右旋美托咪啶——

藥理作用及臨床應(yīng)用

華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉學(xué)教研室

80

名擇期冠脈搭橋患者，隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，在芬太尼麻醉誘導(dǎo)前給予安慰劑或右旋美托咪啶

0.05μg/（kg·min），維持

30

min后以

0.07μg/（kg·min）維持到手術(shù)結(jié)束

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比：①右旋美托咪啶組降低血漿去甲腎上腺素濃度90％（P＜0.001）②右旋美托咪啶組有效減弱手術(shù)時(shí)（2vs14mmHg）的血壓升高③右旋美托咪啶組顯著減少術(shù)中心動(dòng)過(guò)速的比例（2％vs13％）④右旋美托咪啶組顯著需要β阻滯劑的比例（3％vs11％）

右旋美托咪啶顯著降低手術(shù)患者血漿去甲腎上腺素濃度，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時(shí)明顯改善術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性概述1985

年芬蘭

FamousGroup

Ltd.研制成功1999

年

FDA

批準(zhǔn)將其應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房

ICU

短時(shí)間(小于24

h)的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛2007

年中國(guó)江蘇新晨醫(yī)藥有公司研制,生產(chǎn)2009.9CFDA

批準(zhǔn)上市Dexmetomidine,Dex藥代動(dòng)力學(xué)吸收：粘膜，肌注，靜注，靜滴分布：高蛋白結(jié)合率(94％)較大的分布容積(1.33L/kg)

t

1/26

min代謝：肝臟，t

1/2

2h排泄：腎臟選擇性:2:1200:1右旋美托咪啶與可樂(lè)定結(jié)構(gòu)近似，但其對(duì)

2-腎上腺素受體的親和力比可樂(lè)定高7~8倍MazeM,etal.Anesthesiology1991;74:581-605.選擇性:2:11620:1右旋美托咪啶可樂(lè)定結(jié)構(gòu)與活性

藥理作用1

心血管系統(tǒng)

234中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)

泌尿系統(tǒng)

內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)5中樞神經(jīng)系統(tǒng)人類志愿者進(jìn)行的交叉研究證實(shí)：右旋美托咪啶引起腦內(nèi)血流信號(hào)與自然睡眠狀態(tài)下的血流信號(hào)相似AndrewV.Dao.Aneasthesia&analgesia;2002,95;1052-1095.JohnC.Drummond,M.D.Anesthesiology2008;108:225–32.鉀通道開(kāi)放

開(kāi)放

K+

通道

—

超極化Ca++Ca++Ca++––+Decreasein

influxofCa++Decreaseinaction

potentialdueto

hyperpolarization

2A

2ARGoGkK+K+K+dexmedetomidine抑制

Ca

2+向細(xì)胞內(nèi)流

—

超極化減少中樞神經(jīng)遞質(zhì)(

NE

)釋放軸突囊泡突觸前膜突觸后膜在CNS中的作用部位咪達(dá)唑侖，丙泊酚：下丘腦的

GABA

受體右旋美托咪啶：腦干藍(lán)斑核及脊髓

2

受體

CerebellmCerebrumPonsHypothalamus

LocusceruleusSpinalcordFourthventricleDexmedetomidineMidazolam，propofol

Meta分析13

個(gè)研究，

806

例患者（Dex

0.5

～

2.5

g/kg，Midazolam

0.07～

0.5㎎/㎏）結(jié)果顯示：Dex組能更好地降低術(shù)中的血壓和心率，減少麻醉藥用量，縮短術(shù)后蘇醒時(shí)間，減少術(shù)后寒顫的發(fā)生率Dex組在圍術(shù)期低血壓和心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率明顯高于Midazolam組惡心嘔吐發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義患者和手術(shù)醫(yī)生對(duì)兩者的滿意度、術(shù)后鎮(zhèn)靜評(píng)分、以及術(shù)后需鎮(zhèn)痛的人數(shù)，兩者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Dex起始

10

分鐘負(fù)荷劑量

1μg/kg維持

0.4

～

0.7μg/（kg·min）結(jié)果：Propofol

組達(dá)到鎮(zhèn)靜要求的速度顯著快于Dex

組兩組術(shù)后復(fù)蘇的精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)及呼吸頻率無(wú)明顯差異預(yù)先使用Dex

在復(fù)蘇期能有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效應(yīng)Dex

降低血壓,改善鎮(zhèn)痛（減少嗎啡的用量）Propofol起始

10

分鐘負(fù)荷劑量

75μg/kg維持

12.5

～

75μg/（kg·min）

40例擇期手術(shù)患者隨機(jī)接受:ArainSR,EbertTJ.Anesth

Analg.2002Aug;95(2):461-6心血管系統(tǒng)直接作用血管平滑肌內(nèi)

2

受體產(chǎn)生血管收縮導(dǎo)致血壓升高，反射性降低心率快速靜脈注射

1g/kg

導(dǎo)致暫時(shí)性高血壓，但緩慢注射

>10

min

可以減輕這種反應(yīng)中樞神經(jīng)

2

負(fù)反饋性抑制NE釋放，產(chǎn)生抗交感作用并相對(duì)增強(qiáng)迷走神經(jīng)作用持續(xù)靜脈注射會(huì)導(dǎo)致低血壓和心動(dòng)過(guò)緩

——

補(bǔ)液、麻黃素、阿托品呼吸系統(tǒng)無(wú)明顯的呼吸抑制Dex

0.2μg/（kg·h)(▲)

0.6μg/（kg·h)

(○)

Placebo

(□)HallJE,UhrichTD,BarneyJA,ArainSR,EbertTJ.AnesthAnalg2000;90:699–705.

Belleville等發(fā)現(xiàn)給予Dex

2μg／kg負(fù)荷后，二氧化碳反應(yīng)曲線斜率下降以及每分通氣量下降，在某些病例中發(fā)生不規(guī)則呼吸和短時(shí)間呼吸暫停。因此，對(duì)于自主呼吸患者應(yīng)用

Dex

時(shí)需要臨床醫(yī)師的仔細(xì)觀察BellevilleJP,WardDS,BloorBC,MazeM.

Anesthesiology,1992,77:1125-1133.泌尿系統(tǒng)利尿作用抑制腎素釋放抑制抗利尿激素增強(qiáng)心房利鈉多肽降低血漿精氨酸加壓素FrumentoRJ,etal.JClinAnesth2006;18:422-426內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)不影響中性粒細(xì)胞的趨化、吞噬作用及超氧陰離子的產(chǎn)生保持手術(shù)及全麻后自然殺傷細(xì)胞活性可限制內(nèi)毒素所致的炎癥反應(yīng)減少TNF、IL-6、中性粒細(xì)胞在局部的浸潤(rùn)抑制交感活性、減輕應(yīng)急反應(yīng)和應(yīng)激素分泌可提高低溫所致的寒顫閾VennRM,etal.BrJAnaesht2001;86:650-656

臨床應(yīng)用圍麻醉期的應(yīng)用術(shù)前作為術(shù)前用藥減輕焦慮，提供鎮(zhèn)靜預(yù)防喉鏡檢查及支氣管鏡檢查引起心律失常和心肌缺血抑制氣管插管引起交感反應(yīng)困難氣道的鎮(zhèn)靜減少誘導(dǎo)藥物用量抑制插管反應(yīng)(○)對(duì)照組（n=14）

Fentanyl

1.0μg/kg(●)實(shí)驗(yàn)組（n=16）

Dex

1.0μg/kgChuKS,WangFY,HsuHT,et,al.[J].EurJAnaesthesiol,2010,27(1):36-40.術(shù)中降低MAC減少麻醉藥物用量減少術(shù)中有害的交感刺激和血流動(dòng)力學(xué)改變防止蘇醒期的心動(dòng)過(guò)速和高血壓預(yù)防寒顫、惡心嘔吐可劑量相關(guān)性減低異氟烷的

MAC，這一作用在血漿濃度為

0.35

-

0.75

ng/L

時(shí)最明顯對(duì)擇期手術(shù)的老年患者的研究表明，Dex可減少七氟烷的用量達(dá)

17％RobertJ.Fragen,MD,PaulC.JClinAnesth,1999,11:466–470KhanZP,Munday

IT,etal,BrJAnesth,1999,83:372-380與吸入麻醉藥合用

TufanogullariB,WhitePF,PeixotoMP,etal.[J].AnesthAnalg,2008,106(6):1741-1748先天性心臟病患者圍術(shù)期心律失常的初步研究14例心臟重癥監(jiān)護(hù)室患者，接受Dex

鎮(zhèn)靜／鎮(zhèn)痛，同時(shí)用以治療交界逸搏性心動(dòng)過(guò)速(

JET

)、房性異位性心動(dòng)過(guò)速(

AET

)，折返性室上性心動(dòng)過(guò)速(

Re-SVT

)、房顫(

AF

)或交界性加速性心律失常(

JAR

)。Dex

用作抗心律失常的首選藥物或其他抗心律失常藥物無(wú)效時(shí)的補(bǔ)救用藥主要觀察終點(diǎn)：Re-SVT

在

3

分鐘內(nèi)，其他各心律失常在2小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常竇性節(jié)律(

NSR

)或心率(

HR

)

降至能改善血流動(dòng)力學(xué)的水平；JET

≤

170

bpm，AET

>

120％，AF

≤

150

bpm，對(duì)于

JAR

，能阻止其進(jìn)一步惡化為

JET

結(jié)果：13例患兒(93％)最終恢復(fù)節(jié)律和（或）HR得以控制。1例發(fā)展為AF，對(duì)藥物無(wú)反應(yīng)對(duì)控制急性圍手術(shù)期房性和交界性加速性心律失常的

HR

或?qū)⑵滢D(zhuǎn)為

NSR很有潛力ChrysostomouC,BeermanL,ShiderlyD,etal.Anesth

Analg.2008Nov;107(5):1514-22.神經(jīng)外科皮層成像術(shù)中喚醒脊柱矯形術(shù)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)神經(jīng)外科Bekker

等首次報(bào)道了

Dex

用于開(kāi)顱左顳腫瘤切除術(shù)期間語(yǔ)言區(qū)定位，術(shù)中喚醒的輔助用藥。患者麻醉誘導(dǎo)后插入喉罩保留自主呼吸，局麻藥阻滯頭皮神經(jīng)，Dex

負(fù)荷劑量為

1μg/kg，維持劑量0.4μg/(kg·h)，同時(shí)吸入N2O

-

七氟烷維持麻醉，準(zhǔn)備喚醒時(shí)停用吸入氣體,拔出喉罩,Dex

降到

0.2μg/(kg·h)，患者表現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜，將劑量調(diào)整到

0.1μg/(kg·h)，語(yǔ)言定位及腫瘤切除過(guò)程中患者合作舒適，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定Ard

J,Bakker

A,etal[J].SurgNeurol,2005.63:114-117Moore

等在1例開(kāi)顱手術(shù)中采用了局麻復(fù)合propofol、remifentanil

麻醉，電刺激定位皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)中樞到45min時(shí)，患者主訴右側(cè)臥位不適，增加remifentanil

的用量導(dǎo)致了呼吸頻率減少，觸診腦張力增加。停用remifentanil，改用Dex0.2μg/(kg·h）輸注5min，患者鎮(zhèn)靜舒適且能回答問(wèn)題，降低Dex

到0.15μg/(kg·h），順利地完成皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)中樞定位及腫瘤的切除MooreTA,Markert

JM,etal[J].JNeurosurgAnesthesiol,2007,19:38-44動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明:

Dex具有神經(jīng)保護(hù)的功能，減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物短暫性整體或局部腦缺血后的神經(jīng)損傷

調(diào)節(jié)凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡減少腦組織釋放去甲腎上腺素減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(例如谷氨酸)的釋放抑制鈣離子內(nèi)流MaD,HossainM,etal

EurJPharmacol.2004Oct11;502(1-2):87-97.神經(jīng)保護(hù)作用術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛抗寒顫抗譫妄GroupM：100

㎎

morphine

GroupD：100

㎎

morphine

+500

g

DexLinTF,YehYC,LinFS,etal.[J].BrJAnaesth,2009,102(1):117-122.術(shù)后鎮(zhèn)痛抗寒顫90名35-60歲擬行經(jīng)腹子宮切除術(shù)患者，ASAⅠ-Ⅱ，隨機(jī)分為兩組。實(shí)驗(yàn)組給予Dex

負(fù)荷劑量1μg/kg，維持10min，隨后以0.4μg/(kg·h)維持到手術(shù)結(jié)束。對(duì)照組給予同樣劑量的生理鹽水。術(shù)中根據(jù)需要給予止痛藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組全麻術(shù)后寒顫的發(fā)生率明顯降低（7vs21，P＜0.001）ElvanEG,O?B,UzunS,KarabulutE,etal.EurJAnaesthesiol.2008May;25(5):357-64.日間手術(shù)KaygusuzK

等在

63

例行沖擊波碎石的患者研究中發(fā)現(xiàn)，Dex

組與丙泊酚組相比，患者

VAS

評(píng)分明顯降低Jalowiecki

等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受腸鏡檢查的患者，單獨(dú)應(yīng)用

Dex

與應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者相比，會(huì)造成患者血壓下降，術(shù)后蘇醒時(shí)間延長(zhǎng)KaygusuzK,GokceG,GursoyS,eta1.Anesth

Analg.2008,106(1):114-119.JalowieckiP,RudnerR,GonciarzM,

eta1.Anesthesiology.2005,103(2):269-273.ICUMartinE,RamsayG,MantzJ,etal.[J].JIntensiveCareMed,2003;18:29-41.RikerRR,ShehabiY,BokeschPM,etal.JAMA,2009,301(2):489-499.一項(xiàng)對(duì)401例ICU患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，Dex

可減少嗎啡需要量，對(duì)呼吸頻率、氧飽和度、撤機(jī)準(zhǔn)備時(shí)間及拔管時(shí)間，均無(wú)影響，大多數(shù)患者血壓維持在正常范圍，且停藥后無(wú)血壓反跳Riker

等的一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)雙盲研究顯示：對(duì)于ICU機(jī)械通氣的患者，Dex

和咪唑安定產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效應(yīng)沒(méi)有顯著差別，但Dex

組患者拔管時(shí)間縮短，譫妄、竇性心動(dòng)過(guò)速以及高血壓的發(fā)生率減少，但需注意竇性心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生ICU

常用藥物療效比較

咪唑安定丙泊酚

阿片類Dex

抗焦慮+++睡眠

++++鎮(zhèn)痛++遺忘

++呼吸穩(wěn)定性+可喚醒+ICU

常用藥物不良反應(yīng)比較

咪唑安定丙泊酚

阿片類Dex呼吸抑制

√

√

√

過(guò)度鎮(zhèn)靜

√√

√定向力障礙

√

√

√

增加迷走張力

√便秘

√顯著低血壓

√

√√√ICU

的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

消除睡眠剝奪,

避免術(shù)后不能睡眠而致認(rèn)知功能障礙,譫妄,免疫功能減低,抵抗力下降可喚醒的自然睡眠促進(jìn)機(jī)體組織修復(fù),改善器官功能,利于康復(fù)減少膿毒癥發(fā)生率與死亡率其他作用撤藥反應(yīng)長(zhǎng)期使用某種藥物，機(jī)體會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生一定的適應(yīng)性，一旦停藥或減量過(guò)快，即會(huì)使機(jī)體調(diào)節(jié)功能失調(diào)，從而導(dǎo)致功能紊亂、病情或癥狀回升、疾病加重等現(xiàn)象（Withdrawalsyndrome）相關(guān)病例有報(bào)道在兒童及嬰兒，應(yīng)用阿片類藥物長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月后，用Dex