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歐洲藥品管理局

科學藥物與健康

2017.06.13

歐洲藥品管理局/431270/2016

附件七-藥物臨床試驗質量管理規范監

查實施指南-生物等效性試驗的生物分析

部分、藥代動力學和統計分析

GCP檢查員工作組（GCPIWG）通過2017.11.29

關鍵詞GCP檢查，生物等效性試驗的生物分析部分、藥代動力學和統計分析

附件七-藥物臨床試驗質量管理規范監查實施指南-生物

等效性試驗的生物分析部分、藥代動力學和統計分析

目錄

1.引言......................................................................

2.生物等效性試驗的生物分析部分............................................

2.1.試驗地點...........................................................3

2.1.1.試驗項目.........................................................3

2.1.2.參與人員.........................................................4

2.1.3.質量控制系統.....................................................4

2.1.4.裝置和設備.......................................................4

2.1.5.文件歸檔.........................................................4

2.2.樣本追蹤...........................................................4

2.2.1.接收.............................................................4

2.2.2.儲存..............................................................5

2.2.3.銷毀..............................................................5

2.3.樣本分析...........................................................5

2.3.1.使用的生物分析方法...............................................5

2.3.2.方法的發展........................................................7

2.3.3.方法驗證.........................................................7

2.3.4.試驗..............................................................8

3.藥代動力學和統計分析.....................................................8

3.1.藥代動力學.........................................................8

3.2.統計分析...........................................................9

4.參考文獻...................................................................9

1.引言

生物等效性試驗的組成部分：

?臨床部分，向受試者使用考核產品和對比產品，并從受試者收集生

物樣本（通常是血漿或血清，也可能是血液、尿液或任何其他合適的基質）。

本文件不涉及這一部分；

?生物分析部分，測量這些生物樣品中活性部分和/或其生物轉化產物

的濃度；

?藥代動力學分析，分析這些濃度的藥代動力學參數；

?統計分析，考核產品和對比產品的藥代動力學參數的統計比較。

本附錄匯編了在生物分析部分和生物等效性試驗的藥代動力學和統計分析

監查期間叮驗證的具體項目。監查項目的選擇將取決于監查范圍，并應在監查計

劃中詳細說明。

檢查期間，需審查與以下主題相關的文件和數據：

?生物樣品的儲存。

?生物分析方法的驗證。

?性能的分析。

?如有要求，對試驗數據進行藥代動力學和統計分析。

根據第536/2014號法規（EU）提供的臨床試驗的設計和實施應用風險比例

方法的應用，當在所監查的臨床試驗中采用該方法時，監查員應該考慮到這一點。

風險評估和緩解計劃中應明確描述和證明風險適應措施的合理性（更多信息，請

參見參考參考文獻4）。

2.生物等效性試驗的生物分析部分

2.1試驗地點

2.1.1試驗項目

需考慮的要點如下：

?實驗室開展的試驗的性質。

?該試驗中生物等效性試驗的比例。

?掌握分析方法，尤其是復雜的方法。

2.1.2參與人員

需考慮的要點如下：

?組織結構圖，在檢查時和進行試驗時有效。

?參與人數的數目和分工。

?人員的資格、培訓和經驗。

?參與人員的個人工作量。

2.1.3質量控制系統

要考慮的要點如下：

?在實驗室建立質量控制體系。

?標準操作程序（“SOP”）的存在、可用性、可訪問性和有效性。

?用于試驗的SOPs的清單。

?負責人員的SOP意識.

2.1.4裝置和設備

在監查期間，應檢查可用設施和設備的可用性、其對實驗室試驗和生物等效

性試驗的適用性。

2.1.5文件歸檔

需考慮的要點如下：

?保存文件的性質。

?存檔地點。

?對存檔地點的訪問權限設置。

?文件的儲存和保護條件。

?檔案負責人。

?文件的移動記錄。

?文件的保留期限。

?如適用，文件借出流程設置。

2.2樣本追蹤

2.2.1接收

試驗中樣本處理相關的一些方面，應進行監查，包括：：

?生物樣本的接收和處理責任。

?接收系統組織，包括工作日/小時。

?樣本的登記。

?接收樣本時相關管理。

要特別考慮的關于被監查的試驗的要點如下：

?收到樣本的日期和時間，以及回執。

?每次收貨的樣本清單。

?運輸條件（溫度）。

?收到樣本時的情況。

?注意任何異常情況。

?已知樣本穩定性（見驗證報告）。

2.2.2儲存

對于監查試驗采集的樣本，應檢查以下幾點：

?試驗樣本的儲存條件。

?樣本在試驗方案中寫明的保存條件與試驗過程中使用的保存條件是

否一致。

?評估樣本之間混淆的風險。

?所用冰箱的標識。

?冰箱的溫度記錄。

?溫度計的校準及其對國家/國際標準的可追溯性。

?警報和其他監視措施。

?樣本標簽（如適用）。

?記錄樣本的凍融次數。

2.2.3銷毀

檢查樣本銷毀或退回的口期。

2.3樣本分析

2.3.1使用的生物分析方法

?方法描述

檢查試驗報告與描述的生物分析方法的SOP以及其他文件的一致性。

?設備

關于所用設備（包括天平和移液器）主要需要考慮的要點如下：

-設備的標識（品牌、型號）。

-設備的可用性。如果在監查時設備已不在現場，請查看可以證明該

設備在進行試驗時確實可用的文件。

-使用說明的可用性。

-符合試驗所需的特定條件（如有）。

-與設備的資格、檢查和維護有關的文件。

?試劑

需考慮的要點是：

-試劑標簽，包括有效期。

一所用試劑的可追溯性。

-符合特定儲存條件（如有）C

?對比產品

需要考慮的要點是：

-注冊證的可用性和內容。

-有效期。

-儲存條件。

-獲得對比產品的方式。

?校準、質控產品

需考慮的要點是：

-備用溶液、使用溶液、校準和質控品的制備日期和條件，以及為每

個樣本等份準備試劑的數量。

-標準濃度計算的準確性。

-備用溶液、使用溶液，校準和質控品的儲存條件和持續時間，與其

穩定性進行比較，如性能驗證報告中所述。

-使用的基質，包括抗凝劑（如有）。

-空白基質使用前的儲存條件（溫度，持續時間，凍融次數）。

關于每次運行的校準需要考慮的問題是：

校準品的數量。

-使用的相關函數，包括權重（如有）。

-校準曲線的驗證標準。

-校準品的排除標準。

2.3.2方法的發展

快速概述生物分析方法的起源和發展可有助于識別程序中的關鍵步驟。

2.3.3方法驗證

需考慮的要點有：

-驗證方案。

-驗證日期。

-所有操作的充分記錄。

-與進行的各種實驗相比，驗證報告的完整性。

-驗證報告與源文件的一致性C

-色譜圖集成。

-注射順序中的缺失。

-內部標準響應的變化。

-審計跟蹤的設置和內容。

-校準品的排除（如有）。

主要驗證參數如下：

-穩定性：

-備用試劑的穩定性

-樣本的穩定性（在平臺上，凍融次數，長期）

-如果適用，在注射前提取樣品。

-特異性/選擇性。

-準確性。

-精確度。

-量化限制。

-響應函數。

-干擾。

-在質譜方法的情況下：基質效應。

稀釋效應（如適用）。

如果用于制備校準和/或質控品的的抗凝劑與用于在試驗期間所收集

樣本的抗凝劑不同，需考慮抗凝劑的影響（如適用）。

2.3.4試驗

需考慮的要點有：

-可用文檔的性質和完整性。

-所有操作又件的充分性。

-分析報告的完整性。

-分析運行的數量，日期和組成。

-樣本和試管的確定。

一樣本混淆風險的評估。

-樣本交叉污染風險的評估C

-色譜圖集成。

-濃度計算。

-校準品排除的預定義標準。

-按照預試驗的標準，進行驗證。

-審計跟蹤設置和審計跟蹤中記錄信息。

-注射順序中的缺失。

-內部標準響應的變化。

-重復分析的實用性和選擇報告結果的標準。

-如果協議要求，保持盲法。

-數據傳輸的實用性。

-分析報告與原始文件的一致性。

-如果適用，在生物分析階段結束前保持盲法。

3.藥代動力學和統計分析

3.1藥代動力學

需考慮的要點有：

-質量體系是否到位。

-相關人員的身份，資格和責任。

-使用的軟件。

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