頭孢噻吩合成

路線設計一組：劉海迪、楊曉、孫瑩、褚維秋基本信息

通用名：注射用頭孢噻吩鈉

頭孢噻吩鈉圖一英文名：CEFALOTINSODIUMFORINJECTION藥品類別：頭孢菌素及碳青霉烯類性狀：該品為白色或類白色的結晶性粉末。適應癥：該品適用于耐青霉素金葡菌（甲氧西林耐藥者除外）和敏感革蘭陰性桿菌所致的呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染、敗血癥等，病情嚴重者可與氨基糖苷類抗生素聯合應用，但應警惕可能加重腎毒性。該品不宜用于細菌性腦膜炎病人。禁忌癥：有頭孢菌素過敏和青霉素過敏性休克史者禁用。貯藏：密閉，在涼暗干燥處保存。合成一:７－ＡＣＡ合成頭孢噻吩（1）７－ＡＣＡ合成頭孢噻吩酸的方法，該方法是將７－ＡＣＡ溶解在有機溶劑中，利用硅烷化保護試劑進行氨基和羧基保護后，繼而與噻吩乙酰氯發生酰化反應，水解后，經活性炭脫色后，以正己烷、環己烷以及石油醚中的一種或多種為結晶溶劑進行結晶使頭孢噻吩酸析出。本發明方法在有機溶劑中選擇硅烷化保護試劑保護７－ＡＣＡ，繼而與噻吩乙酰氯反應，反應條件溫和，反應時間短，反應完全，幾乎無副反應發生；采用正己烷、環己烷以及石油醚的溶劑結晶方法，可以達到干燥快、顏色淺、收率高的特點，另外溶劑可以回收，減少污水的量，具有明顯的經濟效益和環境效益，有利于實現工業化生產。為最佳方案。合成二：化學酰化1.1

兩步酶法制備7-ACA目前人們研究較多的是兩步酶法制備7-ACA。首先,頭孢菌素C

在通氧氣情況下被D-氨基酸氧化酶(

D-amino

acid

oxidase

,DAAO)

[2]

催化,產生具有酮基的中間體(ketoadipyl

7-aminocephalosporanic

acid

,keto-7-ACA)

[4]

和H2O2

。這個中間體較不穩定,很容易被同時產生的H2O2

化學氧化脫羧,轉變成戊二酰基-7-氨基頭孢烷酸(glutaryl

7-aminocephalosporanic

acid

,GL-7-ACA)

,然后GL-7-ACA

在GL-7-ACA

酰化酶(GL-7-ACA

acylase)

的作用下脫去其側鏈,生成7-ACA（見圖2）。目前國內7-ACA大部分的生產廠家，如：山東魯抗、河北石藥、山西威齊達等已將7-ACA的生產線，由化學法轉換為酶法，7-ACA

D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA

酰化酶國內也有廠家大批量生產.2-噻吩乙酸合成由噻吩與醋酐在85%的磷酸催化下，得到2-乙酰噻吩。2-乙酰噻吩、濃氨水、95%乙醇和硫磺粉，與1.0-1.4MPa，125-140℃下轉位生成2-噻吩乙酰胺。2-噻吩乙酰胺在濃鹽酸作用下，與９６℃水解得產品。

一步酶法制備7-ACA

雖然兩步酶法制備7-ACA在生產成本和環境保護方面有優勢，但是從頭孢菌素C到7-ACA的轉化率與化學法相比要低，而且DAAO催化反應難以控制。

頭孢菌素C酰基轉移酶（CPC

acylase）可以直接把頭孢菌素C轉變到7-ACA（不經過GL-7-ACA等中間產物），因此其轉化率與化學法相當，而且能得到較高質量的7-ACA。利用CPC

acylase生產7-ACA的一步酶法（One-step

enzymatic

process）是非常新的7-ACA酶法工程，既具有化學法的優勢（高轉化率和純度）也具有兩步酶法的優勢（高經濟性和環境保護），目前韓國已成功開發出高質量的CPC

acylase。一步酶法制備7-ACA

雖然兩步酶法制備7-ACA在生產成本和環境保護方面有優勢，但是從頭孢菌素C到7-ACA的轉化率與化學法相比要低，而且DAAO催化反應難以控制。

頭孢菌素C酰基轉移酶（CPC

acylase）可以直接把頭孢菌素C轉變到7-ACA（不經過GL-7-ACA等中間產物），因此其轉化率與化學法相當，而且能得到較高質量的7-ACA。利用CPC

acylase生產7-ACA的一步酶法（One-step

enzymatic

process）是非常新的7-ACA酶法工程，既具有化學法的優勢（高轉化率和純度）也具有兩步酶法的優勢（高經濟性和環境保護），目前韓國已成功開發出高質量的CPC

acylase。1.2

一步酶法制備7-ACA

雖然兩步酶法制備7-ACA在生產成本和環境保護方面有優勢，但是從頭孢菌素C到7-ACA的轉化率與化學法相比要低，而且DAAO催化反應難以控制。

頭孢菌素C酰基轉移酶（CPC

acylase）可以直接把頭孢菌素C轉變到7-ACA（不經過GL-7-ACA等中間產物），因此其轉化率與化學法相當，而且能得到較高質量的7-ACA。利用CPC

acylase生產7-ACA的一步酶法（One-step

enzymatic

process）是非常新的7-ACA酶法工程，既具有化學法的優勢（高轉化