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文檔簡介
最新:新生兒膿毒癥及膿毒性休克診療策略
摘要
膿毒癥是指各種病原微生物(包括細菌、真菌、病毒及原蟲)入侵機體血液
循環,產生毒素所造成的全身性感染。新生兒膿毒癥早期癥狀多不典型,
特別是早產兒,起病急,進展迅速,極易發生膿毒性休克,甚至危及生命。
因此,早期識別、準確診斷和積極干預新生兒膿毒癥及膿毒性休克,對降
低病死率及改善預后至關重要。
膿毒癥指細菌、真菌、病毒及原蟲等,侵入機體血液循環,在其中生長和
繁殖,產生毒素所造成的全身性感染,是新生兒期最常見的感染性疾病,
特別是早產兒膿毒癥,起病急,病死率高,如不及時發現或治療,可以迅
速進展為膿毒性休克,極易引起終末器官衰竭和死亡。新生兒膿毒癥的發
生率在不同國家、不同地區有一定的差異,我國膿毒癥發病率約占活產嬰
兒的0.1%~1.0%,占極低出生體重兒的16.4%,出生體重越小,發病率
越高,住院患兒病死率達10.3%口]。法國的一項回顧性隊列研究顯示,
NICU住院患兒中,膿毒性休克的發病率為1.3%,病死率高達40%,對
于體重小于1000g的超低出生體重兒,病死率甚至達到71%[2]。2014
年美國有資料顯示新生兒膿毒癥的發病率約為5.16%病死率高達36%,
而在極低出生體重兒中病死率甚至可達到60%[3]o因此,早期發現新生
兒膿毒癥及膿毒性休克,盡快予以有效的治療措施,對提高存活率、改善
遠期預后,有重要意義。
1新生兒膿毒癥診斷標準
新生兒膿毒癥目前尚無統一的診斷標準,臨床診斷較為混亂,有的一直沿
用2003年中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的“新生兒敗血癥診斷
標準”,即有感染中毒的臨床表現,加上血培養陽性就可以確診;有感染中
毒的臨床表現,但血培養陰性,而符合新生兒敗血癥非特異性檢查標準之
2項則可臨床診斷,其中非特異性檢查,包括白細胞總數,桿狀核細胞和
中性粒細胞比值,血清C反應蛋白水平,血小板,微量紅細胞沉降率⑷。
還有的參考兒童膿毒癥的診斷標準,主要指標包括:發熱或低體溫,心動
過速,伴以下至少一個臟器功能異常:意識改變、低氧血癥、血清乳酸增
高或洪脈[5]。兒童膿毒癥為可疑或證實感染所引起的全身炎癥反應綜合征
(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),新生兒SIRS至
少出現下列4項標準中的2項其中一項必須包括體溫或白細胞計數異常:
核心溫度高于38.5℃或低于36.0℃、心動過速(>180次/min)或過緩
(<100次/min)、呼吸增快(0~7d,>50次/min;7~30d,>40次/min)、
白細胞異常增高或降低(0~7d,>34x109/L;7-30d,>19.5x109/L
或<5x109/L)[6]o但新生兒SIRS診斷標準是否適用于膿毒癥,還有待于
商榷,故目前亟需制定和統一有關新生兒膿毒癥的診斷標準。
值得注意的是,2005年國際兒科膿毒癥共識會議制定的《國際J閑膿毒
癥相關概念和定義的專家共識》,明確提出膿毒癥及膿毒性休克的定義適
用對象,包括足月初生兒(0~7d),新生兒(1周?1個月),嬰兒(1個月~
1年)及兒童(1~18歲)⑹,但一直未將早產兒納入其中。這可能是由于早
產兒各個器官發育不完善、生理功能處于過渡狀態等原因,很多相關診斷
指標缺乏明確閾值,導致對其診斷具有較大的挑戰性[刀。
2新生兒膿毒性休克
膿毒性休克指膿毒癥引發的組織低灌注和心血管功能障礙,兒童膿毒性休
克早期以冷休克多見,常常通過代償過程使血壓維持正常,休克晚期呈難
治性低血壓[8],故兒童膿毒性休克不能以血壓為衡量標準,低灌注狀態更
有利于早期識別,即出現意識狀態改變、周圍脈搏減弱、CRT>2s、皮膚
花紋、肢端發冷、尿量減少等就應警惕休克的存在。而新生兒發生膿毒性
休克時,特別是早產兒,早期表現更不典型,如呼吸暫停、青紫、皮膚花
紋、心率增快、血氣分析持續酸中毒等,即使IQ壓正常,也應高度警惕[9]。
此外,由于心肌細胞體積增加和收縮能力有限、胎兒循環過渡至新生兒循
環的過程受阻等原因,血流動力學表現更不穩定,部分膿毒性休克病例常
伴肺動脈阻力增加和肺動脈高壓,即新生兒持續肺動脈高壓(persistent
pulmonaryhypertensionofthenewborn,PPHN),導致右心衰,并
出現持續發絹[10],因此,伴有PPHN的膿毒性休克極易被誤診為心肺疾
病導致的PPHN。
目前兒童膿毒性休克診斷標準明確,主要評估指標包括:低血壓,需用血
管活性藥物始能維持血壓在正常范圍,組織低灌注表現(心率增快、脈搏減
弱、尿量減少或無尿、皮膚蒼白或晦暗、毛細血管再充盈時間延長、意識
改變、血乳酸水平升高)等口1]。而新生兒膿毒性休克尚缺乏統一診斷標準。
2009年美國危重醫學會發表小兒、新生兒感染性休克血流動力學支持臨
床指南,指出對有任何心動過速、呼吸窘迫、喂養困難、哭聲低弱、膚色
欠佳、呼吸急促、腹瀉或循環灌注不良的新生兒,尤其是孕母有絨毛膜羊
膜炎和胎膜早破病史者,須警惕膿毒性休克口2]。
3新生兒膿毒癥治療策略
新生兒膿毒癥起病隱匿,進展迅速,早期、合理、足療程的靜脈應用抗生
素仍為最經典的治療策略。由于抗生素的廣泛使用導致耐藥菌感染的機會
增加,2005年國際兒科膿毒癥會議建議給予膿毒癥綜合治療,包括抗感
染、免疫調節和各系統支持治療。
3.1抗生素
是治療新生兒膿毒癥的重要策略,如懷疑新生兒膿毒癥,應在取得血細菌
或真菌培養后盡快合理使用抗生素。在血培養結果回報前,根據患J“史、
體征、感染發生的時間、常見的致病菌、可能感染的部位等,一般選擇可
能有效且不良反應小的抗生素,待藥敏結果出來后,再根據結果調整抗生
素,如果初始經驗性應用抗生素有效,也可暫不予調整。由于新生兒膿毒
癥血培養陽性率較低,有報道僅為1%?5%,且缺乏相應指南指導,因此,
新生兒膿毒癥的抗生素種類選擇及持續用藥時間,多為經驗性應用,這也
導致了抗生素濫用現象的發生口3]o通常膿毒癥血培養陰性者經抗生素治
療病情好轉時應繼續治療5?7d,血培養陽性者至少需10~14d,如果
有并發癥療程應延長至3周以上[14]。由于新生兒各個器官,尤其是免疫
系統發育尚不完善,濫用抗生素可導致耐藥菌感染的機會增加。Cotten
等[15]報道,抗生素開始應用的時間和患兒的病死率呈正相關,開始應用
抗生素每延長1天,病死率增加4%。因此在臨床工作中,動態監測C-
反應蛋白、降鈣素原等變化,對指導新生兒膿毒癥治療有著重要意義[16]。
3.2免疫球蛋白
免疫球蛋白G通過結合細胞表面受體,可激活補體,提高中性粒細胞的吞
噬功能,促進中性粒細胞趨化至感染部位,故免疫調節已成為治療感染性
疾病的重要措施之一。新生兒膿毒癥起病急,進展迅速,在有效抗生素治
療的同時適當應用免疫球蛋白治療,對提高抗生素治療的療效,減少抗生
素使用時間,發揮著一定的作用,因此,靜脈用免疫球蛋白目前已廣泛應
用于新生兒臨床。
早產兒及嚴重感染者可應用靜脈免疫球蛋白300~500mg/(kg-d),療程
3~5d。C叩ass。等口7]的一項回顧性研究將63例膿毒癥新生兒分為試
驗組(抗生素和免疫球蛋白聯合應用)及對照組(單獨應用抗生素),結果顯示
試驗組病死率為12.9%,明顯低于對照組的28.1%。Ohlsson和Lacy[18]
的研究表明預防性使用非特異性免疫球蛋白可能減少3%的膿毒癥及4%
的嚴重感染發生。
盡管新生兒應用免疫球蛋白的安全性已被大量的研究所證實,但還有學者
對其有效性提出質疑,故新生兒膿毒癥時是否需要常規應用尚存在爭議。
Ohlsson和Lacy[19]對應用免疫球蛋白治療的大樣本(3871例)膿毒癥新
生兒RCT進行系統評價,結果發現免疫球蛋白并未能減少膿毒癥的病死率、
壞死性小腸結腸炎的發生率及遠期神經系統并發癥的發生。Shah和
Kaufman[20]將3項特異性免疫球蛋白用于治療葡萄球菌所致新生兒膿毒
癥RCT進行Meta分析,結果發現并不能減少新生兒葡萄球菌感染率。國
際新生兒免疫研究協作組的一項對9個國家的3493例膿毒癥新生兒的研
究表明,免疫球蛋白對新生兒膿毒癥的結局沒有影響[21]。總之,有關新
生兒膿毒癥治療中免疫球蛋白的應用是否療效顯著,以及應用劑量、時間
等問題,有待于進一步研究證實。
3.3其他治療
3.3.1支持治療
合理使用抗生素是新生兒膿毒癥首要的治療措施,但支持治療也很重要,
包括維持生命體征正常、保證水電解質平衡、穩定心肺功能、糾正酸堿失
衡及血糖異常波動、加強營養支持等可以明顯改善膿毒癥患兒的預后[22],
此外,在重癥膿毒癥的治療中,及時有效的呼吸支持也是治療能否成功的
關鍵。
3.3.2抗凝
彌散性血管內凝血(disseminatedintravascularcoagulation,彌C)是膿
毒癥常見并發癥,新生兒膿毒癥合并DIC的臨床治療中,可采用低分子肝
素抗凝[23],劑量為每次40U/kg,皮下注射,每天2次。當患兒臨床癥
狀明顯緩解、DIC指標明顯改善時停用。使用過程中應動態監測血常規、
凝血功能及注射部位皮膚狀況,避免血小板減少癥、凝血功能障礙及皮膚
壞死發生。
3.3.3己酮可可堿
為黃瞟嶺衍生物,也是磷酸二酯酶抑制劑,可以抑制腫瘤壞死因子的產生,
改善血流動力學,保證微血管血流,抑制血小板及紅細胞聚集。Pammi
和Haque[24]對6個小樣本RCT進行研究發現,己酮可可堿作為新生兒
膿毒癥抗生素輔助治療手段,可降低病死率,減少壞死性小腸結腸炎發生,
且無不良反應,但結論仍需大樣本多中心研究進一步明確。
4新生兒膿毒性休克的治療策略
新生兒膿毒性休克的早期識別、準確診斷、及早治療是改善預后、降低病
死率的關鍵。其治療目標是恢復組織的血流灌注和氧合,確保組織細胞有
氧代謝的恢復。治療策略除了在確診后1h內靜脈應用有效抗生素外,初
期液體復蘇、血管活性藥物、糖皮質激素等正確選擇也尤為重要。
4.1液體復蘇
膿毒性休克時,血管通透性增加,使血管內液大量滲漏至組織間隙;血管
收縮功能失調,大量血液淤滯于毛細血管床,最終休克患兒發生相對和絕
對性循環血量不足[25]。因此,早期液體(等張晶體液或膠體液)復蘇是改
善膿毒性休克患兒預后的關鍵因素。對于足月兒,初始復蘇液體量為10
ml/kg,效果不佳時可逐漸增加,最大量達60ml/kg直至血流灌注改善,
但應密切監測血壓等基本生命體征,若出現肝臟進行性腫大或呼吸困難表
現可停止[26]。對于早產兒而言,目前尚無足夠證據支持早期大量的液體
復蘇可達到類似足月兒的效果[27],并且在生后1周內的早產兒,快速擴
容會大大增加腦室內出血發生的可能性[28],對于低血壓的早產兒,有學
者建議,在30~60min內輸注10-20ml/kg生理鹽水,如果需進一步
干預,則可應用血管活性藥物[29]。此外,若早產兒有明顯的急性血容量
丟失,可根據情況提高液體復蘇量。
4.2血管活性藥物
對于液體復蘇效果不理想的患兒,應根據血流動力學改變,應用血管活性
藥物,包括兒茶酚胺類(如多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素)
和非兒茶酚胺類(如米力農、抗利尿激素、特利加壓素)。由于膿毒癥及膿
毒性休克是機體在感染后出現的一系列病理生理改變及臨床病情嚴重程
度的動態變化過程,因此血管活性藥物的選擇與劑量,也應在積極擴容的
基礎上根據灌注恢復狀況,及時進行調整。
多巴胺為一線血管活性藥物,初始劑量為5~9pg/(kg.min),可與多巴
酚丁胺10pg/(kg-min)聯合用藥。Osborn等[30]報道了42例血流低灌
注的早產兒,在出生后的第1個24小時,多巴酚丁胺在提高組織灌注方
面的療效要優于多巴胺。但須注意,多巴酚丁胺,尤其是高劑量時,由于
卬腎上腺素能刺激作用,會增加心肌對氧的需求還可引起嚴重心動過速,
反而使心輸出量減少。當使用多巴胺及多巴酚丁胺無效時,可靜脈滴注腎
上腺素,劑量為0.05~0.30|jg/(kg-min)以恢復組織灌注[12]。對于血管
舒張性感染性休克的新生兒,可能對腎上腺素、去甲腎上腺素的a-腎上腺
素能血管收縮作用有良性反應。Tourneux等[31]指出,足月兒發生休克
后,在液體復蘇、多巴胺聯合多巴酚丁胺治療效果不佳時,去甲腎上腺素
在升高血壓及降低血乳酸方面有明確的療效。但也有報道,對于極低出生
體重兒,小劑量的腎上腺素在升血壓、增加腦血流、提高大腦供氧等方面,
與小/中劑量的多巴胺有同樣的療效[32]。
此外,在膿毒性休克治療中,應用的非兒茶酚胺血管活性藥物還包括磷酸
二酯酶抑制劑m(如米力農)、抗利尿激素或特利加壓素(一種半衰期更長的
血管加壓素)。對于血壓正常,但伴有左心功能不全的新生兒,在應用腎上
腺素的基礎上,加用磷酸二酯酶抑制劑m(如米力農)常有效,但應密切監
測血壓,及時補足血容量[26]。抗利尿激素不依賴于兒茶酚胺受體的刺激,
在膿毒性休克時其效果不會受a-腎上腺素能受體失活的影響[28],還可以
增加膿毒性休克新生U的平均動脈壓和尿量,而特利加壓素可改善血管舒
張性感染性休克[33],但臨床應用經驗及有效案例報道仍有限。
4.3糖皮質激素
常用于膿毒性休克的早期治療,可以緩解血管痙攣,降低外周阻力,改善
微循環,防止細胞由于缺氧、酸中毒發生自溶,并可中和細菌毒素,減少
乳酸堆積[29]。
新生兒膿毒性休克早期,皮質醇的產生顯著增加,但早產兒由于相對或絕
對的腎上腺皮質功能不全,可導致血流動力學異常及彳氐血壓,當發生休克
時,可使用氫化可的松2?50mg/(kg-d),從而降低病死率及減少并發癥
[34]e除了細胞因子抑制作用之外,氫化可的松可增加心血管系統對內源
或外源兒茶酚胺的敏感性,提高心肌收縮力,增加有效循環血量和尿量,
降低早產兒和足月兒對血管活性藥物的需求[35]。但鑒于糖皮質激素在新
生兒期應用的潛在危險性,如抑制神經細胞的分化、增殖,增加遠期精神
運動發育障礙、認知行為異常發生風險等,故在新生兒抗休克治療的廟床
實踐中,氫化可的松不作為首選,往往是在液體復蘇及應用血管活性藥物
效果不佳后的三線藥物選擇。
4.4其他治療
近年來,連續血液凈化已在兒童膿毒性休克治療中廣泛應用,主要用于因
組織低灌注導致急性腎損傷或急性腎衰竭,當急性腎損傷n期或休克糾正
后仍存在利尿劑治療無效的液體負荷過量時,可予以連續血液凈化,但在
新生兒膿毒癥治療中應用十分有限。2016年Tokumasu等[36]報道了1
例膿毒性休克低出生體重兒(胎齡30周)該患兒同時并發多器官功能受累、
DIC、肺動脈高壓,在應用連續血液凈化后,其平均動脈壓、氧合狀態、
血清炎癥指標均得到明顯改善,膿毒性休克最終得以糾正。止匕外,換血術
也應用于新生兒嚴重膿毒癥的治療,其主要作用是清除細菌、毒素及血液
循環中的炎癥因子,提高組織灌注及氧合能力,改善凝血功能,提高循環
中補體C3及免疫球蛋白水平,提升抵抗病原的調理素活性[37]。新生兒
換血術屬于比較成熟的技術,目前廣泛應用于臨床治療高膽紅素血癥,常
用有經臍動-靜脈、外周動-靜脈同步換血法,在臨床重癥膿毒癥個別病例
治療中也有應用。Pugni等[38]的一項回顧性研究表明,與對照組(傳統治
療組)相比較,換血術治療組可將新生兒膿毒性休克的病死率由51%減少
至36%,且無不艮反應,推薦該技術用于新生兒膿毒性休克的治療。
此外,膿毒性休克合并PPHN的新生兒,在最佳通氣支持,如高頻通氣基
礎上,可能需要NO持續吸入。如果膿毒性休克患兒在積極治療的基礎上,
氧合水平或組織灌注仍嚴重受損,在除外急性出血等禁忌證后,對于體重
超過2kg的新生兒,可應用體外膜肺氧合,目前膿毒癥新生兒體外膜肺
氧合治療的存活率可達80%[39]o
綜上所述,新生兒膿毒癥及膿毒性休克發病率和病死率均較高,因此,早
期診斷、早期治療對改善遠期預后、提高存活率有重要意義。對于新生兒
膿毒癥及膿毒性休克定義仍較混淆、診斷標準還需進一步明確,有關其治
療要多學科及多專業的團隊協作,在臨床中針對不同個體情況及時調整治
療策略,達到個體化治療,更期待早日制定新生兒膿毒癥及膿毒性休克的
診治指南。
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