二茂鐵功能性高分子納米載體：開(kāi)啟化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療新篇章一、引言1.1研究背景與意義腫瘤，作為嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病之一，長(zhǎng)期以來(lái)一直是全球醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重點(diǎn)攻克對(duì)象。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，癌癥死亡病例996萬(wàn)例。其中，中國(guó)新發(fā)癌癥病例457萬(wàn)例，占全球23.7%，癌癥死亡病例300萬(wàn)例，占全球30%。這些觸目驚心的數(shù)據(jù)表明，腫瘤防治形勢(shì)極為嚴(yán)峻，開(kāi)發(fā)更為有效的腫瘤治療方法刻不容緩。當(dāng)前，腫瘤治療的主要手段包括手術(shù)切除、化學(xué)療法、放射療法、免疫療法等。手術(shù)切除對(duì)于早期腫瘤患者而言，是一種較為有效的治療方式，然而，其局限性在于無(wú)法完全清除微小的轉(zhuǎn)移病灶，并且對(duì)于一些位置特殊、難以手術(shù)的腫瘤，手術(shù)切除的可行性較低。化學(xué)療法通過(guò)使用化學(xué)藥物來(lái)殺死癌細(xì)胞，但在治療過(guò)程中，藥物不僅會(huì)對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生作用，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，如脫發(fā)、惡心、嘔吐、免疫力下降等。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性也是化療面臨的一大難題，這使得化療的療效大打折扣。放射療法利用高能射線殺死癌細(xì)胞，雖然在一定程度上能夠控制腫瘤的生長(zhǎng)，但同樣會(huì)對(duì)周圍正常組織產(chǎn)生輻射損傷，引發(fā)一系列并發(fā)癥，如放射性肺炎、放射性腸炎等。免疫療法通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，具有較高的特異性和較低的副作用，但目前僅對(duì)部分腫瘤類型有效，且治療費(fèi)用高昂，限制了其廣泛應(yīng)用。在這樣的背景下，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）作為一種新興的腫瘤治療策略，逐漸嶄露頭角，受到了廣泛的關(guān)注。化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療是基于腫瘤微環(huán)境（TME）獨(dú)特的生理病理特征，利用芬頓或類芬頓反應(yīng)，將腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的內(nèi)源性過(guò)氧化氫（H?O?）催化轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH）。羥基自由基具有極高的氧化還原電位（2.80Vvs.NHE），能夠無(wú)選擇性地攻擊并破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的生物大分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療具有諸多顯著優(yōu)勢(shì)。它利用腫瘤微環(huán)境內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)作為反應(yīng)底物，避免了對(duì)外部能量（如光、熱等）的依賴，減少了對(duì)正常組織的非特異性損傷，降低了全身副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療具有較高的腫瘤特異性，能夠在腫瘤部位特異性地產(chǎn)生羥基自由基，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。然而，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。腫瘤微環(huán)境中過(guò)氧化氫的濃度較低，一般在微摩爾級(jí)別，這限制了芬頓或類芬頓反應(yīng)的效率，導(dǎo)致羥基自由基的生成量不足。腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在著豐富的抗氧化物質(zhì)，如谷胱甘肽（GSH）等，它們能夠迅速清除產(chǎn)生的羥基自由基，使腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生抵抗，從而降低化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。腫瘤組織的異質(zhì)性和復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)也給化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療帶來(lái)了困難，使得藥物難以均勻地分布到整個(gè)腫瘤組織，影響治療的全面性和有效性。為了克服這些挑戰(zhàn)，提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的療效，開(kāi)發(fā)高效的納米催化劑和智能藥物遞送系統(tǒng)成為了研究的關(guān)鍵。納米材料由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，如小尺寸效應(yīng)、高比表面積、可修飾性等，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。將納米材料作為載體，負(fù)載具有芬頓或類芬頓活性的催化劑，能夠提高催化劑在腫瘤部位的富集程度，增強(qiáng)其催化活性，同時(shí)還可以對(duì)納米載體進(jìn)行功能化修飾，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向和響應(yīng)性釋放，提高治療的特異性和精準(zhǔn)性。二茂鐵，作為一種具有獨(dú)特夾心結(jié)構(gòu)的有機(jī)過(guò)渡金屬化合物，近年來(lái)在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注。其分子結(jié)構(gòu)由一個(gè)鐵原子夾在兩個(gè)平行的環(huán)戊二烯基之間組成，這種特殊的結(jié)構(gòu)賦予了二茂鐵許多優(yōu)異的性能。二茂鐵具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，能夠在各種復(fù)雜的生理環(huán)境中保持結(jié)構(gòu)和性能的穩(wěn)定。它具有可逆的氧化還原特性，在不同的氧化態(tài)之間能夠快速轉(zhuǎn)換，這使得二茂鐵在催化反應(yīng)中能夠作為電子傳遞體，促進(jìn)芬頓或類芬頓反應(yīng)的進(jìn)行，高效地產(chǎn)生羥基自由基。二茂鐵還具有一定的親脂性，能夠更容易地穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮作用。將二茂鐵引入功能性高分子納米載體中，構(gòu)建基于二茂鐵的功能性高分子納米載體，為化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療帶來(lái)了新的機(jī)遇。這種納米載體結(jié)合了高分子材料的良好生物相容性、可加工性和多功能性，以及二茂鐵的獨(dú)特催化性能，具有以下顯著優(yōu)勢(shì)：能夠有效地提高二茂鐵在生物體內(nèi)的分散性和穩(wěn)定性，避免其在血液循環(huán)過(guò)程中的聚集和降解，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力和靶向性，通過(guò)對(duì)高分子載體進(jìn)行功能化修飾，如引入靶向基團(tuán)、刺激響應(yīng)性基團(tuán)等，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向和在腫瘤微環(huán)境刺激下的特異性釋放，提高治療的精準(zhǔn)性和有效性；還能夠協(xié)同其他治療方式，如光熱治療、光動(dòng)力治療、免疫治療等，實(shí)現(xiàn)多種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，產(chǎn)生協(xié)同增效作用，進(jìn)一步提高腫瘤治療的效果。基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療研究具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。從科學(xué)意義層面來(lái)看，該研究將有機(jī)過(guò)渡金屬化學(xué)、高分子材料科學(xué)與腫瘤治療學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域緊密結(jié)合，為開(kāi)發(fā)新型的腫瘤治療策略提供了新的思路和方法，有助于深入揭示二茂鐵在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中的作用機(jī)制，豐富和拓展了化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的理論體系。在臨床應(yīng)用方面，有望為腫瘤患者提供一種更加安全、有效、精準(zhǔn)的治療方法，顯著提高腫瘤治療的效果，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期，具有廣闊的應(yīng)用前景和巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。1.2化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療概述化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）作為一種新興的腫瘤治療策略，近年來(lái)在癌癥治療領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注。其基本原理是基于腫瘤微環(huán)境（TME）的獨(dú)特生理病理特征，利用芬頓（Fenton）或類芬頓（Fenton-like）反應(yīng)，將腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的內(nèi)源性過(guò)氧化氫（H?O?）催化轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。芬頓反應(yīng)最早由法國(guó)科學(xué)家Fenton在1894年發(fā)現(xiàn)，其反應(yīng)方程式為：Fe2?+H?O?→Fe3?+?OH+OH?。在傳統(tǒng)的芬頓反應(yīng)中，亞鐵離子（Fe2?）作為催化劑，與過(guò)氧化氫（H?O?）發(fā)生反應(yīng)，生成具有極高氧化還原電位（2.80Vvs.NHE）的羥基自由基（?OH）。羥基自由基是一種非常活潑的活性氧物種（ROS），具有極強(qiáng)的氧化能力，能夠無(wú)選擇性地攻擊并破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的各種生物大分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。然而，傳統(tǒng)的芬頓反應(yīng)存在一些局限性，如需要在酸性條件下（pH≈3）才能有效進(jìn)行，這限制了其在生理環(huán)境中的應(yīng)用。因?yàn)槟[瘤微環(huán)境雖然呈酸性，但pH值通常在6.5-7.2之間，與傳統(tǒng)芬頓反應(yīng)所需的強(qiáng)酸性條件相差較大。此外，在生理環(huán)境中，亞鐵離子（Fe2?）容易被氧化為鐵離子（Fe3?），而鐵離子（Fe3?）對(duì)過(guò)氧化氫（H?O?）的催化活性較低，導(dǎo)致芬頓反應(yīng)效率低下。為了克服這些局限性，類芬頓反應(yīng)應(yīng)運(yùn)而生。類芬頓反應(yīng)是指利用除亞鐵離子（Fe2?）以外的其他過(guò)渡金屬離子（如Cu2?、Mn2?、Co2?等）或具有氧化還原活性的物質(zhì)作為催化劑，在更接近生理?xiàng)l件的環(huán)境下催化過(guò)氧化氫（H?O?）分解產(chǎn)生羥基自由基（?OH）的反應(yīng)。這些類芬頓催化劑具有獨(dú)特的電子結(jié)構(gòu)和催化活性，能夠在腫瘤微環(huán)境的弱酸性條件下有效地激活過(guò)氧化氫（H?O?），產(chǎn)生羥基自由基（?OH），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療。例如，銅離子（Cu2?）可以通過(guò)以下類芬頓反應(yīng)機(jī)制催化過(guò)氧化氫（H?O?）產(chǎn)生羥基自由基（?OH）：Cu2?+H?O?→Cu?+?OOH+H?，Cu?+H?O?→Cu2?+?OH+OH?。腫瘤微環(huán)境為化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提供了獨(dú)特的條件。腫瘤細(xì)胞由于快速增殖和代謝，其微環(huán)境呈現(xiàn)出低氧、高過(guò)氧化氫（H?O?）、高谷胱甘肽（GSH）和偏酸性（pH6.5-7.2）等特點(diǎn)。其中，高濃度的過(guò)氧化氫（H?O?）為芬頓或類芬頓反應(yīng)提供了豐富的底物，使得化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療能夠在腫瘤部位特異性地發(fā)生。然而，腫瘤細(xì)胞內(nèi)豐富的谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物質(zhì)以及相對(duì)較高的pH值，也對(duì)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提出了挑戰(zhàn)。谷胱甘肽（GSH）可以通過(guò)其巰基（-SH）與羥基自由基（?OH）發(fā)生反應(yīng)，將其還原為水，從而降低羥基自由基（?OH）的濃度，減弱化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。為了提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的療效，研究人員采取了多種策略。一方面，通過(guò)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新型的芬頓或類芬頓催化劑，提高其在腫瘤微環(huán)境中的催化活性和穩(wěn)定性。這些催化劑可以具有特殊的結(jié)構(gòu)和組成，如納米結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)、核殼結(jié)構(gòu)等，以增加其比表面積、提高活性位點(diǎn)的暴露程度和增強(qiáng)對(duì)過(guò)氧化氫（H?O?）的親和力。另一方面，通過(guò)對(duì)納米載體進(jìn)行功能化修飾，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向和響應(yīng)性釋放，提高催化劑在腫瘤部位的富集程度和作用效率。例如，在納米載體表面引入靶向基團(tuán)（如葉酸、抗體、適配體等），使其能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的受體，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向；引入刺激響應(yīng)性基團(tuán)（如pH響應(yīng)性基團(tuán)、氧化還原響應(yīng)性基團(tuán)、酶響應(yīng)性基團(tuán)等），使納米載體能夠在腫瘤微環(huán)境的刺激下釋放催化劑，實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)遞送和控制釋放。1.3二茂鐵及功能性高分子納米載體簡(jiǎn)介1.3.1二茂鐵的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二茂鐵，作為一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和優(yōu)異性能的有機(jī)過(guò)渡金屬化合物，自1951年被首次合成以來(lái)，便在眾多領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力，尤其是在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療領(lǐng)域，其獨(dú)特的性質(zhì)為腫瘤治療帶來(lái)了新的思路和方法。二茂鐵的分子式為Fe(C_5H_5)_2，分子結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出典型的夾心結(jié)構(gòu)，由一個(gè)二價(jià)鐵離子（Fe^{2+}）夾在兩個(gè)平行的環(huán)戊二烯基負(fù)離子（C_5H_5^-）之間組成，兩個(gè)環(huán)戊二烯基平面之間的距離約為3.32?，鐵原子與每個(gè)環(huán)戊二烯基平面的距離相等，約為1.67?。這種特殊的夾心結(jié)構(gòu)賦予了二茂鐵高度的對(duì)稱性和穩(wěn)定性，使其具有許多獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)。在物理性質(zhì)方面，二茂鐵常溫下為橙黃色粉末，具有樟腦氣味，熔點(diǎn)為172-174℃，沸點(diǎn)為249℃，100℃以上能升華。它不溶于水，但易溶于苯、乙醚、汽油、柴油等有機(jī)溶劑。這些物理性質(zhì)使得二茂鐵在不同的溶劑體系中具有良好的溶解性和分散性，為其在各種應(yīng)用中的使用提供了便利。從化學(xué)性質(zhì)來(lái)看，二茂鐵具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，在一般條件下，它與酸、堿、紫外線等均不發(fā)生作用，在400℃以內(nèi)不會(huì)分解。這一特性使得二茂鐵能夠在復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)環(huán)境和生理環(huán)境中保持結(jié)構(gòu)和性能的穩(wěn)定，確保其在應(yīng)用過(guò)程中能夠持續(xù)發(fā)揮作用。二茂鐵還具有獨(dú)特的氧化還原特性，其中心鐵原子具有可逆的氧化還原對(duì)Fe^{2+}/Fe^{3+}，在不同的氧化態(tài)之間能夠快速轉(zhuǎn)換。這種氧化還原特性使得二茂鐵在催化反應(yīng)中能夠作為電子傳遞體，參與電子轉(zhuǎn)移過(guò)程，促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行。在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中，二茂鐵的氧化還原特性使其能夠在腫瘤微環(huán)境中有效地催化過(guò)氧化氫（H_2O_2）發(fā)生芬頓或類芬頓反應(yīng)，將過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。具體的反應(yīng)過(guò)程如下：在腫瘤微環(huán)境中，二茂鐵首先被氧化為Fe^{3+}，同時(shí)將過(guò)氧化氫（H_2O_2）還原為羥基自由基（?OH）和氫氧根離子（OH^-），反應(yīng)方程式為Fe^{2+}+H_2O_2\rightarrowFe^{3+}+·OH+OH^-；隨后，F(xiàn)e^{3+}又可以被腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原性物質(zhì)（如谷胱甘肽等）還原為Fe^{2+}，繼續(xù)參與下一輪的反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)過(guò)氧化氫的持續(xù)催化，不斷產(chǎn)生羥基自由基。這種可逆的氧化還原特性使得二茂鐵在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中具有高效的催化活性和穩(wěn)定性，能夠在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)發(fā)揮作用，提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。此外，二茂鐵還具有一定的親脂性，這使其能夠更容易地穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜主要由脂質(zhì)雙分子層組成，具有親脂性的二茂鐵能夠與細(xì)胞膜相互作用，通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)運(yùn)輸?shù)确绞竭M(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮催化作用，產(chǎn)生羥基自由基，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物大分子進(jìn)行攻擊，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。1.3.2二茂鐵在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中的獨(dú)特作用在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）中，二茂鐵憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，成為提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果的關(guān)鍵因素之一。二茂鐵作為一種高效的類芬頓催化劑，能夠在腫瘤微環(huán)境中有效地催化過(guò)氧化氫（H_2O_2）發(fā)生類芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH）。與傳統(tǒng)的芬頓催化劑（如亞鐵離子Fe^{2+}）相比，二茂鐵具有許多優(yōu)勢(shì)。二茂鐵具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，能夠在生理環(huán)境中保持穩(wěn)定，不易被氧化或降解，從而確保其催化活性的持續(xù)發(fā)揮。傳統(tǒng)的亞鐵離子在生理環(huán)境中容易被氧化為鐵離子（Fe^{3+}），而鐵離子對(duì)過(guò)氧化氫的催化活性較低，導(dǎo)致芬頓反應(yīng)效率低下。二茂鐵的氧化還原電位適中，能夠在腫瘤微環(huán)境的弱酸性條件下（pH6.5-7.2）有效地催化過(guò)氧化氫分解產(chǎn)生羥基自由基，而傳統(tǒng)的芬頓反應(yīng)需要在強(qiáng)酸性條件下（pH≈3）才能有效進(jìn)行，這限制了其在生理環(huán)境中的應(yīng)用。二茂鐵的夾心結(jié)構(gòu)使其具有較高的電子離域性，能夠快速地進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，促進(jìn)類芬頓反應(yīng)的進(jìn)行，提高羥基自由基的生成效率。二茂鐵還能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的敏感性。腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在著豐富的抗氧化物質(zhì)，如谷胱甘肽（GSH）等，它們能夠清除細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧物種（ROS），維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生抵抗。二茂鐵可以通過(guò)其氧化還原特性，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗氧化物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，消耗這些抗氧化物質(zhì)，降低腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力。二茂鐵在催化過(guò)氧化氫產(chǎn)生羥基自由基的過(guò)程中，會(huì)將腫瘤細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）氧化為氧化型谷胱甘肽（GSSG），從而降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度。這樣一來(lái)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡被打破，細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗能力下降，使得化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療產(chǎn)生的羥基自由基能夠更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。二茂鐵還具有一定的腫瘤靶向性，能夠提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的特異性。研究表明，二茂鐵及其衍生物能夠通過(guò)一些特殊的機(jī)制，如與腫瘤細(xì)胞表面的某些受體或蛋白結(jié)合，或者利用腫瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)），實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向富集。一些含有二茂鐵的化合物能夠與腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的葉酸受體特異性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。這種腫瘤靶向性使得二茂鐵能夠在腫瘤部位特異性地發(fā)揮催化作用，提高羥基自由基在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，減少對(duì)正常組織的損傷，提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的特異性和安全性。1.3.3功能性高分子納米載體的優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用功能性高分子納米載體作為一種新型的藥物遞送系統(tǒng)，近年來(lái)在腫瘤治療領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應(yīng)用，展現(xiàn)出了許多傳統(tǒng)藥物載體所不具備的優(yōu)勢(shì)。功能性高分子納米載體具有良好的生物相容性和可降解性。它們通常由天然或合成的高分子材料制備而成，這些高分子材料在生物體內(nèi)能夠被緩慢降解，最終代謝為無(wú)害的小分子物質(zhì)排出體外，不會(huì)對(duì)生物體造成長(zhǎng)期的毒性和副作用。聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等，這些高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物載體的制備。將藥物負(fù)載于這些功能性高分子納米載體中，可以有效地降低藥物對(duì)正常組織的毒性，提高藥物的安全性和耐受性。功能性高分子納米載體具有納米級(jí)別的尺寸，通常在1-1000nm之間。這種小尺寸效應(yīng)賦予了納米載體許多獨(dú)特的性能。納米載體能夠更容易地穿透生物膜，如血管壁、細(xì)胞膜等，從而提高藥物的遞送效率。腫瘤組織中的血管壁存在著較大的間隙（約100-780nm），納米載體可以通過(guò)這些間隙滲透到腫瘤組織內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向遞送。納米載體還具有較高的比表面積，能夠增加藥物的負(fù)載量和負(fù)載效率。較大的比表面積使得納米載體表面能夠吸附更多的藥物分子，同時(shí)也能夠提高藥物與納米載體之間的相互作用，增強(qiáng)藥物的負(fù)載穩(wěn)定性。功能性高分子納米載體還具有良好的可修飾性，能夠通過(guò)對(duì)其表面進(jìn)行各種功能化修飾，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向和刺激響應(yīng)性釋放。在納米載體表面引入靶向基團(tuán)（如葉酸、抗體、適配體等），可以使其特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的受體，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。葉酸能夠與腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的葉酸受體特異性結(jié)合，將負(fù)載藥物的納米載體引導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞。引入刺激響應(yīng)性基團(tuán)（如pH響應(yīng)性基團(tuán)、氧化還原響應(yīng)性基團(tuán)、酶響應(yīng)性基團(tuán)等），可以使納米載體在腫瘤微環(huán)境的刺激下釋放藥物，實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)遞送和控制釋放。在納米載體表面修飾pH響應(yīng)性基團(tuán)，當(dāng)納米載體到達(dá)腫瘤微環(huán)境（pH6.5-7.2）時(shí)，pH響應(yīng)性基團(tuán)會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致納米載體的穩(wěn)定性改變，從而釋放藥物。在腫瘤治療領(lǐng)域，功能性高分子納米載體已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種治療方式中，如化療、放療、光熱治療、光動(dòng)力治療、化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療等。在化療中，功能性高分子納米載體可以負(fù)載化療藥物，提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，降低藥物的毒副作用，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向遞送，提高化療的效果。在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中，功能性高分子納米載體可以作為二茂鐵等類芬頓催化劑的載體，提高催化劑在生物體內(nèi)的分散性和穩(wěn)定性，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力和靶向性，從而提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。二、二茂鐵功能性高分子納米載體的設(shè)計(jì)與制備2.1設(shè)計(jì)理念在腫瘤治療領(lǐng)域，基于二茂鐵功能性高分子納米載體的設(shè)計(jì)旨在克服傳統(tǒng)治療方法的局限性，充分發(fā)揮二茂鐵和高分子納米載體的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)高效、精準(zhǔn)且低毒的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療。其設(shè)計(jì)理念圍繞多個(gè)關(guān)鍵要素展開(kāi)，這些要素相互關(guān)聯(lián)、協(xié)同作用，共同構(gòu)建起一個(gè)理想的治療體系。靶向性是載體設(shè)計(jì)的重要原則之一。腫瘤組織具有獨(dú)特的生理特征，如高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)），使得納米粒子能夠被動(dòng)地在腫瘤部位富集。為了進(jìn)一步提高靶向性，研究人員通常在納米載體表面修飾特定的靶向基團(tuán)，這些靶向基團(tuán)能夠與腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的受體或抗原特異性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。葉酸是一種常用的靶向基團(tuán)，許多腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)葉酸受體，將葉酸修飾在二茂鐵功能性高分子納米載體表面，可使載體特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究表明，葉酸修飾的納米載體在腫瘤部位的富集量明顯高于未修飾的載體，顯著提高了化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。抗體也是一種有效的靶向基團(tuán)，其具有高度的特異性和親和力，能夠精確地識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原。將腫瘤特異性抗體連接到納米載體上，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向。以曲妥珠單抗為例，它是一種針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的特異性抗體，將曲妥珠單抗修飾在二茂鐵功能性高分子納米載體表面，能夠特異性地靶向HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞，增強(qiáng)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療對(duì)乳腺癌的療效。響應(yīng)性是另一個(gè)關(guān)鍵的設(shè)計(jì)原則。腫瘤微環(huán)境與正常組織微環(huán)境存在顯著差異，如低pH值、高過(guò)氧化氫（H_2O_2）濃度、高谷胱甘肽（GSH）濃度等。基于這些差異，設(shè)計(jì)具有刺激響應(yīng)性的納米載體，使其能夠在腫瘤微環(huán)境的刺激下釋放藥物或激活催化活性，可實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)遞送和控制釋放。pH響應(yīng)性是常見(jiàn)的一種響應(yīng)機(jī)制。腫瘤細(xì)胞由于快速增殖和代謝，其微環(huán)境呈酸性，pH值通常在6.5-7.2之間。在納米載體中引入pH響應(yīng)性基團(tuán)，如亞胺鍵、腙鍵等，當(dāng)納米載體到達(dá)腫瘤微環(huán)境時(shí)，這些pH響應(yīng)性基團(tuán)會(huì)在酸性條件下發(fā)生水解或結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致納米載體的穩(wěn)定性改變，從而釋放藥物或暴露二茂鐵的催化活性中心。有研究報(bào)道，合成了一種基于聚乙二醇-聚（丙烯酸-二茂鐵）（PEG-P（AA-Fc））的pH響應(yīng)性納米載體，該載體在中性環(huán)境下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而在酸性腫瘤微環(huán)境中，亞胺鍵水解，納米載體迅速釋放二茂鐵，高效地催化過(guò)氧化氫產(chǎn)生羥基自由基，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。氧化還原響應(yīng)性也是一種重要的響應(yīng)機(jī)制。腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有豐富的谷胱甘肽（GSH），其濃度比正常細(xì)胞高2-10倍。在納米載體中引入氧化還原響應(yīng)性基團(tuán)，如二硫鍵等，當(dāng)納米載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，二硫鍵會(huì)被高濃度的谷胱甘肽還原斷裂，從而釋放藥物或激活二茂鐵的催化活性。有研究制備了一種含有二硫鍵的二茂鐵-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（Fc-SS-PLGA）納米載體，該載體在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，二硫鍵被谷胱甘肽還原，釋放出二茂鐵，增強(qiáng)了化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。生物相容性是納米載體設(shè)計(jì)必須考慮的基本要素。納米載體需要在生物體內(nèi)循環(huán)、運(yùn)輸和作用，因此其生物相容性直接影響到治療的安全性和有效性。選擇生物相容性良好的高分子材料作為納米載體的骨架，如聚乙二醇（PEG）、聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等，能夠降低納米載體對(duì)生物體的毒性和免疫原性。聚乙二醇具有良好的親水性和生物相容性，能夠延長(zhǎng)納米載體在血液循環(huán)中的半衰期，減少其被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。將聚乙二醇修飾在二茂鐵功能性高分子納米載體表面，可提高載體的穩(wěn)定性和生物相容性。有研究表明，PEG修飾的納米載體在體內(nèi)的分布更加均勻，對(duì)正常組織的損傷明顯減小，同時(shí)能夠有效地提高腫瘤部位的藥物濃度，增強(qiáng)治療效果。納米載體的表面電荷、粒徑大小等物理性質(zhì)也會(huì)影響其生物相容性。一般來(lái)說(shuō)，表面帶負(fù)電荷或中性電荷的納米載體具有較好的生物相容性，而粒徑在10-100nm之間的納米載體能夠更好地穿透生物膜，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效遞送。2.2制備方法二茂鐵功能性高分子納米載體的制備方法多種多樣，不同的制備方法對(duì)納米載體的結(jié)構(gòu)、性能和載藥能力等方面具有顯著影響。以下將詳細(xì)介紹幾種常見(jiàn)的制備技術(shù)及其對(duì)載體性能的影響。自組裝法是一種常用的制備二茂鐵功能性高分子納米載體的方法，它基于分子間的非共價(jià)相互作用，如氫鍵、疏水作用、靜電作用等，使兩親性高分子在溶液中自發(fā)組裝形成納米結(jié)構(gòu)。在制備過(guò)程中，通常將含有二茂鐵的兩親性高分子溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓笸ㄟ^(guò)緩慢滴加不良溶劑、透析、蒸發(fā)等方式，改變?nèi)芤旱臒崃W(xué)條件，促使高分子自組裝形成納米載體。以聚乙二醇-聚（丙烯酸-二茂鐵）（PEG-P（AA-Fc））納米膠束的制備為例，首先將PEG-P（AA-Fc）溶解在二甲基亞砜（DMSO）中，然后逐滴加入到去離子水中，在攪拌條件下，PEG-P（AA-Fc）分子會(huì)自發(fā)組裝形成以二茂鐵為核、PEG為殼的納米膠束。自組裝法制備的納米載體具有尺寸均一、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表面性質(zhì)易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)改變兩親性高分子的組成、分子量和比例，可以精確控制納米載體的粒徑、形態(tài)和表面電荷。自組裝法還能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)藥物的高效負(fù)載，藥物可以被包裹在納米載體的內(nèi)部，避免藥物在血液循環(huán)中的過(guò)早釋放，提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。有研究表明，采用自組裝法制備的二茂鐵負(fù)載的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒，其粒徑分布均勻，平均粒徑約為100nm，對(duì)模型藥物的負(fù)載量可達(dá)10%以上。乳液聚合法也是制備二茂鐵功能性高分子納米載體的重要方法之一。在乳液聚合過(guò)程中，單體、引發(fā)劑和乳化劑等物質(zhì)在水相中形成乳液體系，單體在乳化劑的作用下分散成微小的液滴，引發(fā)劑在水相中分解產(chǎn)生自由基，引發(fā)單體在液滴內(nèi)進(jìn)行聚合反應(yīng)，從而形成納米級(jí)別的聚合物粒子。以二茂鐵修飾的聚苯乙烯納米粒子的制備為例，將苯乙烯單體、二茂鐵衍生物、引發(fā)劑偶氮二異丁腈（AIBN）和乳化劑十二烷基硫酸鈉（SDS）加入到水中，通過(guò)高速攪拌形成穩(wěn)定的乳液體系，然后在一定溫度下進(jìn)行聚合反應(yīng)，得到二茂鐵修飾的聚苯乙烯納米粒子。乳液聚合法具有反應(yīng)速度快、生產(chǎn)效率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)控制乳液聚合的反應(yīng)條件，如單體濃度、引發(fā)劑用量、乳化劑種類和用量等，可以調(diào)節(jié)納米載體的粒徑、形態(tài)和表面性質(zhì)。乳液聚合法制備的納米載體通常具有較高的載藥能力，能夠負(fù)載大量的藥物分子。有研究報(bào)道，采用乳液聚合法制備的二茂鐵-聚甲基丙烯酸甲酯（Fc-PMMA）納米粒子，其對(duì)化療藥物阿霉素的負(fù)載量可達(dá)20%左右。然而，乳液聚合法也存在一些不足之處，如乳化劑的殘留可能會(huì)對(duì)納米載體的生物相容性產(chǎn)生影響，需要進(jìn)行后續(xù)的純化處理。層層自組裝法是一種基于靜電相互作用的制備方法，它通過(guò)交替吸附帶相反電荷的聚電解質(zhì)和二茂鐵衍生物，在模板粒子表面逐層構(gòu)建納米結(jié)構(gòu)。在制備過(guò)程中，首先選擇合適的模板粒子，如二氧化硅納米粒子、聚苯乙烯納米粒子等，然后將模板粒子浸泡在帶正電荷的聚電解質(zhì)溶液中，使其表面吸附一層聚電解質(zhì)，接著將粒子清洗后浸泡在帶負(fù)電荷的二茂鐵衍生物溶液中，使二茂鐵衍生物吸附在聚電解質(zhì)表面，如此反復(fù)交替吸附，形成多層結(jié)構(gòu)。最后通過(guò)去除模板粒子，得到二茂鐵功能性高分子納米載體。以制備基于層層自組裝的二茂鐵-聚電解質(zhì)納米膠囊為例，首先以二氧化硅納米粒子為模板，依次吸附聚陽(yáng)離子聚烯丙基胺鹽酸鹽（PAH）和聚陰離子二茂鐵修飾的聚丙烯酸（Fc-PAA），形成多層膜結(jié)構(gòu)，然后通過(guò)氫氟酸蝕刻去除二氧化硅模板，得到二茂鐵-聚電解質(zhì)納米膠囊。層層自組裝法制備的納米載體具有結(jié)構(gòu)精確可控、表面功能化容易實(shí)現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)。可以通過(guò)選擇不同的聚電解質(zhì)和二茂鐵衍生物，以及控制組裝層數(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)納米載體結(jié)構(gòu)和性能的精細(xì)調(diào)控。層層自組裝法還能夠在納米載體表面引入多種功能基團(tuán)，如靶向基團(tuán)、響應(yīng)性基團(tuán)等，提高納米載體的靶向性和響應(yīng)性。有研究表明，采用層層自組裝法制備的表面修飾有葉酸的二茂鐵-聚電解質(zhì)納米粒子，能夠特異性地靶向葉酸受體陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。然而，層層自組裝法制備過(guò)程較為繁瑣，需要多次重復(fù)吸附和清洗步驟，制備周期較長(zhǎng)，產(chǎn)量較低。2.3結(jié)構(gòu)與性能表征對(duì)二茂鐵功能性高分子納米載體進(jìn)行全面的結(jié)構(gòu)與性能表征，是深入了解其特性、優(yōu)化載體設(shè)計(jì)以及評(píng)估其在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中應(yīng)用潛力的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過(guò)多種先進(jìn)的表征技術(shù)，能夠從不同角度揭示納米載體的結(jié)構(gòu)信息和性能特點(diǎn)，為進(jìn)一步的研究和應(yīng)用提供有力的支持。透射電子顯微鏡（TEM）是一種用于觀察納米載體微觀結(jié)構(gòu)和形態(tài)的重要技術(shù)。在TEM分析中，將制備好的納米載體樣品滴在銅網(wǎng)上，干燥后放入透射電子顯微鏡中進(jìn)行觀察。通過(guò)TEM圖像，可以清晰地看到納米載體的形狀、大小和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。對(duì)于自組裝法制備的二茂鐵-聚乙二醇-聚乳酸（Fc-PEG-PLA）納米粒，TEM圖像顯示其呈現(xiàn)出規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)，粒徑分布較為均勻，平均粒徑約為80nm。通過(guò)TEM還可以觀察到納米載體中藥物或二茂鐵的負(fù)載情況，如藥物是否均勻分布在納米載體內(nèi)部，二茂鐵是否成功引入納米載體結(jié)構(gòu)中。若納米載體中存在藥物團(tuán)聚現(xiàn)象，在TEM圖像中會(huì)表現(xiàn)為局部區(qū)域的高密度亮點(diǎn)。相關(guān)研究利用TEM對(duì)負(fù)載二茂鐵的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)二茂鐵均勻地分散在PLGA納米粒內(nèi)部，證實(shí)了納米載體的成功制備。動(dòng)態(tài)光散射（DLS）技術(shù)則主要用于測(cè)量納米載體的粒徑大小和粒徑分布。DLS測(cè)量基于納米顆粒在溶液中的布朗運(yùn)動(dòng)，通過(guò)測(cè)量散射光的強(qiáng)度隨時(shí)間的變化，計(jì)算出納米顆粒的擴(kuò)散系數(shù)，進(jìn)而得到粒徑信息。將納米載體分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缛ルx子水或緩沖溶液，然后利用DLS儀器進(jìn)行測(cè)量。對(duì)于乳液聚合法制備的二茂鐵修飾的聚苯乙烯納米粒子，DLS測(cè)量結(jié)果顯示其平均粒徑為120nm，粒徑分布較窄，多分散指數(shù)（PDI）為0.15。納米載體的粒徑大小對(duì)其在生物體內(nèi)的行為具有重要影響。較小的粒徑（<100nm）有利于納米載體通過(guò)腫瘤組織的血管間隙，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效靶向遞送；而較大的粒徑（>200nm）可能會(huì)導(dǎo)致納米載體在血液循環(huán)中被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，降低其在腫瘤部位的富集效率。因此，通過(guò)DLS技術(shù)精確測(cè)量納米載體的粒徑，有助于優(yōu)化納米載體的設(shè)計(jì)，提高其治療效果。傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）是一種用于分析納米載體化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵的常用技術(shù)。FT-IR光譜通過(guò)測(cè)量樣品對(duì)不同波長(zhǎng)紅外光的吸收程度，獲得分子振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)的信息，從而確定分子中存在的化學(xué)鍵和官能團(tuán)。將納米載體樣品與溴化鉀（KBr）混合壓片，然后在FT-IR光譜儀上進(jìn)行掃描，得到FT-IR光譜圖。在二茂鐵功能性高分子納米載體的FT-IR光譜圖中，能夠觀察到二茂鐵特征峰的出現(xiàn)，如在1000-1100cm?1處出現(xiàn)的C-H面內(nèi)彎曲振動(dòng)峰，以及在1400-1600cm?1處出現(xiàn)的環(huán)戊二烯基的C=C伸縮振動(dòng)峰。還能檢測(cè)到高分子載體中特征官能團(tuán)的吸收峰，如聚乳酸（PLA）中酯基的C=O伸縮振動(dòng)峰在1750cm?1左右。通過(guò)FT-IR光譜分析，可以驗(yàn)證二茂鐵是否成功與高分子載體結(jié)合，以及高分子載體的結(jié)構(gòu)是否符合預(yù)期。有研究通過(guò)FT-IR光譜證實(shí)了二茂鐵與聚乙二醇-聚（丙烯酸-二茂鐵）（PEG-P（AA-Fc））中的丙烯酸單元發(fā)生了共價(jià)結(jié)合，形成了穩(wěn)定的二茂鐵功能性高分子納米載體。X射線光電子能譜（XPS）用于分析納米載體表面元素的組成和化學(xué)狀態(tài)。XPS測(cè)量基于光電子發(fā)射原理，用X射線照射樣品，使樣品表面的電子被激發(fā)出來(lái)，通過(guò)測(cè)量光電子的能量和強(qiáng)度，確定表面元素的種類和化學(xué)狀態(tài)。將納米載體樣品固定在樣品臺(tái)上，放入XPS儀器中進(jìn)行測(cè)量。在二茂鐵功能性高分子納米載體的XPS譜圖中，可以檢測(cè)到鐵元素（Fe）的存在，并且通過(guò)分析Fe2p軌道的結(jié)合能，可以確定鐵的氧化態(tài)。二茂鐵中的鐵為+2價(jià)，在XPS譜圖中，F(xiàn)e2p?/?的結(jié)合能約為709.5eV，F(xiàn)e2p?/?的結(jié)合能約為722.5eV。通過(guò)XPS還可以分析納米載體表面其他元素的組成，如碳（C）、氧（O）等元素的含量和化學(xué)狀態(tài)，從而了解納米載體表面的化學(xué)結(jié)構(gòu)和修飾情況。有研究利用XPS對(duì)表面修飾有靶向基團(tuán)的二茂鐵功能性高分子納米載體進(jìn)行分析，證實(shí)了靶向基團(tuán)成功連接到納米載體表面，為納米載體的靶向性提供了有力的證據(jù)。三、基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療機(jī)制3.1類芬頓反應(yīng)機(jī)制二茂鐵參與的類芬頓反應(yīng)在基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中占據(jù)核心地位，是實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其反應(yīng)過(guò)程基于二茂鐵獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和氧化還原特性，展現(xiàn)出與傳統(tǒng)芬頓反應(yīng)不同的優(yōu)勢(shì)。在腫瘤微環(huán)境中，二茂鐵的類芬頓反應(yīng)主要涉及以下步驟：二茂鐵（FeCp?，其中Cp代表環(huán)戊二烯基）在腫瘤微環(huán)境的刺激下，其中心鐵原子發(fā)生氧化態(tài)的變化。腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)出低氧、高過(guò)氧化氫（H?O?）、高谷胱甘肽（GSH）和偏酸性（pH6.5-7.2）等特點(diǎn)。在這種環(huán)境中，二茂鐵首先被腫瘤微環(huán)境中的過(guò)氧化氫（H?O?）氧化，中心鐵原子從Fe2?轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3?，同時(shí)過(guò)氧化氫（H?O?）被還原為羥基自由基（?OH）和氫氧根離子（OH?），反應(yīng)方程式為FeCp?+H?O?→Fe3?-Cp?+?OH+OH?。生成的Fe3?-Cp?可以進(jìn)一步與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原性物質(zhì)（如谷胱甘肽GSH）發(fā)生反應(yīng)，F(xiàn)e3?被還原回Fe2?，繼續(xù)參與下一輪的類芬頓反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)過(guò)氧化氫的持續(xù)催化，不斷產(chǎn)生羥基自由基。這一過(guò)程可以用以下反應(yīng)式表示：Fe3?-Cp?+2GSH→FeCp?+GSSG+2H?，其中GSSG代表氧化型谷胱甘肽。二茂鐵產(chǎn)生ROS（活性氧物種，主要為羥基自由基?OH）的原理基于其可逆的氧化還原對(duì)Fe2?/Fe3?。二茂鐵的夾心結(jié)構(gòu)賦予了其高度的電子離域性，使得中心鐵原子能夠快速地進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移。在類芬頓反應(yīng)中，二茂鐵作為電子傳遞體，將過(guò)氧化氫（H?O?）中的氧-氧鍵斷裂，生成具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH）。這種氧化還原過(guò)程能夠在腫瘤微環(huán)境的弱酸性條件下高效進(jìn)行，為化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提供了持續(xù)的ROS來(lái)源。與傳統(tǒng)芬頓反應(yīng)相比，二茂鐵參與的類芬頓反應(yīng)具有多方面的優(yōu)勢(shì)。二茂鐵具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性。在生理環(huán)境中，傳統(tǒng)的亞鐵離子（Fe2?）容易被氧化為鐵離子（Fe3?），導(dǎo)致芬頓反應(yīng)效率低下，且鐵離子的大量存在可能會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生潛在的毒性。而二茂鐵能夠在復(fù)雜的生理環(huán)境中保持穩(wěn)定，不易被氧化或降解，確保了其催化活性的持續(xù)發(fā)揮。二茂鐵的氧化還原電位適中，能夠在腫瘤微環(huán)境的pH值范圍內(nèi)（pH6.5-7.2）有效地催化過(guò)氧化氫分解產(chǎn)生羥基自由基。傳統(tǒng)的芬頓反應(yīng)需要在強(qiáng)酸性條件下（pH≈3）才能有效進(jìn)行，這限制了其在生理環(huán)境中的應(yīng)用。二茂鐵的類芬頓反應(yīng)能夠在更接近生理?xiàng)l件的環(huán)境下進(jìn)行，提高了化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的適用性。二茂鐵還具有一定的親脂性，能夠更容易地穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮催化作用。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜主要由脂質(zhì)雙分子層組成，親脂性的二茂鐵能夠與細(xì)胞膜相互作用，通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)運(yùn)輸?shù)确绞竭M(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生羥基自由基，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物大分子進(jìn)行攻擊，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。有研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了二茂鐵類芬頓反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。將二茂鐵負(fù)載于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米載體上，制備得到二茂鐵-PLGA納米粒。在模擬腫瘤微環(huán)境的條件下，對(duì)二茂鐵-PLGA納米粒的類芬頓反應(yīng)活性進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果表明，二茂鐵-PLGA納米粒能夠有效地催化過(guò)氧化氫產(chǎn)生羥基自由基，且在pH6.8的條件下，其催化活性明顯高于傳統(tǒng)的亞鐵離子催化劑。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了二茂鐵-PLGA納米粒對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。將二茂鐵-PLGA納米粒與腫瘤細(xì)胞共孵育后，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)活性氧水平和細(xì)胞存活率。結(jié)果顯示，二茂鐵-PLGA納米粒能夠顯著提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且對(duì)正常細(xì)胞的毒性較低。3.2腫瘤微環(huán)境響應(yīng)機(jī)制腫瘤微環(huán)境（TME）具有獨(dú)特的生理病理特征，如低pH值、高過(guò)氧化氫（H?O?）濃度、高谷胱甘肽（GSH）濃度等，這些特征為基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提供了特殊的作用環(huán)境。納米載體通過(guò)巧妙的設(shè)計(jì)，能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境的這些特性產(chǎn)生特異性響應(yīng)，從而顯著增強(qiáng)治療效果。3.2.1pH響應(yīng)機(jī)制腫瘤細(xì)胞由于快速增殖和代謝，會(huì)產(chǎn)生大量的乳酸等酸性代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)酸性，其pH值通常在6.5-7.2之間，明顯低于正常組織的pH值（約7.4）。基于這一特性，研究人員設(shè)計(jì)了具有pH響應(yīng)性的二茂鐵功能性高分子納米載體。在納米載體的制備過(guò)程中，引入pH響應(yīng)性基團(tuán)，如亞胺鍵、腙鍵、縮醛鍵等，這些基團(tuán)在中性或堿性環(huán)境下較為穩(wěn)定，而在酸性腫瘤微環(huán)境中會(huì)發(fā)生水解或結(jié)構(gòu)變化。以含有亞胺鍵的納米載體為例，亞胺鍵在中性環(huán)境下，其C=N雙鍵較為穩(wěn)定，能夠維持納米載體的結(jié)構(gòu)完整性。當(dāng)納米載體進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，在酸性條件下，亞胺鍵會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，C=N雙鍵被破壞，生成醛基和氨基。這一水解過(guò)程會(huì)導(dǎo)致納米載體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使其穩(wěn)定性降低，從而釋放出負(fù)載的二茂鐵或其他藥物分子。相關(guān)研究表明，通過(guò)自組裝法制備的聚乙二醇-聚（丙烯酸-二茂鐵）（PEG-P（AA-Fc））納米膠束，在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液（PBS）中，納米膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，藥物釋放緩慢；而在pH6.8的模擬腫瘤微環(huán)境溶液中，亞胺鍵水解，納米膠束迅速釋放二茂鐵，藥物釋放率在12小時(shí)內(nèi)可達(dá)50%以上。這種pH響應(yīng)性釋放機(jī)制具有重要的意義。它能夠確保二茂鐵在到達(dá)腫瘤部位之前保持穩(wěn)定，避免在血液循環(huán)過(guò)程中過(guò)早釋放，從而減少對(duì)正常組織的損傷。當(dāng)納米載體到達(dá)腫瘤微環(huán)境后，能夠迅速釋放二茂鐵，使其在腫瘤部位富集并發(fā)揮催化作用，提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。pH響應(yīng)性還可以調(diào)節(jié)二茂鐵的催化活性。在酸性條件下，二茂鐵的氧化還原電位會(huì)發(fā)生變化，使其更易于參與類芬頓反應(yīng)，提高羥基自由基的生成效率。有研究通過(guò)電化學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，在pH6.8的條件下，二茂鐵的氧化還原峰電流明顯增大，表明其催化活性增強(qiáng)。3.2.2H?O?響應(yīng)機(jī)制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化氫（H?O?）濃度相對(duì)較高，一般在微摩爾級(jí)別，這為化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提供了重要的反應(yīng)底物。二茂鐵功能性高分子納米載體能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境中的高濃度H?O?產(chǎn)生響應(yīng)，增強(qiáng)治療效果。二茂鐵本身具有類芬頓催化活性，能夠與H?O?發(fā)生類芬頓反應(yīng)，將H?O?催化轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH）。在納米載體中，二茂鐵的催化活性可以通過(guò)與高分子載體的相互作用以及納米載體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)得到進(jìn)一步優(yōu)化。一些納米載體采用核殼結(jié)構(gòu)，將二茂鐵包裹在核內(nèi)，當(dāng)納米載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，腫瘤微環(huán)境中的H?O?能夠滲透到納米載體內(nèi)部，與二茂鐵接觸并發(fā)生類芬頓反應(yīng)。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以保護(hù)二茂鐵免受外界環(huán)境的影響，同時(shí)提高二茂鐵與H?O?的反應(yīng)效率。納米載體還可以通過(guò)對(duì)H?O?的響應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)自身的結(jié)構(gòu)和性能。一些含有二茂鐵的高分子納米載體在與H?O?接觸后，會(huì)發(fā)生交聯(lián)或降解反應(yīng)，從而改變納米載體的形態(tài)和尺寸。這種結(jié)構(gòu)變化可以促進(jìn)納米載體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的攝取和分布，提高二茂鐵的催化效率。有研究報(bào)道，合成了一種基于二茂鐵修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒，該納米粒在H?O?存在的條件下，會(huì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成更加緊密的結(jié)構(gòu)。這種交聯(lián)結(jié)構(gòu)能夠增強(qiáng)納米粒對(duì)H?O?的吸附能力，提高類芬頓反應(yīng)的效率，從而顯著增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與未交聯(lián)的納米粒相比，交聯(lián)后的納米粒在相同條件下，能夠使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平提高3倍以上，細(xì)胞存活率降低至50%以下。3.3細(xì)胞攝取與內(nèi)化機(jī)制載體被腫瘤細(xì)胞攝取的途徑和內(nèi)化過(guò)程對(duì)于化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的療效起著至關(guān)重要的作用，其涉及多個(gè)復(fù)雜的步驟和多種影響因素。腫瘤細(xì)胞攝取納米載體的主要途徑包括內(nèi)吞作用，其中又以網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞、小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞和巨胞飲作用最為常見(jiàn)。網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞是一種高度特異性的攝取方式。納米載體表面的某些配體與腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)引發(fā)細(xì)胞膜內(nèi)陷，形成包被有網(wǎng)格蛋白的小窩，隨后小窩脫離細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成網(wǎng)格蛋白包被的囊泡。這些囊泡在細(xì)胞內(nèi)逐漸脫去網(wǎng)格蛋白，與早期內(nèi)體融合。研究表明，當(dāng)二茂鐵功能性高分子納米載體表面修飾有葉酸時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)葉酸受體，葉酸與受體特異性結(jié)合，通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，納米載體能夠高效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)熒光標(biāo)記技術(shù)，觀察到葉酸修飾的納米載體在短時(shí)間內(nèi)大量聚集在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的早期內(nèi)體中，證明了這種攝取途徑的高效性。小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞也是重要的攝取途徑之一。腫瘤細(xì)胞表面存在富含膽固醇和鞘磷脂的小窩結(jié)構(gòu)，小窩蛋白參與其中。納米載體與小窩蛋白或小窩內(nèi)的其他成分相互作用，被小窩包裹進(jìn)入細(xì)胞，形成小窩囊泡。這種攝取途徑對(duì)于一些尺寸較大、表面電荷特殊的納米載體尤為重要。一些表面帶有正電荷的二茂鐵功能性高分子納米載體，能夠與小窩內(nèi)帶負(fù)電荷的成分相互吸引，通過(guò)小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究利用電子顯微鏡觀察到，表面正電荷修飾的納米載體在腫瘤細(xì)胞表面的小窩處聚集，并進(jìn)入細(xì)胞形成小窩囊泡。巨胞飲作用則是細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜的大規(guī)模內(nèi)陷，形成較大的囊泡（巨胞飲體）來(lái)攝取細(xì)胞外物質(zhì)的過(guò)程。腫瘤細(xì)胞由于其快速增殖和代謝的特性，巨胞飲作用較為活躍。納米載體可以通過(guò)與細(xì)胞表面的某些分子相互作用，引發(fā)巨胞飲作用而被細(xì)胞攝取。一些具有親水性外殼的二茂鐵功能性高分子納米載體，能夠與腫瘤細(xì)胞表面的水分子和相關(guān)蛋白質(zhì)相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞膜內(nèi)陷，通過(guò)巨胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞。有研究通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的巨胞飲作用，發(fā)現(xiàn)納米載體的攝取量明顯減少，表明巨胞飲作用在納米載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞過(guò)程中起到重要作用。納米載體的內(nèi)化過(guò)程還受到多種因素的影響。納米載體的粒徑大小是一個(gè)關(guān)鍵因素。較小的粒徑（通常小于100nm）有利于納米載體通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。因?yàn)檩^小的粒徑能夠更容易地穿過(guò)細(xì)胞膜的間隙，并且在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸過(guò)程中也更為順暢。研究表明，粒徑在50-80nm的二茂鐵功能性高分子納米載體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的攝取效率明顯高于粒徑大于150nm的載體。納米載體的表面電荷也會(huì)影響其攝取和內(nèi)化。表面帶正電荷的納米載體更容易與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜相互吸引，促進(jìn)內(nèi)吞作用的發(fā)生。但過(guò)高的正電荷可能會(huì)導(dǎo)致納米載體在血液循環(huán)中與蛋白質(zhì)等生物分子非特異性結(jié)合，影響其靶向性。表面修飾的靶向基團(tuán)對(duì)納米載體的攝取和內(nèi)化具有顯著影響。如前文所述，修飾有葉酸、抗體等靶向基團(tuán)的納米載體，能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的受體，大大提高了納米載體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的攝取效率。細(xì)胞攝取和內(nèi)化過(guò)程對(duì)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果具有重要作用。高效的攝取和內(nèi)化能夠使更多的二茂鐵功能性高分子納米載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，從而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生更多的羥基自由基，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。如果納米載體不能有效地被腫瘤細(xì)胞攝取和內(nèi)化，即使其具有良好的類芬頓催化活性，也無(wú)法在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，導(dǎo)致治療效果不佳。四、二茂鐵功能性高分子納米載體在化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中的應(yīng)用實(shí)例4.1腫瘤治療應(yīng)用4.1.1單一化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉世勇、胡祥龍團(tuán)隊(duì)的研究為單一化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療提供了一個(gè)典型案例。他們?cè)O(shè)計(jì)合成了一種自溶兩親聚二茂鐵-聚乙二醇嵌段共聚物（BPnbs-Fc）。該納米載體在酸性條件下能夠解聚，釋放出高負(fù)載的AQM衍生物和AFc分子，從而在酸性環(huán)境中實(shí)現(xiàn)自我促進(jìn)的芬頓活性氧（ROS）爆發(fā)。研究人員通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)對(duì)其治療效果進(jìn)行了評(píng)估。在體外ROS生成實(shí)驗(yàn)中，只有當(dāng)H?O?和Fe2?同時(shí)存在時(shí)，才檢測(cè)到熒光強(qiáng)度的明顯增加，這證實(shí)了Fenton反應(yīng)的發(fā)生以及APF探針的特異性。BPnbs-Fc降解后釋放的AFc和轉(zhuǎn)化的Fe2?都能作為催化劑，將H?O?轉(zhuǎn)化為高活性的羥基自由基（?OH）。在pH6.0和5.0的條件下，BPnbs-Fc的水分散體與H?O?和APF探針?lè)磻?yīng)72小時(shí)后，熒光強(qiáng)度分別增加約115倍和135倍，而在pH7.4時(shí)熒光強(qiáng)度變化最小。這表明該納米載體能夠在酸性腫瘤微環(huán)境中高效地產(chǎn)生羥基自由基，而在正常生理環(huán)境下較為穩(wěn)定，減少了對(duì)正常組織的損傷。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。將BPnbs-Fc與4T1腫瘤細(xì)胞共孵育，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)活性氧水平和細(xì)胞存活率。結(jié)果顯示，BPnbs-Fc能夠顯著提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。然而，單一化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療也存在一些問(wèn)題。腫瘤微環(huán)境中過(guò)氧化氫（H?O?）的濃度相對(duì)較低，一般在微摩爾級(jí)別，這限制了芬頓或類芬頓反應(yīng)的效率，導(dǎo)致羥基自由基的生成量不足。腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在豐富的抗氧化物質(zhì)，如谷胱甘肽（GSH）等，它們能夠迅速清除產(chǎn)生的羥基自由基，使腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生抵抗，從而降低化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果。腫瘤組織的異質(zhì)性和復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)也使得藥物難以均勻地分布到整個(gè)腫瘤組織，影響治療的全面性和有效性。在上述研究中，雖然BPnbs-Fc在一定程度上能夠增強(qiáng)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的效果，但仍然無(wú)法完全克服這些問(wèn)題，導(dǎo)致治療效果存在一定的局限性。4.1.2聯(lián)合治療為了克服單一化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的局限性，提高腫瘤治療效果，研究人員將化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）與其他治療方式相結(jié)合，形成聯(lián)合治療策略。這種聯(lián)合治療策略能夠充分發(fā)揮不同治療方式的優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。CDT與化療的聯(lián)合是一種常見(jiàn)的策略。化療藥物可以通過(guò)多種途徑增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫（H?O?）的濃度，為CDT提供更多的反應(yīng)底物，從而增強(qiáng)CDT的治療效果；CDT產(chǎn)生的羥基自由基（?OH）能夠破壞腫瘤細(xì)胞的生物大分子，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。湖北大學(xué)徐祖順教授團(tuán)隊(duì)制備了納米級(jí)GBD-Fe，該納米粒子將診斷和化學(xué)動(dòng)力治療/化療/光熱治療（CDT/CT/PTT）相結(jié)合。其中，F(xiàn)e3?引導(dǎo)的CDT由自身消耗的GSH啟動(dòng)，化療藥物DOX上調(diào)NOX4表達(dá)，促進(jìn)H?O?生成，增強(qiáng)CDT作用；DOX還下調(diào)Bcl-2表達(dá)，降低GSH水平，進(jìn)一步消除CDT耐藥性。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)。在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，多因素治療（CDT/CT/PTT聯(lián)合）效果明顯優(yōu)于單因素治療效果；在細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)一步證明了GBD-Fe的三管齊下協(xié)同治療機(jī)制可以有效增強(qiáng)抗腫瘤作用。CDT與光療的聯(lián)合也展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。光療主要包括光熱治療（PTT）和光動(dòng)力治療（PDT）。光熱治療利用光熱轉(zhuǎn)換材料將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使腫瘤組織溫度升高，從而殺傷腫瘤細(xì)胞；光動(dòng)力治療則是利用光敏劑在光照下產(chǎn)生單線態(tài)氧等活性氧物種，破壞腫瘤細(xì)胞。CDT與光療聯(lián)合時(shí)，光療產(chǎn)生的熱或活性氧可以改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，促進(jìn)CDT的進(jìn)行；CDT產(chǎn)生的羥基自由基也可以與光療產(chǎn)生的活性氧協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院金珍博士開(kāi)發(fā)了一種透明質(zhì)酸（HA）修飾的CuS/MnO?納米片（HCMNs）作為協(xié)同化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法（CDT）/光熱療法（PTT）/光動(dòng)力療法（PDT）的多功能納米平臺(tái)。HCMNs表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換效率，光熱效應(yīng)可促進(jìn)基于CuS納米粒子的PDT作用和Mn2?離子的類Fenton反應(yīng)，從而提高了治療效率。在近紅外光源誘導(dǎo)下，CDT/PTT/PDT協(xié)同療法表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果。CDT與免疫治療的聯(lián)合是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。免疫治療通過(guò)激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，而CDT產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。二者聯(lián)合能夠?qū)崿F(xiàn)免疫激活和腫瘤殺傷的雙重作用，提高腫瘤治療的效果。有研究制備了聚合物納米囊泡D/G@PFc納米反應(yīng)器，用于實(shí)現(xiàn)化學(xué)動(dòng)力學(xué)免疫聯(lián)合治療。該納米反應(yīng)器在腫瘤微環(huán)境中，二茂鐵催化產(chǎn)生羥基自由基，同時(shí)釋放免疫激活劑DiABZI，激活STING信號(hào)通路，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，這種聯(lián)合治療策略能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高小鼠的生存率。4.2其他疾病治療應(yīng)用（如有）目前基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療主要聚焦于腫瘤領(lǐng)域，但相關(guān)研究的拓展也為其他疾病的治療提供了新的思路與可能，在抗感染和心血管疾病治療方面展現(xiàn)出一定的應(yīng)用潛力。在抗感染治療方面，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院周冬生團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院化學(xué)所肖海華團(tuán)隊(duì)、解放軍總醫(yī)院李鴻波團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)了一種用于治療急性傷口感染的新型聚合物納米材料NPM123/Fc。該納米材料由具有光熱效應(yīng)的假性共軛聚合物PM123（含光熱劑M123）和具有二茂鐵（Fc）的PFc，與DSPE-mPEG2000共同自組裝形成。其中，二茂鐵參與類芬頓反應(yīng)，具備化學(xué)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可從感染部位豐富的內(nèi)源性H?O?中產(chǎn)生毒性更強(qiáng)的?OH。在1064nm激光照射下，光熱劑M123具有高效穩(wěn)定的光熱效應(yīng)，與化學(xué)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)協(xié)同作用。研究表明，NPM123/Fc+NIR-Ⅱ?qū)Χ嗨幠退嶦SKAPE病原菌的體外抑制率大于90%。在多藥耐藥銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌感染的小鼠皮膚創(chuàng)面模型中，抑菌率大于90%，感染創(chuàng)面幾乎完全恢復(fù)。其治療效果主要依賴于抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)傷口部位的愈合。該研究為急性淺表感染的抗生素替代治療提供了新的策略，展示了二茂鐵功能性高分子納米載體在抗感染領(lǐng)域的應(yīng)用前景。在心血管疾病治療領(lǐng)域，雖然目前直接應(yīng)用二茂鐵功能性高分子納米載體進(jìn)行化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的研究較少，但基于其獨(dú)特的性質(zhì)，理論上具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。心血管疾病往往伴隨著局部微環(huán)境的改變，如活性氧失衡、炎癥因子升高、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等。二茂鐵的氧化還原特性使其有可能參與調(diào)節(jié)局部微環(huán)境的活性氧水平，通過(guò)催化相關(guān)反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激損傷。若血管局部存在較高濃度的過(guò)氧化氫，二茂鐵可以催化其產(chǎn)生適量的羥基自由基，適度氧化有害的生物分子，同時(shí)避免過(guò)度氧化導(dǎo)致的組織損傷。二茂鐵功能性高分子納米載體還可以通過(guò)負(fù)載心血管活性藥物，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送和控制釋放。將具有血管舒張作用的藥物負(fù)載于納米載體中，利用載體的靶向性將藥物輸送到病變血管部位，在局部釋放藥物，提高藥物療效，降低全身副作用。雖然目前還缺乏具體的研究案例，但隨著對(duì)心血管疾病發(fā)病機(jī)制的深入了解和納米技術(shù)的不斷發(fā)展，基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療有望成為心血管疾病治療的新方法。五、優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)5.1優(yōu)勢(shì)分析基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療具有諸多顯著優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特的潛力。從靶向性來(lái)看，該納米載體能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)的腫瘤靶向遞送。腫瘤組織具有高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)），納米載體的納米級(jí)尺寸使其能夠被動(dòng)地在腫瘤部位富集。研究表明，粒徑在10-100nm之間的納米載體能夠有效地穿透腫瘤組織的血管壁，進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部。通過(guò)在納米載體表面修飾特定的靶向基團(tuán)，如葉酸、抗體、適配體等，能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。葉酸修飾的二茂鐵功能性高分子納米載體能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的葉酸受體，顯著提高納米載體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的攝取效率。相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與未修飾的納米載體相比，葉酸修飾的納米載體在腫瘤部位的富集量提高了3-5倍。這種精準(zhǔn)的靶向性能夠使治療藥物集中作用于腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，提高治療的安全性和有效性。在治療效果方面，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療利用腫瘤微環(huán)境內(nèi)的內(nèi)源性過(guò)氧化氫（H?O?），通過(guò)二茂鐵參與的類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的羥基自由基（?OH），實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療具有更高的腫瘤特異性，能夠避免對(duì)正常細(xì)胞的非特異性損傷，降低全身副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二茂鐵的氧化還原特性使其能夠在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)催化過(guò)氧化氫產(chǎn)生羥基自由基，增強(qiáng)治療效果。將化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療與其他治療方式相結(jié)合，如光熱治療、光動(dòng)力治療、免疫治療等，能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，進(jìn)一步提高腫瘤治療的效果。聯(lián)合光熱治療時(shí)，光熱治療產(chǎn)生的熱可以改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，促進(jìn)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的進(jìn)行，同時(shí)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療產(chǎn)生的羥基自由基也可以與光熱治療產(chǎn)生的熱協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。相關(guān)研究表明，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療與光熱治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷率比單一治療方式提高了2-3倍。生物相容性是該納米載體的又一突出優(yōu)勢(shì)。功能性高分子納米載體通常由生物相容性良好的高分子材料制備而成，如聚乙二醇（PEG）、聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等。這些高分子材料在生物體內(nèi)能夠被緩慢降解，最終代謝為無(wú)害的小分子物質(zhì)排出體外，不會(huì)對(duì)生物體造成長(zhǎng)期的毒性和副作用。聚乙二醇具有良好的親水性和生物相容性，能夠延長(zhǎng)納米載體在血液循環(huán)中的半衰期，減少其被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除。將聚乙二醇修飾在二茂鐵功能性高分子納米載體表面，可提高載體的穩(wěn)定性和生物相容性。有研究表明，PEG修飾的納米載體在體內(nèi)的分布更加均勻，對(duì)正常組織的損傷明顯減小，同時(shí)能夠有效地提高腫瘤部位的藥物濃度，增強(qiáng)治療效果。納米載體的表面電荷、粒徑大小等物理性質(zhì)也會(huì)影響其生物相容性。一般來(lái)說(shuō)，表面帶負(fù)電荷或中性電荷的納米載體具有較好的生物相容性，而粒徑在10-100nm之間的納米載體能夠更好地穿透生物膜，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效遞送。5.2面臨挑戰(zhàn)盡管基于二茂鐵功能性高分子納米載體的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨一系列嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)限制了其進(jìn)一步發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)化。納米載體在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。納米載體在血液循環(huán)過(guò)程中，會(huì)受到多種因素的影響，如血液中的蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞等。這些因素可能會(huì)導(dǎo)致納米載體的結(jié)構(gòu)破壞、表面性質(zhì)改變，從而影響其靶向性和治療效果。血清中的蛋白質(zhì)會(huì)吸附在納米載體表面，形成蛋白質(zhì)冠，改變納米載體的表面電荷和粒徑大小，影響其在體內(nèi)的分布和代謝。研究表明，納米載體表面吸附的蛋白質(zhì)種類和數(shù)量會(huì)影響其被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)識(shí)別和清除的速度。一些蛋白質(zhì)冠會(huì)使納米載體更容易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，導(dǎo)致納米載體在腫瘤部位的富集量降低。納米載體在腫瘤微環(huán)境中的穩(wěn)定性也有待提高。腫瘤微環(huán)境中的酸性、高氧化還原電位等條件可能會(huì)導(dǎo)致納米載體的降解速度過(guò)快或過(guò)慢，影響藥物的釋放和治療效果。若納米載體在腫瘤微環(huán)境中降解速度過(guò)快，可能會(huì)導(dǎo)致藥物過(guò)早釋放，無(wú)法有效作用于腫瘤細(xì)胞；而降解速度過(guò)慢，則可能會(huì)影響藥物的釋放效率，降低治療效果。大規(guī)模制備技術(shù)的不完善也是限制該納米載體應(yīng)用的重要因素。目前，二茂鐵功能性高分子納米載體的制備方法大多處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。自組裝法雖然能夠制備出結(jié)構(gòu)精確、性能優(yōu)良的納米載體，但制備過(guò)程復(fù)雜，產(chǎn)量較低，難以滿足臨床應(yīng)用的需求。乳液聚合法雖然具有反應(yīng)速度快、生產(chǎn)效率高的優(yōu)點(diǎn)，但制備過(guò)程中需要使用大量的乳化劑，乳化劑的殘留可能會(huì)對(duì)納米載體的生物相容性產(chǎn)生影響，需要進(jìn)行后續(xù)的純化處理，增加了生產(chǎn)成本和制備