胃癌肝轉移綜合診療進展2025GCLM)多通過血行傳播，總體發生率為9.9%~18.7%[1]。與結直腸癌肝轉移不同，GCLM的預后更差，應引起足夠的重視，目前301醫院陳凜教授牽頭開展的全國多中心RECORD研究旨在探究我國GCLM患者介入等姑息治療。近10年來，胃癌的治療在化療、靶向治療和免疫治療方面均取得了一定的進展，但是REGONIVO研究表明肝轉移敏感性較淋巴結或者肺轉移更差[2],無法切除的GCLM等晚期胃癌患者的中位生存期(overallsurvival,OS)僅為4~14.3個月[3,4],其中甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)陽性胃癌和胃肝樣腺癌患者更易發生胃癌指南對于GCLM的診療標準不盡相同，本文圍繞近年來國內外GCLM可分為同時性GCLM和異時性GCLM,同時性GCLM定義：在由于部分肝轉移灶微小，日常診療的術前CT檢查對顯示肝微小轉移灶的敏感性較低，所以術后6個月內檢查發現的肝轉移仍被歸類為同時性GCLM。異時性GCLM定義：胃原發病灶切除術后超過6個月出現的腫瘤肝轉移[7]。我國2019年《胃癌肝轉移診斷與綜合治療中國專家共識》潛在切除型；Ⅲ型：不可切除型。日本胃癌研究則根據GCLM的擴散程度提出H分型，即H1:肝轉移瘤局限于一側肝移瘤，彌漫分布于兩側肝葉。2022年歐洲多學科腫瘤委員會就胃癌肝轉移灶數目≤2個時定義為胃癌寡轉移范疇達成共識[8]。部分回顧性研究發現HER2狀態與GCLM預后相關，根據HER2表達情況分類為HER2陽性GCLM和HER2陰性GCLM[9]。需要特別注意的是，臨床中腺癌，這兩種特殊胃癌肝轉移率分別高達49.2%和75.6%,包括根治性術后的胃肝樣腺癌患者的5年生存率低至9%,實際上這兩種特殊類型的胃癌可分為3種分型：不產AFP的胃肝樣腺癌；產AFP的胃肝樣腺癌；產AFP但無肝細胞癌樣分化的胃癌[10]。GCLM種類多，預后差異大，C-GCLM分型更貼近臨床實際需要，臨床工作應根據不同類別制定最佳(一)血清學檢測目前沒有特異性的血清學標志物用于診斷GCLM,臨床中常用于檢測胃癌的腫瘤標志物：糖類抗原19-9、糖類抗原72-4、癌胚抗原均與GCLM存在關聯，但這幾種血清學標志物的特異性均不高，限制了其在GCLM診斷中的價值，多種血清學標志物聯合預測GCLM的價值需要進一步評患者的肝轉移率分別為78.6%和57.1%,AFP的動態變化也能用于評估療效與復發情況。在肝轉移率較高的AFP陽性胃癌中，若以AFP細細胞學染色陽性為診斷標準，血清AFP在診斷AFP陽性胃癌中顯示出良好的價值，其敏感性和特異性分別為76.5%和71.8%,但目前對于血清AFP而在診斷同樣易發生肝轉移的胃肝樣腺癌中，血清a1-抗糜蛋白酶和a1-特征[13]。由于存在不產AFP的胃肝樣腺癌類型，單純血清AFP診斷存診斷缺乏特異性高的標志物。血清AFP升高是AFP陽性胃癌和胃肝樣腺(二)影像學檢查1.CT/PET-CT:CT是敏感性為14.3~59.0%,特異性為93.3~99.8%,通過胃腫瘤原發灶圖像的CT值有助于評估是否存在GCLM[14]。與單獨PET或CT掃描相比，18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發射斷層掃描診斷GCLM有潛在的優勢：定位診斷更加準確，識別復發腫瘤敏感性更高。而有學者發現與18F-FDG示蹤劑相比，肝轉移灶對新型示蹤劑68Ga標記成纖維激活蛋白抑制劑(fibroblastactivationproteininhibitor,68Ga-FAPI)攝取更多，68Ga-FAPIPET-CT顯像不受血糖影響且檢測GCLM敏感更高(89%比57%)[15]。另外，近年來人工智能影像組學、新型成像方法取得進展，計算機斷層掃描診斷肝轉移灶的準確度有望進一步提高。《Radiology》報道使用卷積神經網絡深度學習方法，在動態造影劑增強CT下區分肝臟腫塊的診斷性能，其診斷肝轉移瘤的敏感性高達92%[16]。北京大學腫瘤醫院進行的一項前瞻性臨床研究旨在評估68Ga-NOTA-MAL-MZHER2PET成像診斷晚期胃癌患者HER2陽性病灶的效能，結果顯示HER2陽性組的病灶攝取68Ga-HER2抗體明顯高于HER2陰性組(SUVmax10.7±12.5比3.8±1.7,P=0.005),診斷HER2陽性病灶的特異性和敏感性分別為100%和55.4%,其中肝轉移灶的攝取量僅次于腹膜轉移灶[17],這提示若胃癌存在肝轉移并且HER2陽性時，68Ga-NOTA-MAL-MZHER2PET成像可基本確診GCLM。人工智能、影像組學等新興影像學診斷方法存在一定的局限性，其應用于臨床實踐可能仍需一段時間。目前中國GCLM專家共識和2022年美國國家綜合癌癥網絡胃癌指南均推薦臨床懷疑GCLM時，在有條件對于GCLM可能存在的微小病灶，CT/PET-CT的敏感性較低，需MRI2.MRI:MRI診斷GCLM的價值顯著,能明確肝轉移灶大小、數目位置及與周圍重要結構的毗鄰關系，在顯示肝微小病胞特異性對比劑釓塞酸增強MRI聯合擴散加權成像(diffusion-weightedimaging,DWI)檢測肝微小轉移瘤的敏感度高達97.4%,DWI的表觀擴散系數(apparentdiffusioncoefficient,ADC)還可以預測GCLM患者對化療的反應，敏感性和特異性分別為94.3%和76.7%[18]。有學者發現基于MRI新的成像方法：MRI指紋圖譜如果與MRI光譜技術結合使用，甚至可以在形態學上檢測肝轉移發生之前量化組織改變，從別是否存在肝轉移[19]。Hamm等[20]通過多相位MRI開發和驗證基于變的準確率、敏感性、特異性分別為92%、92%、98%,證明了MRI聯超聲檢查具備無創、方便、成本低等諸多優點，是GCLM篩查的首要手段，但由于易受檢查者技術經驗、患者的體小以及儀器的影響，對肝轉移瘤的診斷差異性比較大。B超檢測肝轉移灶直徑>2cm、1~2cm、<2cm的敏感性分別為100%、61%、20%,相比之下，超聲造影的高分辨率和高對比度具1~2cm和直徑<1cm肝轉移灶的正確率分別高達84.9%和80.6%[21]。確性更高，分別為99%和97%[22]。因此，超聲檢查在協助診斷GCLM(三)病理學檢查診斷GCLM的金標準是組織學病理確診肝轉移癌。超聲引導下穿刺活檢確診惡性腫瘤基礎上需進一步分子病理診斷，常高表達肝癌相關的分子標志物如AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和人類婆羅雙樹樣基因4,肝轉移病灶與肝細胞癌極易混淆。浙江大學附屬第一醫癌患者肝轉移的列線圖模型，其模型在訓練隊列(AUC=0.821)和驗證隊列(AUC=0.728)中的預測效果強中腫瘤細胞AFP染色陽性對GCLM的診斷也有一定的預測作用，研究發現腫瘤組織中的AFP聯合腫瘤壞死因子受體相關蛋白1、Ki-67能有效預測GCLM,敏感性為81.5%,特異性為82.2%、準確性為81.9%[24]。綜上，影像學檢測肝轉移瘤缺乏特異性，CT最常用，PET-CT有助于更診斷標記物，臨床上需與原發性肝癌鑒別。人工智能聯合新的成像方法、(一)手術治療1.手術治療GCLM的潛在價值：GCLM手術分為姑息性切除術和根治性切除術。姑息性切除術多用于緩解癥狀，提高患除術一般指胃癌原發灶的D?根治術后同期或者分期行肝轉移灶的完整R?切除，但目前根治性切除肝轉移瘤的療效存在爭議，2022年中國臨床腫瘤學會指南和美國國家綜合癌癥網絡指南均不推薦常規對GCLM患者行僅有少量肝轉移病灶而沒有其他不可治愈因素時可部分GCLM在初診時存在多發性、雙葉性、常累及多發淋巴結和腹膜轉移，僅有4%~31%的GCLM患者適合行根治性手術[25],經藥物治療后腫瘤降期行轉化手術的標準尚無定論。但隨著在診斷、圍手術期、麻醉、能明顯延長GCLM患者的OS(表1)。Markar等[26]納入39項關于GCLM行肝切除術研究的薈萃分析發現，患者的5年中位生存率為27%,手術切除肝病灶與較長的生存獲益相關(風險比=0.50,P<0.001),其中肝寡轉移患者獲益最顯著,與西方研究相比，東亞地區的GCLM患者轉移瘤切除目前存在爭議，需要更大樣本量的前瞻性臨床研究數據支持，部分回顧性研究顯示出根治性手術治療GCLM患者有良好的生存獲益。一個大型薈萃分析顯示根治性切除術治療GCLM患者與良好預后相關聯的因素包括：中度分化、原發灶為T1~2和NO~1、可達到R?切除、肝臟單發轉移、異時性肝轉移，其中肝轉移瘤的R?切除對患者的預后至關重轉移病灶數量≥3個、腫瘤直徑≥5cm。基于既往文獻報道總結的GCLM手術指征：(1)患者身體狀況可耐受手術，原發灶和肝轉移灶可行R?切除；(2)原發灶浸潤深度<T4,肝內無血管癌栓；(3)無腹膜種植轉移以及肝外其他遠處器官轉移；(4)殘余肝臟儲備功能充足。如果GCLM改善患者的預后。2022年中國臨床腫瘤學會胃癌指南推薦介入治療作為消融和放療能給部分GCLM患者帶來較好的生存獲益，Zhou等[34]對108例接受微波消融或全身化療的GCLM患者進行長期隨訪的結果顯示：接受微波消融聯合化療的患者中位OS為25個月，接受化療患者的中位OS僅為12個月。2021年《NatureMedicine》報道了關于腫瘤肝轉移可能會誘發免疫治療的全身性抵抗，而局PD-1抗體的抑制作用[35],GCLM患者可能因行放療、消融等局部治療增強免疫抑制劑療效而獲益。其他局部治療心挑選的GCLM患者中也顯示出良好的療效，聯合多種局部治療方法能(二)藥物治療肝轉移的藥物治療方案，2022年中國臨床腫瘤學會胃癌指南把GCLM按統計，GCLM患者經嚴格的系統綜合治療行根治性手術后，5年生存率能提高至20%以上[36],近年來隨著免疫治療的異軍突起，部分初始不可切除的GCLM經藥物治療后甚至能重獲根治性手術機會而達到“治愈”水平。因此，針對GCLM患者是否有根治性手術機會，藥物治療的排兵布陣尤為關鍵。1.可切除型和潛在可切除型GCLM:經多學科綜合嚴格評估初始可行原發灶和肝轉移灶根治性切除的GCLM患者，最常見的復發模眼可見的癌組織細胞，降低復發風險。Fukami肝病灶切除術后輔助肝動脈灌注氟尿嘧啶+表柔比星+絲裂霉素可防止殘余肝復發，患者5年生存率高達42.9%。此類患者術后行輔助免疫治療的生存獲益可能更加顯著,但目前暫未有相關研究報道。對于潛在可切除型GCLM,抗腫瘤藥物治療后有望使腫瘤降期和殺死微小轉移灶，提高轉化手術R?切除的成功率。AIO-FLOT3研究共納入60例有潛在手術機會的晚期胃癌患者(含11例GCLM患者),經4周期FOLT方案治療，36例患者行R?切除術后的中位OS明顯長于非手術組(31.3個月比15.9個月)[38]。黃和等[39]報道一項共納入50例GCLM患者的研究顯示，56%,腫瘤控制率為80%,24%的患者重獲根治手術機會。盡管此類患者經精心挑選行轉化手術后預后較好，但由于GCLM多存在肝內多發和多個遠處器官轉移，且部分患者基礎狀態差不能耐受多種聯合化療藥物，轉化手術的成功率低。值得注意的是，有研究發現GCLM患者的HER2陽性率更高[9],抗HER2靶向治療在晚期胃癌的良好療效已在里程碑式的ToGA研究中所證實，化療聯合曲妥珠單抗能否使GCLM患者獲益更可切除型和潛在可切除型GCLM患者的生存獲益值得期待，需要設計前瞻性、多中心臨床研究證實。需重點強調的是，既往關于GCLM患者轉位置數目、患者的耐受程度、潛在的風險，避免除型GCLM:對于不可切除型GCLM患者，多存在腹膜和多個器官廣泛轉移，盲目地行姑息性切除術并不能改善患的綜合治療，平均中位OS未能突破1年，并且兩藥和三藥化療的優劣存在分歧。復旦腫瘤醫院2022年4月發表的一項研究提示姑息一線治療2022年11月《EuropeanJournalofCancer》報道一項納入295例胃癌患者僅有肝臟轉移而無其他遠處轉移的轉移(肝病灶數≤3個)合適的治療方案、OS和相關預后因素，結果發藥化療療效無明顯差異[41]。如今，免略。2022年美國臨床腫瘤協會公布了CheckMate-649研究(約40%存在肝轉移)長期隨訪結果顯示，不考慮聯合陽性分數抗+化療組肝轉移患者的死亡風險更低(風險比：0.70比0.85),在CPS≥5的亞組分析中結果一致(風險比：0.62比0.74)。中國亞組2年生+化療組患者死亡風險降低了55%;而在納武利尤單抗+化療組中，肝轉移組和非肝轉移組患者的中位OS無明顯差異(14.2個月比14.8個月)可能從納武利尤單抗聯合化療的方案中獲益更多。據2022年《JAMAOncology》報道，對17項胃癌免疫治療的Ⅲ期臨床研究分析發現肝轉移并不是胃癌行免疫治療的預后危險因素[42]。Yukami等[2]報道了瑞戈非尼聯合納武利尤單抗(REGONIVO研究)或侖伐替尼聯合帕博利珠單