鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎診療研究進(jìn)展2025A族鏈球菌(GroupAstreptococcus,GAS)又稱(chēng)為化膿性鏈球菌，是及鏈球菌感染后變態(tài)反應(yīng)性疾病，也可能出現(xiàn)嚴(yán)癥和鏈球菌中毒性休克綜合征[1]。反復(fù)鏈球菌感染可能引發(fā)包括鏈球菌腎小球腎炎[2]、急性風(fēng)濕熱(acuterheumaticfever,ARF)[3]和風(fēng)濕性心臟病(rheumaticheartdisease,RHD)等自身免疫性疾病，也可引起鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(post-streptococcalreactivearthritis,PSRA)。由于PSRA和ARF均為GAS感染后繼發(fā)的疾病，ARF也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，且有的PSRA患者出現(xiàn)心瓣膜病變，達(dá)到了缺乏PSRA的具體診療指南，常易被忽視或與其他疾病混淆，導(dǎo)致本病診治困難。現(xiàn)回顧PSRA的臨床特征及診療研究方面的進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)PSRA是指近期鏈球菌感染后繼發(fā)的不符合ARF診斷標(biāo)準(zhǔn)的單個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)炎，其臨床表現(xiàn)與ARF所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎相似，常難以鑒別。但在潛伏期、藥物治療反應(yīng)性等方面，PSRA具有區(qū)別于ARF的臨床特征[4]:(1)相較于ARF的游走性關(guān)節(jié)炎，PSRA為非游走性；(2)PSRA潛伏期較短，通常在鏈球菌感染后10d內(nèi)發(fā)病；(3)PSRA對(duì)阿司匹林治療的反應(yīng)不佳。近年來(lái)，GAS感染在兒童中的發(fā)病率仍在增高[5],由其引起的ARF每年約增加40萬(wàn)例，主要在對(duì)GAS治療不足的發(fā)展中國(guó)家。在美國(guó)兒科門(mén)診中，出現(xiàn)ARF的患兒十分罕見(jiàn)，而PSRA的發(fā)病率約為ARF的2倍[6]。相較于短暫性關(guān)節(jié)炎，PSRA在兒童中的發(fā)病率高，且隨著年齡增長(zhǎng)不斷增高，在8~11歲時(shí)達(dá)到高峰，另一高峰為21～37患兒的平均年齡為8.2歲，男女比例幾乎相等，6例(28.6%)患有單關(guān)節(jié)炎，4例(19%)患有游走性關(guān)節(jié)炎，無(wú)心臟炎[8]。目前我國(guó)對(duì)于2臨床表現(xiàn)在PSRA發(fā)病前1周左右，通常有鏈球菌感染史，出現(xiàn)感染的前驅(qū)癥狀，如突然發(fā)熱、咽炎及扁桃體炎等表現(xiàn)。鏈球菌感染后10d內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，可以表現(xiàn)為單關(guān)節(jié)型、少關(guān)節(jié)型或多關(guān)節(jié)累及下肢關(guān)節(jié)，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等，其余大小關(guān)節(jié)亦可累及。患兒常出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的關(guān)節(jié)疼痛或腫痛，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[9],部分可能會(huì)經(jīng)等[11]研究的81例患兒中僅有5例(5.8%)在患PSRA后出現(xiàn)心瓣膜疾病。日本及以色列學(xué)者分別對(duì)于21例和159例PSRA患兒的研究中，均未見(jiàn)心臟炎癥表現(xiàn)[8,12]。2.2實(shí)驗(yàn)室檢查診斷PSRA的前提為存在GAS感染史，因常可出現(xiàn)急性期反應(yīng)物，如白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)的水平升高，紅細(xì)胞沉降率(erythrocytesedimentationESR)加快。進(jìn)行咽拭子培養(yǎng)不僅可以確定存在GAS感染，還可進(jìn)一步區(qū)分是否為GAS致病。但約一半的PSRA患者可能出現(xiàn)咽拭子培養(yǎng)陰性[13]。抗鏈球菌溶血素O(anti-streptolysinO,ASO)升高是存在新近鏈球菌感染更可靠的指標(biāo)，約在GAS感染后3周左右達(dá)峰值，6周時(shí)下必要。由于多數(shù)GAS會(huì)產(chǎn)生脫氧核苷酸酶B,在經(jīng)皮膚或呼吸道感染機(jī)體后1~2周抗脫氧核苷酸酶B(anti-deoxyribonuclease-B,ADB)升高，6~8周達(dá)高峰，且ADB不會(huì)出現(xiàn)ASO可能出現(xiàn)的假陽(yáng)性。因此臨床上可通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)ASO及ADB,以提高對(duì)鏈球菌感染的檢出陽(yáng)性率[14-16]。3診斷及鑒別診斷PSRA的診斷主要基于其臨床特點(diǎn)及鏈球菌感染史，通過(guò)判斷患者關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間，阿司匹林或其他非甾體類(lèi)藥物治療反應(yīng)性以及過(guò)去2周是否存在鏈球菌感染史，輔以實(shí)驗(yàn)室檢查。PSRA的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)(2)存在GAS感染的證據(jù)(通常為血清學(xué)證據(jù));(3)沒(méi)有ARF的其他主要表現(xiàn)；(4)不符合更新后診斷ARF的Jones診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，還需CRP升高或PR間期延長(zhǎng)。對(duì)于ARF的診斷，需要符合2個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)或1個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)的臨床癥狀及證據(jù)，并證明之前有過(guò)GAS的感染[17]。但臨床上很多PSRA的癥狀符合Jones診斷標(biāo)準(zhǔn)的1條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條次要標(biāo)準(zhǔn)，這使得PSRA的診斷變得困難。關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、引起心臟瓣膜疾病的概率以及實(shí)驗(yàn)室檢查3.1.1多發(fā)性關(guān)節(jié)炎多發(fā)性關(guān)節(jié)炎是ARF最常見(jiàn)但也是特異性較低的一個(gè)表現(xiàn)，其引起的關(guān)節(jié)炎為游走性關(guān)節(jié)炎，通常在鏈球菌感染后21d左右出現(xiàn)，常累及大關(guān)節(jié)[18],較少累及中軸關(guān)節(jié)及小關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛[19]。研究顯示，ARF的關(guān)節(jié)炎持續(xù)1～5d,呈自限性，不引起關(guān)節(jié)損害，并在3周左右癥狀就可完全消失[20]。而PSRA為非游走性關(guān)節(jié)炎，在鏈球菌感染后10d內(nèi)即可出現(xiàn)，大小關(guān)節(jié)均可累及。且PSRA通常經(jīng)歷長(zhǎng)期且復(fù)發(fā)的關(guān)節(jié)炎，平均持續(xù)時(shí)間為2個(gè)月。此外，在阿司匹林治療方面超過(guò)50%的ARF患者可出現(xiàn)心臟炎，其中以心內(nèi)膜炎最常見(jiàn)也最重要，超聲心動(dòng)圖在內(nèi)臨床檢查后，診斷出220例(66.0%)心臟炎，此外還有52例(15.6%)未聞及心臟雜音，但超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)出心瓣膜病變征象的亞臨床心臟炎[22]。2015年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)在修訂Jones診斷ARF等[24]在2015年對(duì)69例診斷為PSRA超過(guò)1年的患兒進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果顯示患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果方面通常相似。但一項(xiàng)對(duì)68例ARF及159例PSRA患高[分別為(92.2±31.1)mm/1h和(106.7±83.5)mg/L],PSRAmm/1h和(22.6±44.1)mg/L],二者ASO水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12].3.2染者，分別為0.89和2.60。因此，同時(shí)檢測(cè)微生物感染后均可引起ReA,主要分為3類(lèi)：(1)腸道感染后ReA,主繼發(fā)ReA最多見(jiàn)；(3)呼吸道感染后ReA:如肺炎衣原體或鏈球菌感染兩者有差異。例如與PSRA多在GAS感染后10d內(nèi)發(fā)病不同的是，ReA對(duì)稱(chēng)性，常累及下肢關(guān)節(jié)，以少關(guān)節(jié)型多見(jiàn)。有研究人員對(duì)100例ReA患者進(jìn)行了分析，其中女34例，男66例。結(jié)果顯示少關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎在女性患者及男性患者中所占的比例分別為70%和73%[27]。少數(shù)患者antigen-B27,HLA-B27)的表達(dá)增加，而PSRA患者中HLA-B27陽(yáng)性的概率低于10%,這與健康人表達(dá)HLA-B27幾乎一致[18,29]。此外，續(xù)6周以上不明原因的關(guān)節(jié)炎均定義為JIA。可根據(jù)關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)及其他臨類(lèi)風(fēng)濕因子陰性多關(guān)節(jié)型JIA、銀屑病型JIA、附著點(diǎn)炎癥相關(guān)型JIA(enthesitisrelatedJIA,ERA)及未分類(lèi)型JIA[30]。其中少關(guān)節(jié)炎型JIA與ERA在累及下肢關(guān)節(jié)時(shí)可與PSRA的表現(xiàn)相似，臨床上需要注意區(qū)分：(1)咽拭子培養(yǎng)、血清ASO及ADB的水平升高可以提供GAS感染的證據(jù)，有助于PSRA的診斷，且關(guān)節(jié)炎通常為自限性，不遺留關(guān)節(jié)損害。(2)ERA除了HLB-27陽(yáng)性、常有相關(guān)家族史等特點(diǎn)外，還可能累及軸關(guān)節(jié)而表現(xiàn)出背痛，部示出骶骼關(guān)節(jié)炎征象[31]。其預(yù)后相對(duì)較差，病程長(zhǎng)，超過(guò)40%的患者可能發(fā)展為強(qiáng)直性脊柱炎[32]。(3)少關(guān)節(jié)炎型JIA以女童多見(jiàn)，1～3歲為發(fā)病高峰。70%～80%的患者抗核抗體陽(yáng)性，且與并發(fā)葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而ESR及CRP的水平通常正常或僅輕度升高[33-34]。4、治療4.1對(duì)癥治療多數(shù)報(bào)道認(rèn)為PSRA是自限性疾病，對(duì)保守治療有反應(yīng)且引起嚴(yán)重的或永久性關(guān)節(jié)損傷是非常罕見(jiàn)的。因此對(duì)于診斷為首選青霉素或阿莫西林[35],多數(shù)患者在治療幾周后癥狀即可緩解。在4.2抗生素預(yù)防治療ARF患者存在復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，而反復(fù)發(fā)作易繼發(fā)RHD或?qū)е乱汛嬖诘腞HD病情加重，因此使用抗生素進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防治療防止GAS再感分必要的。然而，預(yù)防性地給予PSRA患者抗生素治療仍然存在爭(zhēng)研究顯示，成人PSRA患者未增加心瓣膜疾病風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需進(jìn)行常素預(yù)防性治療[36],或?qū)τ赑SRA采用不同于ARF的抗生素預(yù)防方法 [24]。但也有研究顯示，28例使用抗生素2年進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防治療的患兒僅1例(3.57%)表現(xiàn)為無(wú)效——即關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)次數(shù)≥2次或持續(xù)時(shí)間超過(guò)7d;而32例未進(jìn)行預(yù)防治療的患兒中有9例無(wú)效(28%)。因此長(zhǎng)期使用抗生素預(yù)防治療或許可降低關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的次數(shù)[37]。少數(shù)患兒在PSRA后繼發(fā)瓣膜病，盡