吲哚-3-丙酸在圍手術期神經認知障礙中的保護作用研究進展2025圍手術期神經認知障礙(perioperativeneurocognitivedisorder,PND)癥狀持續的長短將其劃分術后譫妄(postoperativedelirium,POD)、來越多的研究表明，腸道微生物菌群及其代謝產物與認知功能關系密切， (如短鏈脂肪酸、三甲氧化銨、膽汁酸、色氨酸代謝產物等)已經被證實在多種神經退行性疾病中發揮著重要作用。其中本文綜述了目前有關IPA在PND中的保護作用及其可能機制的研究現狀，并總結了可能影響體內IPA水平的因素，旨在為PND的防治提供新的干預策略。色氨酸有3條代謝途徑，包括犬尿氨酸途徑、5-羥色胺途徑和吲哚途徑。能受損為特征。Zhou等使用液相色譜串聯質譜的高通量代謝組學發現骨科手術患者基線血漿IPA水平與POD的發生呈顯著負相關，并通過臨床前小鼠模型驗證了IPA在POD發生、發展中的相關性，其研究發現IPA的缺乏促進POD樣行為，而外源性給予IPA可阻止POD樣行為。在手護作用，如在一項臨床研究中，IPA被確定為阿爾茨海默病進展的預測因子。Wang等的研究也發現IPA通過微生物-IPA-腦軸介導了宮內生長受項動物研究提示，16p11.2相關基因缺失的小鼠表現出社交缺陷和認知記憶障礙，而外源性給予IPA可通過提高海馬體胞外信號調節激酶1的磷酸化水平逆轉這一改變。另一項研究則通過梭療法提高了內源性IPA水平，并改善阿爾茨海默病小鼠模型的認知障礙和智力缺陷。以上研究表明IPA是微生物-腸-腦軸雙向交流中的重要介質，能有益于防治PND。2IPA在PND中保護作用的可能機制2.1IPA的屏障維持作用腸道屏障由機械屏障、化學屏障、生物屏障和免研究顯示，認知障礙的患者存在顯著的腸道屏功能障礙的老年小鼠表現出腸道屏障破壞，閉鎖小帶蛋白1(zonulaoccludens-1,ZO-1)表達明顯減少，而IPA處理后的老齡小鼠術后結腸緊密連接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin顯著上調，并且明顯改善了認知功能，說明IPA減輕PND的作用可能是通過促進腸道屏障恢復而實現。Li等探索了IPA影響腸道屏障功能的機制，發現IPA通過增加黏蛋白2、黏蛋白4以及杯狀細胞分泌產物增強了腸道黏液屏障，同時通過增加緊密連接蛋白claudin-1、occludin和ZO-1提高了腸道屏障的完整性以密連接蛋白的表達，從而維持腸道上皮細胞的平衡。此外，IPA給藥誘導了白細胞介素(interleukin,IL)-10受體1在腸上皮細胞上的表達并改其可能通過改善腸道屏障從而有助于減輕PND。2.2IPA的免疫調節作用的放大。輔助性T細胞(Thelpercell,Th)1和Th17產生促炎性細胞Treg)則可以產生抗炎細胞因子IL-4和IL-10,二者比例失調會導致促炎后的老年大鼠PND模型中，麻醉/手術導致腸道菌群失衡，誘發了Th17活化，上調海馬中IL-17、IL-17受體水平和炎癥因子產生，從而誘發神障礙，而輸注年輕小鼠的Treg可部分恢復老年小鼠血腦屏障的結構，并減輕其術后認知障礙。以上證據都表明免疫失調參與了PND的發生、發濃度，降低Th17濃度。芳烴受體(arylhydrocarbonreceptor,AhR)胞分化。在小鼠葡聚糖硫酸鈉鹽誘導結腸炎衍生物吲哚-3-乙酸(indole-3-aceticacid,IAA)和IPA介導的AhR激活調節T細胞分化，從而調節腸道免疫穩態。此外，間歇坐骨神經擠壓后軸突再生作用的研究顯示，2.3IPA的抗炎與抗氧化應激作用研究發現，IPA具有抗炎及抗氧化應激作用，在多種炎癥相關疾病(如結IPA能減輕實驗性膿毒癥小鼠焦慮和空間記憶障礙，并且這一神經保護作用可能與IPA的抗炎特性相關。Zhuang等發現，IPA通過激活AhR抑制核因子-kB信號通路，從而逆轉IL-1β誘導的軟骨細胞骨關節炎。星形發展。體外研究發現，IPA預處理可防止脂多糖誘導的原代人星形膠質細糖誘導24h后升高，提示IPA對原代人星形膠質細胞的潛在抗炎活性。另一項研究顯示，飲食補充IPA或吲哚甲醛通過AhR降低了星形膠質細胞中趨化因子C-C基序配體2和一氧化氮合酶2的表達，限制中樞神經M1激活可產生促炎性趨化因子和促炎性細胞因子，用IPA進行體外類(IAA和IPA的混合物)處理后的阿爾茨海默病模型小鼠，表現出腸道AhR-核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體通路抑制阿爾茨海默病模型小鼠的神經質細胞的活化，降低了炎癥細胞因子的水平。Toll受體4被認為是PND發病機制中的重要環節，在體外實驗中，IPA可通過調節Toll受體4/核還有文獻報道IPA具有化學伴侶活性，可抑制帕金森病模型中變性蛋白質的聚集和內質網應激誘發的神經細胞死亡，值得注意的是，IPA2.4IPA的神經保護與神經再生作用海馬在學習和記憶中起著關鍵作用，海馬中間神receptorgammacoactivator-1a,PGC-1a)是線粒體生物發生的主要調節因子，與神經元功能密切相關。Zhou等研究發現，給予IPA可增加海馬中間神經元PGC-1a的表達，而PGC-1a過表達可減輕腸道微生物群紊亂導致的POD,提示IPA減緩POD發展的機制可能與增加PGC-1a高的IPA水平與血清腦源性神經生長因子水平呈正相關，并在之后的體外實驗中證實IPA通過抑制小膠質細胞產生促炎性細胞因子，有益于促進神經元細胞產生神經營養素(腦源性神經生長因子和神經生長因子)。3影響體內IPA水平的因素IPA作為來源于腸道微生物菌群的色氨酸代謝產物，其體內水平一方面依賴于腸道微生物菌群的構成，另一方面也依賴于神經擠壓小鼠模型中，萬古霉素治療可消耗革IPA的細菌，并與IPA的顯著降低一致。相反，給予益生菌膠囊處理后的健康老年人體內IPA水平增加，并與腸道細菌譜顯著相關。這些研究都表明體內IPA水平依賴于腸道微生物菌群的存在與組成。門豐度，從而有益于色氨酸吲哚途徑的IAA、吲哚-IPA的產生，高纖維飲食對IPA水平的正向影響也在另一項臨床研究中得手術病種、手術方式、禁食方式、麻醉方法及討了短期(2周)和長期(20周)間歇性禁食對腸道微生物菌群組成的影量，而長期間歇性禁食則會降低阿克曼菌數量4總結與展望的快速發展，靶向腸道微生物菌群及其代謝產物有望要策略。IPA多靶點的作用方式對PND復雜的發病機制網絡可能有較好在的天然優勢，具有更好的生物相容性和更高的化學合成藥物，可能更容易在體內代謝，并PND的早期診斷和臨床治療提供新思路和新選擇，從而改善PND患者的近年來，一些研究也探索了IPA在PND中的保護作用及其作用機制，表明IPA是防治PND的一個新穎而有前景的靶點，但關于IPA的臨床應用還有許多問題需要探索。首先，目前關于IPA與PND聯系的探索還比較少，并且大多研究是基于體外研究和動物研究，在臨床環境下IPA防治藥時間也是一個關