婦產科患者的出凝血問題ThrombosisandHemostasisRelatedIssuesinWomenandPregnancy正常妊娠期間生理性凝血活性增強能預防分娩時的過度出血，但也增加血栓栓塞的風險。

妊娠與產后血栓栓塞的發生率增高4.5倍，在產后6周增高22倍。肺栓塞是導致母親死亡的主要原因，約占妊娠相關死亡的20%。另一方面，1.1%產婦有大出血的危險，出血性疾病是重要因素。SeminThrombHemost2016;42:693–695.血栓形成的主要原因血栓性疾病主要可分為動脈血栓（心肌梗死與腦卒中等）與靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓形成與肺栓塞等）。動脈血栓與靜脈血栓的發病機理不完全相同。在動脈血栓的發生中血管內皮細胞的損害與血小板活化起了重要的作用，而靜脈血栓往往與凝血及抗凝過程的異常有關。

VTE的危險因素——遺傳性

抗凝血酶III缺乏凝血酶原20210A基因突變先天性異常纖維蛋白原血癥XII因子缺乏蛋白C缺乏纖溶酶原缺乏

蛋白S缺乏纖溶酶原激活物抑制

V因子Leiden突變高同型半胱氨酸血癥（活性蛋白C抵抗）PREVALENCEOFPS,PC,ATDEFICIENCYANDAPC-RINTHECHINESEPOPULATION

Results:3493volunteers(1759womenand1734men)aged17to83wereincluded.Thenormalranges(mean±2SD)were:AT89-130%,PC69-151%,PS52-139%andAPC-R114-195secandtheprevalencesofthedeficiencieswere2.3%,1.1%,1.2%and1.2%,respectively.

Conclusions:ThisisthelargestsurveyconductedinChinatodeterminenormalplasmaactivitylevelsof3naturalanticoagulantsinhealthypopulation.TheprevalenceofAT,PC,PSactivitydeficienciesweresimilartothatreportedinotherAsiancountriesbuthigherthanthoseinCaucasians.

VTE的危險因素——繼發性創傷/骨折外科手術后腦卒中腎病綜合征中心靜脈插管吸煙妊娠/產褥期急性心肌梗死惡性腫瘤肥胖長途航空或乘車旅行口服避孕藥真性紅細胞增多癥高齡抗心脂抗體綜合征妊娠的高凝狀態

血漿纖維蛋白原濃度可升高一倍，因子Ⅻ、Ⅹ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅶ與Ⅴ水平升高，這些變化使凝血酶生成增加，同時抗凝活性減低。血小板活性增高。由于PAI-1與TAFI增高，纖溶活性降低。下肢靜脈血流減少（孕36周時為正常時的一半）。妊娠與DVT美國孕婦罹患靜脈血栓栓塞癥的發生率為1.72‰，而每10萬人有1.1人死于靜脈血栓栓塞癥，在英國急性肺栓塞是孕婦急癥死亡的首要原因。

抗磷脂綜合癥抗磷脂綜合癥（APS）是一種由抗磷脂結合蛋白自身抗體引起的自身免疫性疾病，臨床特點為反復靜脈或動脈血栓，和/或習慣性流產或死胎。發病率：40-50/10萬人，5新病例/10萬人。災難性APS約1%APS患者表現為全身廣泛的小血管栓塞，病情進展迅速。24%的病例由感染誘發；患者往往無靜脈血栓栓塞，但在很短的時間內出現皮膚壞死、肝功能損害、腎功能不全、腦卒中和/或腎上腺皮質功能不全，易導致肺功能衰竭或多臟器功能衰竭，死亡率高達50%。血栓風暴病例口服抗凝劑有效的抗凝治療可以抑制DVT的擴展，PE的發生，DVT的復發。有效的抗凝治療可以減少50％致死性PE發生。口服抗凝劑以華法令為主，在肝素持續治療至少4~5天后給予，在INR連續2天>2.0后停用肝素。在多數情況下華法令至少服用3個月，保持INR在2.0~3.0，但國人對華法令較敏感，劑量不宜超過3mg。華法林過量引起的出血女，43歲，因卵巢囊腫住院手術。術后3天每天均有大血腫。APTT86.7s，PT>120s，TT15.8s，Fg3.1g/L，血小板165×109/L。擬診為DIC。追問病史，因10年前瓣膜置換每日服用華法林（近半年為3mg/d），未作監測。肝素LMWH抑制凝血酶的活性+±抗FⅩa++抗FⅩa/抗凝血酶比值1:12:1-4:1血小板數減少3%0.1%生物利用度30%～40％90％以上半衰期1-2h4-6hAPTT延長延長不明顯實驗室監測需要不需要出血危險性較高較低骨質疏松較高較低給藥方法持續靜脈滴注皮下注射2次/d肝素與LMWH藥理與臨床特性的比較妊娠婦女VTE抗凝藥物的選擇必須同時考慮孕婦與胎兒的安全性。華法林通過胎盤，可能引起胎兒的畸形與出血。肝素不通過胎盤，也不引起胎兒的畸形，但可致孕婦HIT與骨質疏松，并需定期檢測APTT。LMWH副作用少，生物利用度高，作用時間較長。產前與產后出血率分別為1.41%與1.90%，血栓復發率1.97%，有較高的安全性與有效性。JThrombHaemost,2012，11:270–2819thed:ACCPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelinesTheuseofanticoagulanttherapyduringpregnancyischallengingbecauseofthepotentialforbothfetalandmaternalcomplications.Forpregnantpatients,werecommendLMWHforthepreventionandtreatmentofVTE,insteadofUFH(Grade1B).9thed:ACCPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelinesForwomenreceivinganticoagulationforthetreatmentofVTEwhobecomepregnant,werecommendLMWHovervitaminKantagonistsduringthefirsttrimester(Grade1A),inthesecondandthirdtrimesters(Grade1B),andduringlatepregnancywhendeliveryisimminent(Grade1A).

妊娠APS的治療

有妊娠丟失既往史的APS孕婦不管有無血栓都應接受低分子量肝素與小劑量阿司匹林聯合治療。肝素與小劑量阿司匹林聯合治療后胎兒存活率為75.15%，而單用阿司匹林的效果最差。有血栓史的APS產婦從產前至產后6周應給予血栓預防性治療，產前24小時暫停用藥。抗凝藥物的發展歷程普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Ⅱa抑制劑口服Ⅱa抑制劑口服Xa抑制劑1930s1940s1980s200220042008單靶點、直接、有效、安全、方便10thACCPVTE抗凝治療指南ForVTEandnocancer,aslong-termanticoagulanttherapy,wesuggestdabigatran(Grade2B),rivaroxaban(Grade2B),apixaban(Grade2B),oredoxaban(Grade2B)overvitaminKantagonist(VKA)therapy,andsuggestVKAtherapyoverlow-molecular-weightheparin(LMWH;Grade2C).ForVTEandcancer,wesuggestLMWHoverVKA(Grade2B),dabigatran(Grade2C),rivaroxaban(Grade2C),apixaban(Grade2C),oredoxaban(Grade2C).CHEST2016;149(2):315-352GuidanceformanagementoftheDOACsinVTEtreatment在DOACs大規模臨床實驗中，都將妊娠婦女VTE排除在外。在動物實驗中，達比加群與利伐沙班引起胚胎丟失與胚胎受損。在人類有限的資料中，達比加群可通過胎盤，利伐沙班引起胎兒發育減緩。JThrombThrombolysis(2016)41:206–232Rivaroxabanvswarfarininhigh-riskpatientswithantiphospholipidsyndrome59patientswererandomlyassignedtoreceiverivaroxabanand61toreceivewarfarin.Ofthe11eventsidentifiedintheon-treatmentanalysis,4wereischemicstroke,3weremyocardialinfarctions,and4weremajorbleedsinthepatientsallocatedtorivaroxaban,whereasinthewarfarinarm,therewere2patientswithmajorbleedingandnorecurrentthromboticevents.Thetrialwasstoppedearlybecauseofanincreasednumberofeventsintherivaroxabanarm.Blood.2018;132(13):1365-1371妊娠婦女抗血小板藥物的應用大劑量阿司匹林可能引起胎兒動脈導管未閉，但低劑量(60–100mgdaily)未發現此反應，也不引起孕婦與胎兒出血。玻力維可能增加分娩或產后出血，應在產前一周停藥。普拉格雷無報告。Circulation.2015;132:1354-1364.介入治療介入治療已越來越多地用于心腦血管疾病與DVT治療。介入性溶栓治療通過溶栓導管將高濃度的溶栓藥物直接注入血管的血栓部位，增加局部的藥物濃度以取得最大的溶栓效果同時降低了全身纖溶作用，減少出血的風險。導管接觸性溶栓治療已成為DVT溶栓的一個重要途徑。在介入治療后仍需用抗凝治療防止血栓的復發。TTP五聯征：血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、中樞神經系統癥狀、以及伴有發熱、不同程度的腎臟受累。Inrecentyears,thecriteriahavebeenrevisedsuchthatTTPshouldbeconsideredinthesettingofMAHAandthrombocytopeniaalone,although60%ofpatientswillpresentwithassociatedneurologicalabnormalities,includingalteredmentation,headache,paralysis,andcoma.RenalfailureandfeverarenotprominentfeaturesofTTP.Incidenceofobstetricalthrombotic

thrombocytopenicpurpuraTTP在人群發病率為2/10萬，在妊娠婦女為10/10萬.在法國8908產婦中有4例TTP（3例為先天性，1例為獲得性），很多表現為先天性晚期發作，可能與妊娠期VWF升高有關。BMCPregnancyandChildbirth(2015)15:137TTP的治療血漿置換使TTP患者的死亡率從90%降低至10-20%，已成為最主要的治療措施。血漿置換的量應相當于患者體內血漿的總量，即2000ml左右，每日一次，直至緩解。在緩解數日后血漿置換可逐漸停用。但如在減量或停用過程中又有復發，應重新治療。先天性TTP可只補充新鮮血漿。產后出血的原因與處理原則在產后出血中，約5.8‰發生大出血（>2500ml）。主要原因為子宮收縮乏力與產道創傷/手術（80﹪），部分患者有先天性或獲得性凝血異常，子宮破裂，前置胎盤，DIC。治療措施：動脈栓塞，子宮切除。新鮮血漿（與紅細胞比1:1），纖維蛋白原（維持≥2g/L），血小板，抗纖溶藥，重組活化因子Ⅶ。產科DIC

妊娠期的婦女表現為高凝狀態；隨著孕期的延長，其程度逐漸增強，至產后才恢復正常。纖維蛋白原含量為正常非妊娠者的2—3倍。因子Ⅷ的增加也較明顯，可增至正常人的120％—180％。凝血因子的升高有利于正常生產后的及時止血，但也成為妊娠期DIC多發的基礎條件。此外，妊娠婦女的動、靜脈與胎盤附著處相互溝通，并在子宮壁與胎盤之間形成絨毛間隙。分娩時胎盤絨毛、子宮蛻膜組織中所含的凝血活酶，易于從胎盤經子宮進入母體血循環，從而促進DIC的發生。UnderlyingConditionsAssociatedwithDICBasicdiseaseratioofthediseasetoall(%)Infectiondiseases36.94Obstetriccomplications24.81Malignancies24.21Surgeryandtrauma4.34Iatrogenicfactor1.45Otherfactors

8.25

(一)羊水栓塞是產科的一種嚴重并發癥，每8000至30000分娩過程中發生一例，死亡率高達60%-80%，是產科死亡的主要原因，瑞典統計資料顯示占產婦死亡的22%。絕大多數羊水栓塞DIC發生在分娩期間或分娩瞬間，僅20%出現在分娩過程前或破膜前；部分患者在發病前可能無任何先兆。羊水栓塞的發展極為迅速，突然發生嗆咳、呼吸急促與循環衰竭；并很快發生大量陰道出血與全身性出血。25%患者可在發病1h內即不治身亡。(二)胎盤早剝

(三)死胎滯留(四)妊娠高血壓綜合征(五)其它妊娠期及產后重癥感染，流產，滋養細胞腫瘤，手術產科DIC的治療(一)原發病的治療或誘因的去除采取果斷的產科處理是治療DIC的關鍵。(二)抗感染及抗休克治療(三)抗凝治療肝素適應證與用量隨病情而異。急性羊水栓塞時應及時給予肝素。(四)大量輸注新鮮全血、新鮮血漿或新鮮冷凍血漿補充凝血因子。(五)抗纖溶療法不提倡給產科DIC患者單獨使用抗纖維蛋白溶解藥物。Case2wasa26year-oldfemale.Shewasnotedtohavedisproportionateandasymmetricmacrodactylyinherhandsandfeetseveralmonthsafterherbirth.Shewasgenerallyasymptomatic,hadnoeasybruisingorotherobviousmucocutaneousbleeding.Andtherewasnomentalretardationapparent.However,anantepartumhemorrhageresultedinmiscarriageatsixmonthsofherpregnancy.Thehemorrhagewassevereandcontinuedafteranevacuationoftheuterusandevenahysterectomyhadbeencarriedout.AlterationsofDICmarkersincase2withgianthemangiomas

PlateletsAPTTPTTTFibrinogenATD-dimer(×109/L)(s)(s)(s)(g/L)(%)(μg/L)

Beforesplenectomy7161.720.122.80.65019.1Aftersplenectomy11037.