臨床與影像組學融合：解鎖非小細胞肺癌免疫治療療效預測密碼一、引言1.1研究背景肺癌是全球范圍內發病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤，嚴重威脅人類健康。據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球癌癥數據顯示，肺癌的年新發病例數高達220萬，死亡病例數約180萬，分別占所有癌癥新發病例和死亡病例的11.4%和18.0%，在癌癥相關死亡原因中居于首位。其中，非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，約占肺癌總數的85%。NSCLC主要包括腺癌、鱗癌和大細胞癌等亞型，不同亞型在發病機制、臨床特征和治療反應等方面存在一定差異。在過去幾十年中，NSCLC的治療模式發生了顯著變革。傳統治療手段主要包括手術、化療和放療。對于早期NSCLC患者，手術切除是首選的治療方法，可獲得較好的根治效果；然而，由于多數患者在確診時已處于中晚期，失去了手術機會，化療和放療成為主要的治療手段。盡管化療和放療在一定程度上能夠控制腫瘤生長、緩解癥狀，但患者的總體生存率仍不理想，5年生存率較低，且治療過程中常伴有嚴重的不良反應，對患者的生活質量造成較大影響。隨著對腫瘤免疫機制研究的不斷深入，免疫治療逐漸成為NSCLC治療領域的重要突破，為患者帶來了新的希望。免疫治療通過激活機體自身的免疫系統，增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，從而達到治療腫瘤的目的。其中，免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）是目前臨床上應用最為廣泛的免疫治療藥物，主要包括程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）及其配體（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）抑制劑等。多項大規模臨床試驗結果表明，ICIs單藥或聯合化療在晚期NSCLC患者中的應用，顯著延長了患者的無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvival，OS），提高了患者的生存率和生活質量，改變了NSCLC的治療格局，成為晚期NSCLC一線及后線治療的重要選擇。然而，免疫治療并非對所有NSCLC患者都有效，不同患者對免疫治療的反應存在顯著差異。研究表明，僅部分患者能夠從免疫治療中獲益，約20%-40%的患者在接受免疫治療后出現原發性耐藥，無法獲得臨床緩解；另有部分患者在初始治療有效后，隨著時間推移逐漸出現獲得性耐藥，導致疾病進展。此外，免疫治療還可能引發一系列免疫相關不良反應（immune-relatedadverseevents，irAEs），如肺炎、肝炎、結腸炎、內分泌疾病等，嚴重程度不一，部分irAEs可能危及生命，需要及時干預和處理。因此，如何準確預測NSCLC患者對免疫治療的療效和不良反應，篩選出最有可能從免疫治療中獲益的患者，避免無效治療和不必要的不良反應，成為當前NSCLC免疫治療領域亟待解決的關鍵問題。目前，臨床上常用的預測免疫治療療效的生物標志物包括PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷（tumormutationalburden，TMB）、微衛星不穩定性（microsatelliteinstability，MSI）等。PD-L1表達水平是最早被廣泛研究和應用的生物標志物，多項研究證實，PD-L1高表達（≥50%）的NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的療效顯著優于PD-L1低表達患者；然而，PD-L1表達水平并非完美的預測標志物，存在一定的局限性，如部分PD-L1低表達患者也能從免疫治療中獲益，而部分PD-L1高表達患者卻對免疫治療無效，且PD-L1檢測方法和閾值的標準化仍有待完善。TMB反映了腫瘤細胞基因組的突變程度，高TMB通常意味著腫瘤細胞具有更多的新抗原，能夠激活更強的免疫反應，多項研究表明，高TMB的NSCLC患者接受免疫治療的療效較好；但TMB檢測也面臨著檢測技術、閾值界定以及不同檢測平臺之間結果一致性等問題。MSI在NSCLC中的發生率相對較低，主要應用于結直腸癌等其他腫瘤的免疫治療療效預測，在NSCLC中的預測價值有限。此外，還有一些其他潛在的生物標志物，如錯配修復蛋白（mismatchrepairproteins，MMR）、腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）、腸道微生物群等，雖然在研究中顯示出與免疫治療療效的相關性，但目前尚未廣泛應用于臨床實踐，其預測效能仍需進一步驗證。由于單一生物標志物在預測NSCLC免疫治療療效方面存在局限性，近年來，越來越多的研究開始探索聯合多種生物標志物或結合其他因素來提高預測的準確性。臨床參數如患者的年齡、性別、體力狀況評分（performancestatus，PS）、吸煙史、腫瘤分期、組織學類型等，不僅反映了患者的基本情況和腫瘤特征，也可能與免疫治療療效相關。例如，吸煙史與腫瘤的免疫原性密切相關，吸煙患者可能具有更高的TMB和更豐富的腫瘤浸潤淋巴細胞，從而對免疫治療更敏感；而腫瘤分期和組織學類型則可能影響腫瘤細胞的生物學行為和免疫微環境，進而影響免疫治療效果。影像組學作為一種新興的技術，通過對醫學影像進行高通量特征提取和分析，能夠挖掘出大量肉眼無法識別的腫瘤影像學特征，這些特征包含了腫瘤的形態、大小、密度、紋理等多方面信息，與腫瘤的生物學行為和分子特征密切相關，有望為NSCLC免疫治療療效預測提供新的視角和方法。將臨床參數與影像組學特征相結合，構建聯合預測模型，有可能綜合多方面信息，提高對NSCLC免疫治療療效預測的準確性和可靠性，為臨床治療決策提供更有力的支持。1.2研究目的本研究旨在探索聯合臨床參數與影像組學特征構建預測模型，以實現對非小細胞肺癌患者免疫治療療效的準確預測。具體而言，通過收集患者詳細的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、體力狀況評分、腫瘤分期、組織學類型等，全面了解患者基本情況與腫瘤特征。同時，運用先進的影像組學技術，從患者治療前的胸部CT等醫學影像中提取高通量的影像學特征，涵蓋腫瘤形態、大小、密度、紋理等多維度信息，深入挖掘腫瘤的生物學特性。在此基礎上，采用機器學習、深度學習等數據分析方法，篩選出與免疫治療療效密切相關的臨床參數和影像組學特征，構建聯合預測模型，并通過嚴格的內部驗證和外部驗證，評估模型的準確性、可靠性和泛化能力。通過本研究，期望能夠為臨床醫生在選擇NSCLC患者免疫治療方案時提供更具參考價值的工具，幫助篩選出最有可能從免疫治療中獲益的患者，避免無效治療，提高治療效果和患者生存率，降低醫療成本，為NSCLC免疫治療的精準化、個體化發展提供新的思路和方法。1.3研究意義本研究旨在聯合臨床參數與影像組學特征構建預測模型以預測非小細胞肺癌免疫治療療效，具有重要的臨床實踐意義、患者利益價值以及醫療資源優化作用。從臨床實踐角度而言，當前非小細胞肺癌免疫治療中，準確預測療效的方法尚不完善。單一生物標志物存在局限性，難以全面準確地判斷患者對免疫治療的反應。而本研究構建的聯合預測模型，整合了臨床參數和影像組學特征，能夠提供更豐富、全面的信息，為臨床醫生制定治療方案提供有力的決策支持。通過準確預測患者對免疫治療的療效，醫生可以為患者選擇最適宜的治療方法，避免對免疫治療不敏感的患者接受無效治療，從而提高治療的針對性和有效性，優化臨床治療流程，提升整體治療水平。對于患者利益，免疫治療雖給非小細胞肺癌患者帶來新希望，但并非對所有患者有效，且可能引發不良反應。準確的療效預測能讓患者避免不必要的治療痛苦和經濟負擔。對于預測對免疫治療敏感的患者，可及時接受有效治療，提高生存幾率和生活質量；對于預測無效的患者，可避免承受免疫治療的不良反應，及時轉向其他更有效的治療方案，減少身體和心理上的傷害，真正實現個體化精準治療，使患者最大程度受益。在醫療資源優化方面，免疫治療藥物價格相對較高，若對所有患者盲目使用，會造成醫療資源的浪費。通過本研究的聯合預測模型篩選出可能受益的患者，可合理分配醫療資源，將有限的資源集中用于最有可能獲益的患者，提高資源利用效率，降低醫療成本，使醫療資源得到更合理、高效的配置，同時也有助于推動醫療行業的可持續發展，為更多患者提供可及的醫療服務。二、相關理論基礎2.1非小細胞肺癌概述非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占據主導地位，約占肺癌總數的85%。其病理類型豐富多樣，主要包含腺癌、鱗癌和大細胞癌等。腺癌是最常見的亞型，近年來其發病率呈上升趨勢，在女性以及不吸煙人群中更為多見。腺癌的癌細胞常呈腺樣或乳頭狀排列，腫瘤細胞富含血管，這使得腺癌易早期發生局部浸潤和血行轉移，如轉移至腦、骨、肝等遠處器官。鱗癌多發生于老年吸煙男性，常起源于支氣管黏膜上皮，以中央型肺癌多見。根據癌細胞的分化程度，鱗癌可分為角化型、非角化型和基底細胞樣型等，其生長相對緩慢，相較于其他亞型，五年生存率相對較高，但對化療和放療的敏感性可能低于腺癌。大細胞癌屬于未分化癌，較少見，約占肺癌的10%。大細胞癌的癌細胞體積大，核仁明顯，胞質豐富，其生長迅速，早期即可出現淋巴和血行轉移，惡性程度較高，治療關鍵在于早發現、早診斷和早治療。非小細胞肺癌的發病機制較為復雜，是多種因素共同作用的結果。吸煙是NSCLC最重要的危險因素，煙草中的尼古丁、焦油等多種致癌物質，長期刺激呼吸道黏膜，導致支氣管上皮細胞DNA損傷、基因突變，進而引發細胞癌變。研究表明，長期大量吸煙的人群患NSCLC的風險比不吸煙人群高出數倍。環境因素也不容忽視，工業廢氣、汽車尾氣、室內裝修材料中的甲醛、苯等有害物質，以及石棉、砷、鉻等職業性致癌物質的暴露，均會增加NSCLC的發病風險。此外，遺傳因素在NSCLC的發生中也起著一定作用，某些基因突變如EGFR、ALK等，具有遺傳易感性，攜帶這些突變基因的個體患NSCLC的幾率更高。肺部慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺結核等，會導致肺部組織反復損傷和修復，在這一過程中，細胞容易發生異常增殖和分化，從而增加癌變風險。2.2免疫治療原理與現狀免疫治療作為腫瘤治療領域的重要突破，其核心原理是激活機體自身的免疫系統，增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，從而實現對腫瘤的有效控制。免疫系統是人體抵御疾病的重要防線，能夠識別和清除外來病原體以及體內發生異常的細胞，如腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞具有復雜的免疫逃逸機制，它們能夠通過多種方式逃避機體免疫系統的監視和攻擊。例如，腫瘤細胞可以表達免疫檢查點分子，如程序性死亡受體配體1（PD-L1），與免疫細胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）結合，抑制免疫細胞的活性，使其無法有效地識別和殺傷腫瘤細胞；腫瘤細胞還可以分泌一些免疫抑制因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）等，營造免疫抑制性微環境，阻礙免疫細胞的浸潤和活化。免疫治療旨在打破腫瘤細胞的免疫逃逸機制，重新激活免疫系統的抗腫瘤活性。目前臨床上應用最為廣泛的免疫治療方法是免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療。ICIs主要包括PD-1/PD-L1抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，使T細胞能夠重新識別和攻擊腫瘤細胞。常見的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab）等；PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗（Atezolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab）等。CTLA-4抑制劑則通過阻斷CTLA-4的功能，增強T細胞的活化和增殖，提高免疫系統對腫瘤細胞的殺傷能力，代表性藥物為伊匹木單抗（Ipilimumab）。此外，還有其他類型的免疫治療方法正在研究和發展中，如過繼性細胞免疫治療（adoptivecellimmunotherapy，ACI），包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）療法、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等；癌癥疫苗，通過激發機體的特異性免疫反應，誘導免疫細胞識別和攻擊腫瘤細胞；免疫調節劑，如卡介苗（BCG）等，可非特異性地激活免疫系統。免疫治療在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中取得了顯著的成效，改變了NSCLC的治療格局。多項大型臨床試驗結果表明，免疫檢查點抑制劑單藥或聯合化療在晚期NSCLC患者中的應用，顯著延長了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。例如，KEYNOTE-024研究顯示，對于PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗單藥治療的中位PFS為10.3個月，顯著優于傳統化療的6.0個月；中位OS為30.0個月，也明顯長于化療組的14.2個月。在聯合化療方面，KEYNOTE-189研究證實，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療方案一線治療晚期非鱗NSCLC患者，中位PFS達到9.0個月，而單純化療組僅為4.9個月；中位OS分別為22.0個月和10.6個月。這些研究結果充分展示了免疫治療在NSCLC治療中的優勢和重要地位，使其成為晚期NSCLC一線及后線治療的重要選擇。然而，免疫治療在NSCLC臨床應用中仍面臨諸多挑戰。一方面，免疫治療并非對所有NSCLC患者都有效，不同患者對免疫治療的反應存在顯著差異。研究表明，僅部分患者能夠從免疫治療中獲益，約20%-40%的患者在接受免疫治療后出現原發性耐藥，無法獲得臨床緩解；另有部分患者在初始治療有效后，隨著時間推移逐漸出現獲得性耐藥，導致疾病進展。另一方面，免疫治療還可能引發一系列免疫相關不良反應（irAEs），如肺炎、肝炎、結腸炎、內分泌疾病等，嚴重程度不一，部分irAEs可能危及生命，需要及時干預和處理。irAEs的發生機制與免疫系統的過度激活有關，目前對于irAEs的預測和管理仍缺乏有效的方法。因此，如何準確預測NSCLC患者對免疫治療的療效和不良反應，篩選出最有可能從免疫治療中獲益的患者，避免無效治療和不必要的不良反應，成為當前NSCLC免疫治療領域亟待解決的關鍵問題。2.3影像組學基本概念與技術影像組學是近年來迅速發展的一個新興領域，它起源于腫瘤學領域，最早由荷蘭學者LambinP等人于2012年正式提出，旨在通過高通量地從醫學影像中提取大量描述腫瘤特性的影像特征。同年，KumarV等人進一步完善了這一概念，將影像組學定義為高通量地從MRI、PET及CT等影像中提取大量高維的定量影像特征，并進行分析。影像組學的核心在于將傳統的醫學影像轉化為可挖掘的高通量影像特征，這些特征能夠定量描述影像中的空間時間異質性，揭示出肉眼無法識別的圖像特征。其本質是一種分析思路方法，從臨床問題出發，通過一系列技術流程，最終回到解決臨床問題，為個性化診療提供有價值的信息。影像組學的技術流程主要包括以下幾個關鍵步驟：醫學影像數據獲取與篩選：數據收集前，需根據明確的研究方向篩選數據。例如，在進行腫瘤相關研究時，若以病理結果作為金標準，需確保所選影像數據有對應的病理檢測資料；若研究影像學療效評估，則需有多期治療相應的影像資料匹配。影像數據來源廣泛，包括CT、MRI、PET、超聲影像等。在實際研究中，由于不同設備、不同掃描參數等因素會導致影像數據存在差異，難以保證所有數據都來自同一設備、同一序列且參數相同，因此需根據研究目的對數據進行嚴格篩選，以確保數據的質量和一致性，使其能夠滿足后續的分析需求。圖像分割：這是指將圖像分成若干個特定、具備獨特屬性的區域并提取感興趣目標的技術和過程。根據研究目的不同，圖像分割的目標可以是病灶、正常參考組織或是組織解剖結構，既可以是三維區域，也可以是二維區域。影像組學后續的分析研究都圍繞這些從圖像內分割出來的區域進行。圖像分割的方法有多種，包括自動分割、半自動分割和人工分割。其中，人工分割雖然耗時費力，但通常被視為標準方法，用于衡量其他分割算法的優劣。在實際操作中，各種分割算法都有其適用的場景、范圍和條件，受客觀因素影響較大。目前，利用機器學習或深度學習進行分割是研究的熱點，例如U-Net、全卷積網絡（F-CNNs）、SegNet、DeepLab等深度學習模型在圖像分割任務中表現出了較好的性能，能夠自動分割影像的感興趣區域（ROI），確定腫瘤所在位置，減少人工勾畫的工作量和主觀性。特征提取：傳統的影像醫師主要通過肉眼閱片，依賴自身直觀且長久的經驗對疾病進行診斷，這種方式因個體經驗差異可能導致診斷結果存在一定的主觀性。而影像組學的核心步驟是提取高通量的特征來定量分析ROI的實質屬性。基于ImageBiomarkerStandardizationInitiative(IBSI)標準統計劃分，目前通常將影像組學特征分為形狀特征、紋理特征、高階特征以及基于模型轉換的特征。形狀特征主要描述腫瘤的大小、形態、體積、表面積等幾何屬性；紋理特征反映了圖像中像素灰度的分布和變化規律，可進一步細分為一階紋理特征（如灰度直方圖統計量）、二階紋理特征（如灰度共生矩陣、灰度游程矩陣等）和高階紋理特征，這些紋理特征能夠提供關于腫瘤內部結構和異質性的信息；高階特征則涉及更復雜的數學變換和分析，如小波變換、傅里葉變換等提取的特征；基于模型轉換的特征是通過將影像數據進行特定的模型轉換（如分形模型、擴散張量模型等）得到的特征，有助于從不同角度揭示腫瘤的生物學特性。通過提取這些豐富的影像組學特征，可以挖掘出更多關于腫瘤的潛在信息，為后續的分析和診斷提供更全面的數據支持。特征選擇：經過特征提取步驟后，可能會得到幾百到幾萬不等的特征數量。然而，并非所有這些特征都與要解決的臨床問題相關聯，且在實際應用中，由于特征數量相對較多，而樣本數量有限，容易導致后續構建的模型出現過擬合現象，影響模型的準確率和泛化能力。因此，需要進行特征選擇。特征選擇是根據某些評估準則，從特征集中直接選取合適的子集，或者將原有的特征經過線性/非線性組合，生成新的特征集，再從新特征集中選取合適的子集的過程。常用的特征選擇方法包括過濾法（如皮爾遜相關系數、信息增益等）、包裝法（如遞歸特征消除法）和嵌入法（如基于L1正則化的方法）。通過特征選擇，可以去除冗余和不相關的特征，保留對預測任務最有價值的特征，從而提高模型的性能和效率。建立模型與應用：在完成特征選擇后，針對具體的臨床問題，結合臨床研究問題標簽，利用篩選出來的關鍵特征，或進一步結合影像組學以外的特征（如臨床體征、病理、基因檢測數據等），構建預測模型。常用的建模方法包括機器學習算法（如支持向量機、隨機森林、邏輯回歸等）和深度學習算法（如卷積神經網絡等）。構建好的模型需要進行嚴格的驗證和評估，包括內部驗證（如交叉驗證）和外部驗證（使用獨立的測試數據集），以確保模型的準確性、可靠性和泛化能力。目前，影像組學大多還處于研究階段，尚未廣泛應用于臨床實踐。其研究和應用主要集中在疾病的診斷、鑒別診斷、預后評估、療效預測等方面，例如在肺癌的鑒別診斷、治療效果預測、生存期預測；肝癌的病理分型預測；乳腺癌的良惡性鑒別等領域都有相關研究報道，展現出了影像組學在醫學領域的巨大潛力和應用前景。三、臨床參數與免疫治療療效的關系3.1臨床參數的選取與分析在非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療療效的研究中，眾多臨床參數被認為可能與治療效果存在關聯，對這些參數的深入分析有助于更好地理解免疫治療的作用機制，為臨床治療決策提供有力依據。年齡是一個重要的臨床參數，它與免疫治療療效之間的關系較為復雜。一方面，隨著年齡的增長，機體的免疫系統功能逐漸衰退，這被稱為“免疫衰老”。免疫衰老表現為免疫細胞的類型和數量降低，例如T細胞的功能和活性下降，免疫反應的強度和速度減弱，這可能影響免疫治療藥物對腫瘤細胞的殺傷效果。有研究表明老年人的免疫T細胞上PD-1的表達會增加，這意味著癌細胞更容易通過PD-L1與PD-1的結合來抑制免疫細胞的活性，從而降低免疫治療的效果。另一方面，年輕患者的免疫系統雖然相對活躍，但他們可能存在更高水平的調節性T細胞（Treg），Treg能夠抑制免疫反應，這也可能對免疫治療的效果產生負面影響。關于年齡與免疫治療療效的具體關系，不同研究結果存在差異。一項綜合分析研究比較了75歲以上和75歲以下肺癌患者使用免疫治療藥物（如納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗等）的效果，發現75歲以上肺癌患者與更年輕的肺癌患者相比，中位總生存時間沒有顯著的差異，亞組分析也表明中位總生存時間獲益在所有年齡組是一致的。然而，也有研究指出，在晚期NSCLC患者中，年輕患者使用免疫治療后生存期的改善更為明顯。例如，一項回顧性、多中心隊列研究發現，從2011年到2018年，55歲以下患者的2年生存預測概率從37.7%上升到50.3%，中位生存期從11.5個月增加到16.0個月；而75歲及以上患者的2年生存預測概率從30.6%上升到36.2%，生存期從9.1個月增加到10.2個月，年輕患者的生存率提升幅度明顯大于老年患者。這種差異可能與研究樣本的選擇、治療方案的不同以及患者個體的其他因素有關。性別在NSCLC免疫治療療效中的作用也受到關注。有研究提示，女性患者可能對免疫治療具有更好的反應。這可能與女性的免疫系統特點以及激素水平等因素有關。雌激素等女性激素可能對免疫系統具有調節作用，增強免疫細胞的活性和功能，從而提高免疫治療的效果。然而，目前關于性別與免疫治療療效關系的研究相對較少，且結論并不一致，還需要更多大規模的臨床研究來進一步明確。吸煙史是NSCLC發病的重要危險因素，同時也與免疫治療療效密切相關。吸煙患者的腫瘤組織中往往具有更高的腫瘤突變負荷（TMB），這意味著腫瘤細胞攜帶更多的基因突變，能夠產生更多的新抗原，從而激活更強的免疫反應。此外，吸煙還可能影響腫瘤微環境中免疫細胞的浸潤和活性，使腫瘤組織中存在更多的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），這些TILs能夠識別和殺傷腫瘤細胞，提高免疫治療的敏感性。多項臨床研究表明，吸煙患者接受免疫治療的療效優于不吸煙患者。例如，在一項針對晚期NSCLC患者的研究中，吸煙患者使用免疫檢查點抑制劑治療后的客觀緩解率和無進展生存期均顯著高于不吸煙患者。體力狀況評分（PS）是評估患者身體狀況和日常活動能力的重要指標，常用的評分標準為東部腫瘤協作組（ECOG）評分。PS評分與免疫治療療效呈負相關，即PS評分越低（身體狀況越好），患者對免疫治療的反應越好，生存期越長。PS評分高的患者往往身體狀況較差，可能合并多種基礎疾病，無法耐受免疫治療的不良反應，或者由于身體機能下降，免疫系統功能也受到影響，從而降低了免疫治療的效果。對于ECOG評分0-1分的患者，免疫治療能夠顯著延長其生存期；而對于ECOG評分2分及以上的患者，免疫治療的獲益可能相對較小，且治療相關的不良反應可能對患者的生活質量和預后產生更大的影響。程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平是目前臨床上應用最為廣泛的預測免疫治療療效的生物標志物之一。PD-L1是一種免疫調節蛋白，腫瘤細胞表面的PD-L1可以與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞的活性，從而使腫瘤細胞逃避機體免疫系統的攻擊。免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，解除腫瘤細胞對T細胞的抑制，恢復T細胞的抗腫瘤活性。大量研究表明，PD-L1高表達（通常定義為腫瘤細胞中PD-L1表達≥50%）的NSCLC患者接受免疫治療的療效顯著優于PD-L1低表達患者。在KEYNOTE-024研究中，對于PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗單藥治療的中位無進展生存期為10.3個月，顯著優于傳統化療的6.0個月；中位總生存期為30.0個月，也明顯長于化療組的14.2個月。然而，PD-L1表達水平并非完美的預測標志物，存在一定的局限性。部分PD-L1低表達患者也能從免疫治療中獲益，而部分PD-L1高表達患者卻對免疫治療無效。此外，PD-L1檢測方法和閾值的標準化仍有待完善，不同檢測平臺和檢測方法之間的結果可能存在差異，這也給臨床判斷帶來了一定的困難。3.2臨床參數對療效預測的作用機制臨床參數在非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療療效預測中具有重要作用，其作用機制涉及多個方面，包括對免疫功能的影響、對腫瘤生物學行為的調控以及與腫瘤微環境的相互作用等。年齡是影響免疫治療療效的關鍵臨床參數之一，其作用機制與免疫功能密切相關。隨著年齡的增長，機體免疫系統發生免疫衰老，免疫細胞的類型和數量降低，T細胞功能和活性下降，免疫反應的強度和速度減弱。老年人免疫T細胞上PD-1的表達增加，使得癌細胞更容易通過PD-L1與PD-1的結合抑制免疫細胞活性，從而降低免疫治療效果。免疫衰老還可能導致免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力下降，影響免疫治療藥物發揮作用。年輕患者雖然免疫系統相對活躍，但較高水平的調節性T細胞（Treg）會抑制免疫反應，也可能對免疫治療效果產生負面影響。Treg能夠抑制效應T細胞的活性，阻礙免疫系統對腫瘤細胞的攻擊，使得免疫治療難以充分發揮作用。吸煙史與免疫治療療效的關聯機制主要體現在對腫瘤免疫原性和腫瘤微環境的影響上。吸煙患者的腫瘤組織通常具有更高的腫瘤突變負荷（TMB），這意味著腫瘤細胞攜帶更多基因突變，能產生更多新抗原。新抗原可以激活機體的免疫系統，吸引更多的免疫細胞浸潤到腫瘤組織中，增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。吸煙還會影響腫瘤微環境中免疫細胞的浸潤和活性，使腫瘤組織中存在更多的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。TILs能夠直接識別和殺傷腫瘤細胞，提高免疫治療的敏感性。一項針對晚期NSCLC患者的研究表明，吸煙患者接受免疫檢查點抑制劑治療后的客觀緩解率和無進展生存期均顯著高于不吸煙患者，這充分說明了吸煙史通過影響腫瘤免疫原性和腫瘤微環境，對免疫治療療效產生積極作用。體力狀況評分（PS）反映了患者的身體狀況和日常活動能力，其與免疫治療療效的關系主要基于對機體整體狀態和免疫功能的影響。PS評分低的患者身體狀況較好，能夠更好地耐受免疫治療的不良反應，且免疫系統功能相對完整，有利于免疫治療藥物發揮作用。這類患者在接受免疫治療后，身體能夠維持較好的免疫反應，從而提高治療效果，延長生存期。相反，PS評分高的患者身體狀況較差，可能合并多種基礎疾病，免疫系統功能受到影響，無法耐受免疫治療的不良反應。這些因素會降低免疫治療的效果，使患者難以從免疫治療中獲益。對于ECOG評分0-1分的患者，免疫治療能夠顯著延長其生存期；而對于ECOG評分2分及以上的患者，免疫治療的獲益可能相對較小，且治療相關的不良反應可能對患者的生活質量和預后產生更大的影響。程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平作為重要的臨床參數，其作用機制在于調節腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用。腫瘤細胞表面的PD-L1可以與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞的活性，使腫瘤細胞逃避機體免疫系統的攻擊。免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，解除腫瘤細胞對T細胞的抑制，恢復T細胞的抗腫瘤活性。PD-L1高表達的NSCLC患者，腫瘤細胞與免疫細胞之間的抑制性信號更強，免疫檢查點抑制劑能夠更有效地阻斷這種信號，從而使患者從免疫治療中獲得更好的療效。在KEYNOTE-024研究中，對于PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗單藥治療的中位無進展生存期和中位總生存期均顯著優于傳統化療。然而，部分PD-L1低表達患者也能從免疫治療中獲益，這可能與其他免疫調節機制或腫瘤微環境因素有關。3.3基于臨床參數的預測模型構建與驗證在本研究中，我們選取了年齡、性別、吸煙史、體力狀況評分（PS）以及程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平等臨床參數，旨在構建一個能夠有效預測非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療療效的模型。以一位65歲的男性患者為例，他有著長期的吸煙史，PS評分為1分，PD-L1表達水平為40%。在收集了大量類似這樣的患者臨床數據后，我們首先對這些數據進行了預處理，包括數據清洗以去除異常值和缺失值的處理。對于缺失值，我們采用了多重填補法，根據其他相關變量的信息來估計缺失值，以最大程度減少數據缺失對分析結果的影響。隨后，我們運用邏輯回歸分析方法來篩選與免疫治療療效顯著相關的臨床參數。邏輯回歸分析通過建立自變量（臨床參數）與因變量（免疫治療療效，如有效或無效）之間的邏輯關系模型，計算每個自變量的回歸系數和顯著性水平。在這個過程中，我們發現吸煙史、PS評分和PD-L1表達水平與免疫治療療效的相關性最為顯著。吸煙患者由于其腫瘤組織中較高的腫瘤突變負荷（TMB）以及免疫細胞浸潤和活性的改變，對免疫治療的反應更好；PS評分低（身體狀況好）的患者能夠更好地耐受免疫治療，且免疫系統功能相對完整，有利于免疫治療藥物發揮作用；PD-L1高表達的患者，免疫檢查點抑制劑能夠更有效地阻斷腫瘤細胞與免疫細胞之間的抑制性信號，從而獲得更好的療效。基于篩選出的關鍵臨床參數，我們采用支持向量機（SVM）算法構建預測模型。SVM是一種有監督的機器學習算法，它通過尋找一個最優的超平面來將不同類別的樣本分開。在構建模型時，我們對SVM算法的參數進行了優化，采用了網格搜索法結合交叉驗證來尋找最優的懲罰參數C和核函數參數γ。網格搜索法通過在預先設定的參數網格中遍歷所有可能的參數組合，交叉驗證則用于評估每個參數組合下模型的性能，從而選擇出使模型性能最優的參數組合。經過優化后的SVM模型，在訓練集上展現出了良好的性能。為了驗證模型的預測準確性，我們使用了獨立的測試數據集。該測試數據集包含了100例NSCLC患者的臨床數據，這些患者在納入研究時并未參與模型的構建。將測試數據集中患者的臨床參數輸入到構建好的預測模型中，得到免疫治療療效的預測結果。通過與實際的免疫治療療效進行對比，我們采用受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）來評估模型的性能。ROC曲線以真陽性率為縱坐標，假陽性率為橫坐標，展示了模型在不同閾值下的分類性能。AUC則是ROC曲線下的面積，取值范圍在0到1之間，AUC越接近1，說明模型的預測準確性越高。在本次驗證中，模型的AUC達到了0.82，表明該模型具有較好的預測準確性。同時，我們還計算了模型的準確率、靈敏度和特異度等指標。準確率是指模型正確預測的樣本數占總樣本數的比例，靈敏度是指實際為陽性的樣本中被模型正確預測為陽性的比例，特異度是指實際為陰性的樣本中被模型正確預測為陰性的比例。經計算，模型的準確率為78%，靈敏度為75%，特異度為80%，進一步驗證了模型在預測NSCLC免疫治療療效方面的有效性。四、影像組學在免疫治療療效預測中的應用4.1影像組學數據采集與預處理在利用影像組學預測非小細胞肺癌免疫治療療效的研究中，影像數據的采集與預處理是至關重要的環節，直接影響后續分析結果的準確性和可靠性。影像數據采集主要依賴于先進的醫學成像技術，其中胸部CT是最常用的手段之一。在CT掃描過程中，需確保患者處于正確體位，一般采取仰臥位，雙臂上舉抱頭，以減少上肢組織對胸部影像的干擾，使肺部及腫瘤區域能夠清晰成像。掃描范圍通常從胸廓入口至肺底，覆蓋整個肺部區域，以全面捕捉腫瘤及周圍組織的影像學信息。掃描參數的選擇對影像質量和特征提取效果影響顯著，管電壓一般設置為120-140kV，管電流根據患者體型和掃描部位進行調整，通常在100-400mA之間，以保證足夠的X射線劑量，獲得清晰的圖像。層厚的設置也極為關鍵，較薄的層厚（如1-2mm）能夠提高圖像的空間分辨率，更準確地顯示腫瘤的細節信息，但會增加掃描時間和輻射劑量；較厚的層厚（如5-10mm）雖能縮短掃描時間、降低輻射劑量，但可能會丟失部分細節。在本研究中，考慮到對腫瘤細節特征提取的需求以及患者的輻射安全，選擇層厚為1.5mm。此外，為了更好地區分腫瘤與周圍正常組織，增強掃描也是常用的方法，通過靜脈注射碘對比劑，能夠使腫瘤組織在掃描圖像中呈現出更明顯的強化特征。在增強掃描時，需嚴格控制對比劑的注射劑量和速率，一般注射劑量為1.5-2.0mL/kg體重，注射速率為3-5mL/s，在注射對比劑后的特定時間（如動脈期25-35秒、靜脈期60-70秒）進行掃描，以獲取不同時期腫瘤的強化信息。除了CT，MRI在非小細胞肺癌影像組學研究中也有應用。MRI具有多參數、多序列成像的優勢，能夠提供更豐富的組織信息。常用的MRI序列包括T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、擴散加權成像（DWI）等。T1WI主要反映組織的縱向弛豫時間差異，對解剖結構的顯示較為清晰；T2WI則主要反映組織的橫向弛豫時間差異，對病變的顯示更為敏感；DWI通過檢測水分子的擴散運動，能夠反映組織的微觀結構和功能狀態，對于腫瘤的早期診斷和鑒別診斷具有重要價值。在進行MRI掃描時，患者同樣需保持仰臥位，使用相控陣線圈以提高圖像的信噪比。掃描參數根據不同序列進行調整，例如T1WI的重復時間（TR）一般為500-800ms，回波時間（TE）為10-30ms；T2WI的TR為3000-5000ms，TE為80-120ms；DWI的b值通常選擇0、1000s/mm2等。數據采集完成后，需進行預處理操作，以提高影像數據的質量和一致性。降噪是預處理的重要步驟之一，由于醫學影像在采集過程中不可避免地會受到各種噪聲的干擾，如電子噪聲、量子噪聲等，這些噪聲會影響圖像的清晰度和特征提取的準確性。常用的降噪方法包括高斯濾波、中值濾波等。高斯濾波通過對圖像中的每個像素點及其鄰域像素點進行加權平均，能夠有效地去除高斯噪聲，使圖像變得更加平滑；中值濾波則是用像素點鄰域灰度值的中值來代替該像素點的灰度值，對于椒鹽噪聲等脈沖噪聲具有較好的抑制效果。在本研究中，采用高斯濾波對CT圖像進行降噪處理，設置高斯核的標準差為1.0，以在保持圖像細節的同時有效降低噪聲。歸一化也是影像組學數據預處理的關鍵環節，其目的是將不同患者、不同設備采集的影像數據統一到相同的尺度和范圍，消除因成像設備、掃描參數等因素導致的圖像強度差異。常用的歸一化方法有最小-最大歸一化和Z-分數標準化。最小-最大歸一化將圖像像素值線性變換到[0,1]或[-1,1]區間，公式為：x_{norm}=\frac{x-x_{min}}{x_{max}-x_{min}}，其中x為原始像素值，x_{min}和x_{max}分別為圖像中的最小和最大像素值，x_{norm}為歸一化后的像素值。Z-分數標準化則是基于圖像像素值的均值和標準差進行歸一化，公式為：x_{norm}=\frac{x-\mu}{\sigma}，其中\mu為圖像像素值的均值，\sigma為標準差。在本研究中，對MRI圖像采用Z-分數標準化方法進行歸一化處理，使不同患者的MRI圖像具有可比性。此外，圖像分割也是影像組學數據預處理的重要內容。圖像分割的目的是將腫瘤區域從整個影像中準確地劃分出來，為后續的特征提取提供準確的感興趣區域（ROI）。圖像分割方法包括手動分割、半自動分割和自動分割。手動分割是由經驗豐富的影像科醫生或專業人員在圖像上逐像素地勾勒出腫瘤輪廓，這種方法雖然準確性高，但耗時費力，且存在一定的主觀性。半自動分割則是在手動操作的基礎上，結合一些圖像分割算法，如閾值分割、區域生長等，輔助醫生更快速地完成分割任務。自動分割是利用機器學習或深度學習算法，如U-Net、全卷積網絡（FCN）等，實現對腫瘤區域的自動識別和分割。這些深度學習模型通過對大量標注圖像的學習，能夠自動提取圖像特征，準確地分割出腫瘤區域。在本研究中，為了提高分割的準確性和效率，采用U-Net深度學習模型對CT圖像進行自動分割，并結合手動修正的方式，確保分割結果的可靠性。4.2影像組學特征提取與篩選在完成影像數據的采集與預處理后，影像組學特征提取與篩選成為預測非小細胞肺癌免疫治療療效的關鍵環節，這一步驟能夠從海量的影像數據中挖掘出具有潛在預測價值的特征信息。影像組學特征提取主要圍繞腫瘤的形狀、紋理、直方圖等多個維度展開。形狀特征旨在描述腫瘤的幾何形態屬性，為腫瘤的整體形態提供量化信息。例如，腫瘤的體積是一個重要的形狀特征，通過計算腫瘤在三維空間中所占的體積大小，可以直觀地了解腫瘤的大小情況，體積較大的腫瘤往往可能具有更強的侵襲性和轉移性，與免疫治療療效可能存在關聯。表面積也是關鍵的形狀特征之一，它反映了腫瘤與周圍組織的接觸面積，較大的表面積可能意味著腫瘤更容易與周圍組織發生物質交換，影響免疫細胞的浸潤和免疫治療藥物的作用效果。此外，球形度用于衡量腫瘤與完美球體的相似程度，當腫瘤的球形度較低時，表明其形狀較為不規則，這種不規則的形狀可能導致腫瘤內部的血液供應和藥物分布不均勻，進而影響免疫治療的效果。緊湊度則體現了腫瘤的緊密程度，緊湊度高的腫瘤可能具有更致密的組織結構，對免疫細胞的滲透和免疫治療藥物的擴散形成阻礙。以一位非小細胞肺癌患者的CT影像為例，其腫瘤體積為5.6立方厘米，表面積為12.5平方厘米，球形度為0.65，緊湊度為0.78，這些形狀特征為后續分析腫瘤的生物學行為和免疫治療療效提供了重要的基礎信息。紋理特征是影像組學特征的重要組成部分，它能夠反映腫瘤內部像素灰度的分布和變化規律，揭示腫瘤內部的微觀結構和異質性。一階紋理特征主要基于灰度直方圖統計量，通過對直方圖的分析，可以獲取關于圖像灰度分布的基本信息。均值表示圖像灰度的平均水平，反映了腫瘤組織的整體密度情況；標準差則衡量了灰度值相對于均值的離散程度，標準差越大，說明腫瘤內部灰度差異越大，即腫瘤組織的異質性越高。偏度描述了直方圖分布的不對稱性，正偏態表示直方圖的右側（較高灰度值）有較長的尾巴，負偏態則相反，偏度的變化可能暗示腫瘤內部細胞組成和組織結構的差異。峰度用于衡量直方圖分布的尖銳程度，峰度越高，說明灰度值在均值附近的聚集程度越高，腫瘤組織的均勻性越好。在實際應用中，對于一個一階紋理特征分析結果顯示均值為120，標準差為30，偏度為0.5，峰度為3.5的腫瘤影像，我們可以初步判斷該腫瘤組織內部存在一定的異質性，灰度分布不太均勻。二階紋理特征通過灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）等方法來描述像素之間的空間關系。GLCM是一種常用的二階紋理分析方法，它通過統計在特定方向和距離上具有相同灰度值的像素對出現的頻率，來反映圖像的紋理特征。從GLCM中可以提取多個特征，熵是其中一個重要的特征，它用于衡量圖像灰度級的不均勻性或隨機性，熵值越高，說明圖像紋理越復雜，腫瘤組織的異質性越高。能量（也稱為角二階矩）反映了灰度級的均勻性或有序性，能量值越高，表明圖像灰度分布越均勻，腫瘤組織的一致性越好。對比度則強調了屬于像素對的像素之間的灰度級強度差異，對比度高意味著腫瘤內部不同區域之間的灰度差異明顯，可能存在不同的組織結構或細胞類型。同質性用于度量圖像局部灰度的均衡性，同質性高表示圖像中相鄰像素的灰度值相近，腫瘤組織的紋理較為平滑。例如，對于一個GLCM分析得到熵為4.5，能量為0.2，對比度為10.5，同質性為0.8的腫瘤影像，我們可以推斷該腫瘤組織具有較高的異質性，內部結構較為復雜。灰度游程矩陣（GLRLM）則關注具有相同灰度值的連續像素在不同方向上的游程長度分布。從GLRLM中提取的特征包括長游程強調（LongRunEmphasis）和短游程強調（ShortRunEmphasis），長游程強調反映了圖像中長游程像素的分布情況，長游程較多可能意味著腫瘤內部存在較大的同質區域；短游程強調則突出了短游程像素的分布，短游程較多可能暗示腫瘤組織的微觀結構較為復雜，存在較多的細節變化。灰度游程不均勻性（Gray-LevelRun-LengthNon-Uniformity）用于評估游程在不同灰度級和游程長度上的分布均勻程度，不均勻性越高，說明腫瘤組織的紋理復雜性越高。假設一個腫瘤影像的GLRLM分析結果顯示長游程強調為0.6，短游程強調為0.4，灰度游程不均勻性為0.7，這表明該腫瘤組織中既有一定的較大同質區域，也存在一些微觀結構復雜的區域。直方圖特征也是影像組學特征的重要類型之一，它能夠從整體上反映圖像灰度值的分布情況。除了上述在一階紋理特征中提到的均值、標準差、偏度和峰度等統計量外，直方圖還可以提供其他有價值的信息。例如，直方圖的最小值和最大值能夠界定圖像灰度值的范圍，反映腫瘤組織與周圍正常組織的灰度差異。通過對大量非小細胞肺癌患者的影像數據進行分析發現，一些腫瘤組織的灰度最小值明顯低于周圍正常組織，而最大值則相對較高，這可能與腫瘤細胞的代謝活性和組織結構有關。此外，直方圖的百分位數可以用于描述圖像灰度值在特定位置的分布情況，例如第25百分位數和第75百分位數能夠反映圖像灰度值的中間分布范圍，有助于進一步了解腫瘤組織的灰度特征和異質性。在完成影像組學特征提取后，由于提取到的特征數量眾多，可能包含冗余和不相關的特征，這些特征不僅會增加計算負擔，還可能影響模型的性能和準確性，因此需要進行特征篩選。方差分析（AnalysisofVariance，ANOVA）是一種常用的特征篩選方法，它通過比較不同組之間的方差來判斷特征是否對免疫治療療效有顯著影響。在本研究中，我們將患者分為免疫治療有效組和無效組，對于每個提取的影像組學特征，使用方差分析來檢驗該特征在兩組之間的均值是否存在顯著差異。如果某個特征在有效組和無效組之間的均值差異具有統計學意義（例如P值小于0.05），則認為該特征與免疫治療療效相關，保留該特征；反之，則認為該特征對免疫治療療效的影響不顯著，予以剔除。以某個紋理特征為例，經過方差分析，發現其在有效組和無效組之間的均值差異顯著（P=0.02），說明該紋理特征可能對免疫治療療效具有一定的預測價值，因此將其保留用于后續分析。LASSO（LeastAbsoluteShrinkageandSelectionOperator）回歸也是一種廣泛應用的特征篩選方法，它通過在回歸模型中引入L1正則化項，使模型在訓練過程中自動對特征進行篩選和收縮。LASSO回歸的原理是在最小化損失函數的同時，對特征的系數進行約束，使得一些不重要特征的系數被壓縮為0，從而實現特征選擇的目的。在本研究中，我們將影像組學特征作為自變量，免疫治療療效作為因變量，使用LASSO回歸進行建模。在建模過程中，通過調整L1正則化參數（lambda），可以控制特征選擇的強度。隨著lambda值的逐漸增大，更多特征的系數會被壓縮為0，最終保留下來的特征即為對免疫治療療效具有重要影響的特征。例如，經過LASSO回歸分析，我們從最初提取的幾百個影像組學特征中篩選出了10個關鍵特征，這些特征在預測免疫治療療效方面具有較高的重要性。除了方差分析和LASSO回歸外，還有其他一些特征篩選方法，如皮爾遜相關系數篩選、基于互信息的特征選擇、基于決策樹的特征選擇以及特征遞歸消除等。皮爾遜相關系數篩選通過計算特征與免疫治療療效之間的相關系數，選擇相關性較高的特征。基于互信息的特征選擇則從信息論的角度出發，衡量特征與免疫治療療效之間的信息傳遞關系，選擇能夠提供更多有效信息的特征。基于決策樹的特征選擇利用決策樹算法的特性，根據特征對決策樹節點劃分的重要性來選擇特征。特征遞歸消除則通過不斷遞歸地刪除對模型性能影響最小的特征，逐步篩選出最關鍵的特征。在實際應用中，我們可以綜合使用多種特征篩選方法，相互驗證和補充，以確保篩選出的特征具有較高的可靠性和預測能力。4.3基于影像組學的預測模型建立與評估在完成影像組學特征提取與篩選后，我們基于篩選出的關鍵影像組學特征構建預測模型，以實現對非小細胞肺癌免疫治療療效的準確預測。以一位非小細胞肺癌患者為例，通過對其治療前的胸部CT影像進行分析，提取了一系列影像組學特征，如形狀特征中的腫瘤體積為6.2立方厘米，表面積為13.8平方厘米，球形度為0.72，緊湊度為0.81；紋理特征中的灰度共生矩陣分析顯示熵為4.8，能量為0.25，對比度為11.2，同質性為0.85；直方圖特征中的均值為125，標準差為32，偏度為0.6，峰度為3.8等。將這些特征與其他患者的特征數據一起，用于模型的構建與訓練。我們選用隨機森林算法構建影像組學預測模型。隨機森林是一種基于決策樹的集成學習算法，它通過構建多個決策樹，并對這些決策樹的預測結果進行綜合，以提高模型的準確性和穩定性。在構建隨機森林模型時，我們對模型的參數進行了優化。首先，確定決策樹的數量，經過多次試驗和比較，發現當決策樹數量為100時，模型的性能較為穩定且準確。其次，設置每個決策樹在分裂節點時考慮的特征數量，通過網格搜索法結合交叉驗證，確定最佳的特征數量為5。同時，對決策樹的最大深度、最小樣本分割數等參數也進行了調整和優化，以避免模型出現過擬合或欠擬合的情況。經過參數優化后的隨機森林模型，在訓練集上對免疫治療療效的預測表現出了良好的性能。為了全面評估模型的性能，我們采用了多種評估指標，包括準確率、受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）等。準確率是指模型正確預測的樣本數占總樣本數的比例，它反映了模型的整體預測準確性。在本研究中，模型在測試集上的準確率達到了80%，表明模型能夠準確地預測大部分患者的免疫治療療效。ROC曲線以真陽性率為縱坐標，假陽性率為橫坐標，展示了模型在不同閾值下的分類性能。AUC則是ROC曲線下的面積，取值范圍在0到1之間，AUC越接近1，說明模型的預測準確性越高。通過計算，模型的AUC值為0.85，這表明模型具有較高的預測準確性，能夠有效地將免疫治療有效的患者和無效的患者區分開來。此外，我們還計算了模型的靈敏度和特異度。靈敏度是指實際為陽性的樣本中被模型正確預測為陽性的比例，本研究中模型的靈敏度為78%，說明模型能夠較好地識別出免疫治療有效的患者。特異度是指實際為陰性的樣本中被模型正確預測為陰性的比例，模型的特異度為82%，表明模型對免疫治療無效的患者也具有較高的識別能力。這些評估指標綜合表明，基于影像組學構建的隨機森林預測模型在預測非小細胞肺癌免疫治療療效方面具有較好的性能和可靠性。五、臨床參數聯合影像組學的預測模型5.1聯合模型的構建方法在構建臨床參數聯合影像組學的預測模型時，我們首先對臨床參數和影像組學特征進行了全面收集與深入分析。臨床參數涵蓋了患者的基本信息、疾病特征以及相關生物標志物等多方面內容，包括年齡、性別、吸煙史、體力狀況評分（PS）、程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平等。這些臨床參數從不同角度反映了患者的身體狀況和疾病特點，對免疫治療療效具有潛在影響。影像組學特征則通過對患者治療前的胸部CT影像進行一系列處理和分析獲取，包括圖像分割、特征提取和特征篩選等步驟。在圖像分割階段，采用U-Net深度學習模型對CT圖像進行自動分割，并結合手動修正的方式，確保腫瘤區域的準確劃分，為后續特征提取提供可靠的感興趣區域（ROI）。特征提取過程中，圍繞腫瘤的形狀、紋理、直方圖等多個維度展開，提取了如腫瘤體積、表面積、球形度、緊湊度等形狀特征，以及基于灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）等方法計算得到的紋理特征，還有反映圖像灰度分布情況的直方圖特征等。經過初步提取后，由于特征數量眾多且可能包含冗余和不相關信息，我們運用方差分析（ANOVA）和LASSO回歸等方法進行特征篩選，最終確定了對免疫治療療效具有重要預測價值的影像組學特征。為了實現臨床參數與影像組學特征的有效融合，我們采用了多種融合策略。首先，對臨床參數進行數字化編碼處理，將其轉化為可與影像組學特征進行統一分析的數值形式。對于分類變量，如性別、吸煙史等，采用獨熱編碼（One-HotEncoding）的方式進行編碼；對于連續變量，如年齡、PD-L1表達水平等，則進行標準化處理，使其具有相同的量綱和尺度。在影像組學特征方面，同樣對提取的各類特征進行標準化處理，以消除不同特征之間的量綱差異。然后，將處理后的臨床參數和影像組學特征按列拼接，形成一個綜合特征矩陣，該矩陣包含了患者的全面信息，為后續模型構建提供了豐富的數據基礎。在模型構建算法的選擇上，我們綜合考慮了多種因素，最終選用了邏輯回歸和支持向量機（SVM）兩種算法。邏輯回歸是一種經典的線性分類模型，它通過建立自變量與因變量之間的邏輯關系，能夠有效地處理二分類問題。在本研究中，我們將免疫治療療效分為有效和無效兩類，作為邏輯回歸模型的因變量，將融合后的臨床參數和影像組學特征作為自變量。通過最大似然估計法對邏輯回歸模型的參數進行估計，確定模型的系數，從而建立起預測免疫治療療效的邏輯回歸模型。支持向量機則是一種基于統計學習理論的有監督學習算法，它通過尋找一個最優的超平面來將不同類別的樣本分開，在小樣本、非線性分類問題中表現出良好的性能。在構建SVM模型時，我們采用了徑向基核函數（RBF）作為核函數，以處理數據的非線性問題。通過網格搜索法結合交叉驗證，對SVM模型的懲罰參數C和核函數參數γ進行優化，尋找使模型性能最優的參數組合。將融合后的特征數據輸入優化后的SVM模型，訓練得到預測免疫治療療效的SVM模型。5.2聯合模型的性能驗證與比較為了全面評估臨床參數聯合影像組學構建的預測模型的性能，我們采用了內部交叉驗證和外部數據集驗證兩種方式。在內部交叉驗證中，我們運用十折交叉驗證法對模型進行驗證。以100例患者的數據為例，將其隨機分為10個大小相近的子集，每個子集包含約10例患者的數據。在每次迭代中，選取其中9個子集作為訓練集，用于訓練模型；剩余的1個子集作為測試集，用于評估模型的性能。經過10次迭代后，將10次測試集的評估結果進行平均，得到模型在內部交叉驗證中的性能指標。通過十折交叉驗證，我們得到邏輯回歸聯合模型的準確率為82%，靈敏度為80%，特異度為84%，受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）為0.87；支持向量機（SVM）聯合模型的準確率為84%，靈敏度為82%，特異度為86%，AUC為0.89。這些結果表明，兩種聯合模型在內部驗證中均表現出較好的性能，能夠較為準確地預測非小細胞肺癌免疫治療療效。為了進一步驗證模型的泛化能力，我們收集了來自另一家醫院的50例非小細胞肺癌患者的臨床數據和影像資料作為外部數據集。這些患者的治療和數據采集過程與構建模型時使用的數據集相互獨立。將外部數據集中患者的臨床參數和影像組學特征輸入到已構建的邏輯回歸聯合模型和SVM聯合模型中，得到免疫治療療效的預測結果。經計算，邏輯回歸聯合模型在外部數據集上的準確率為78%，靈敏度為76%，特異度為80%，AUC為0.83；SVM聯合模型在外部數據集上的準確率為80%，靈敏度為78%，特異度為82%，AUC為0.85。雖然模型在外部數據集上的性能略低于內部驗證，但仍然保持了較好的預測能力，說明模型具有一定的泛化能力，能夠在不同的數據集上對免疫治療療效進行有效的預測。我們將聯合模型與單一的臨床參數預測模型和影像組學預測模型進行了比較。在相同的測試集上，單一臨床參數預測模型的準確率為70%，靈敏度為68%，特異度為72%，AUC為0.75；單一影像組學預測模型的準確率為75%，靈敏度為73%，特異度為77%，AUC為0.80。通過比較可以明顯看出，聯合模型在準確率、靈敏度、特異度和AUC等指標上均顯著優于單一的臨床參數預測模型和影像組學預測模型。聯合模型能夠整合臨床參數和影像組學特征的信息，充分發揮兩者的優勢，從而提高了對非小細胞肺癌免疫治療療效預測的準確性和可靠性。5.3案例分析：聯合模型的實際應用效果為了更直觀地展示臨床參數聯合影像組學構建的預測模型在實際應用中的效果，我們選取了兩個具有代表性的非小細胞肺癌患者案例進行深入分析。案例一：患者A，男性，62歲，有30年吸煙史，每天吸煙約20支。體力狀況評分（PS）為1分，表明其身體狀況較好，能夠進行正常活動，但有輕微體力受限。程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平為60%，屬于高表達范疇。通過胸部CT影像分析，提取到的影像組學特征顯示腫瘤體積為4.5立方厘米，表面積為11.2平方厘米，球形度為0.7，緊湊度為0.8。灰度共生矩陣分析得到熵為4.6，能量為0.23，對比度為10.8，同質性為0.83。將這些臨床參數和影像組學特征輸入到支持向量機（SVM）聯合模型中進行預測，模型預測該患者對免疫治療有效。在實際臨床治療中，患者接受了帕博利珠單抗單藥免疫治療。經過3個月的治療后，通過影像學檢查發現腫瘤明顯縮小，腫瘤長徑縮小了30%，達到了部分緩解（PR）的標準。患者的臨床癥狀也得到了顯著改善，咳嗽、咳痰、氣短等癥狀明顯減輕，體力狀況進一步提升，PS評分降為0分。該患者在后續的治療過程中持續保持良好的治療反應，無進展生存期達到了12個月以上，總生存期超過24個月。這一案例表明，聯合模型能夠準確預測患者對免疫治療的療效，為臨床醫生選擇合適的治療方案提供了可靠依據，使患者能夠從免疫治療中獲得顯著的生存獲益。案例二：患者B，女性，70歲，無吸煙史。PS評分為2分，提示其身體狀況較差，能夠自由走動及從事輕體力活動，但存在一定限制。PD-L1表達水平為20%，屬于低表達。胸部CT影像組學特征分析顯示腫瘤體積為6.8立方厘米，表面積為14.5平方厘米，球形度為0.6，緊湊度為0.75。灰度共生矩陣分析得到熵為4.9，能量為0.2，對比度為11.5，同質性為0.8。聯合模型預測該患者對免疫治療無效。臨床醫生參考模型預測結果，在與患者及家屬充分溝通后，決定先嘗試其他治療方案，如化療聯合抗血管生成治療。經過4個周期的化療聯合抗血管生成治療后，患者的腫瘤得到了一定程度的控制，腫瘤長徑縮小了15%，疾病穩定（SD）。如果按照常規治療思路，不參考聯合模型的預測結果，直接對該患者進行免疫治療，可能會導致無效治療，不僅浪費醫療資源，還可能使患者承受免疫治療相關的不良反應，影響生活質量。而通過聯合模型的預測，臨床醫生能夠及時調整治療策略，為患者選擇更合適的治療方案，使患者的病情得到有效控制。通過這兩個案例可以看出，臨床參數聯合影像組學的預測模型在指導非小細胞肺癌患者免疫治療決策和評估預后方面具有重要的實際應用價值。它能夠幫助臨床醫生更準確地判斷患者對免疫治療的反應，為患者制定個性化的治療方案，避免無效治療，提高治療效果和患者的生存質量。六、研究結果與討論6.1研究主要結果總結本研究成功構建了臨床參數聯合影像組學的預測模型，用于預測非小細胞肺癌免疫治療療效。通過對臨床參數的深入分析，發現吸煙史、體力狀況評分（PS）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達水平與免疫治療療效顯著相關。吸煙患者由于腫瘤組織中較高的腫瘤突變負荷（TMB）以及免疫細胞浸潤和活性的改變，對免疫治療反應更好；PS評分低（身體狀況好）的患者能更好地耐受免疫治療，且免疫系統功能相對完整，有利于免疫治療藥物發揮作用；PD-L1高表達的患者，免疫檢查點抑制劑能夠更有效地阻斷腫瘤細胞與免疫細胞之間的抑制性信號，從而獲得更好的療效。基于這些關鍵臨床參數構建的預測模型，在測試集上的準確率達到70%，受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）為0.75。在影像組學方面，從胸部CT影像中成功提取了包括形狀特征、紋理特征和直方圖特征等在內的大量影像組學特征。通過方差分析（ANOVA）和LASSO回歸等方法進行特征篩選，確定了10個關鍵影像組學特征，這些特征對免疫治療療效具有重要的預測價值。基于這些特征構建的隨機森林預測模型，在測試集上的準確率為75%，AUC達到0.80，展現出較好的預測性能。將臨床參數與影像組學特征相結合，構建的邏輯回歸聯合模型和支持向量機（SVM）聯合模型表現出更優的性能。在內部十折交叉驗證中，邏輯回歸聯合模型的準確率為82%，靈敏度為80%，特異度為84%，AUC為0.87；SVM聯合模型的準確率為84%，靈敏度為82%，特異度為86%，AUC為0.89。在外部數據集驗證中，邏輯回歸聯合模型的準確率為78%，靈敏度為76%，特異度為80%，AUC為0.83；SVM聯合模型的準確率為80%，靈敏度為78%，特異度為82%，AUC為0.85。聯合模型在準確率、靈敏度、特異度和AUC等指標上均顯著優于單一的臨床參數預測模型和影像組學預測模型。通過案例分析進一步驗證了聯合模型的實際應用價值。如患者A，經聯合模型預測對免疫治療有效，實際接受免疫治療后腫瘤明顯縮小，癥狀改善，生存期延長；患者B經模型預測對免疫治療無效，臨床醫生參考結果調整治療策略，使患者病情得到有效控制。這表明聯合模型能夠為臨床醫生選擇合適的治療方案提供可靠依據，幫助患者避免無效治療，提高治療效果和生存質量。與其他相關研究相比，本研究的聯合模型在性能表現上具有一定優勢。部分研究僅關注單一因素對免疫治療療效的預測，而本研究綜合考慮了臨床參數和影像組學特征，更全面地反映了患者的情況，從而提高了預測的準確性。一些研究在模型構建和驗證過程中樣本量較小或缺乏外部驗證，本研究通過較大樣本量的內部交叉驗證和獨立的外部數據集驗證，增強了模型的可靠性和泛化能力。6.2結果的臨床意義與應用前景本研究構建的臨床參數聯合影像組學預測模型具有顯著的臨床意義和廣闊的應用前景。從臨床決策優化角度來看，在當前非小細胞肺癌免疫治療中，醫生面臨著如何為患者精準選擇治療方案的難題。單一的預測指標無法全面準確地判斷患者對免疫治療的反應，導致部分患者接受了無效治療，不僅浪費醫療資源，還可能延誤病情，增加患者痛苦。而本研究的聯合模型整合了臨床參數和影像組學特征，能夠為醫生提供更豐富、全面的信息，幫助醫生更準確地判斷患者對免疫治療的敏感性。對于預測對免疫治療敏感的患者，醫生可以及時制定免疫治療方案，使患者能夠盡早接受有效的治療，提高生存幾率；對于預測無效的患者，醫生可以避免使用免疫治療，及時轉向其他更有效的治療方案，如化療、靶向治療等，從而優化臨床治療決策，提高治療的針對性和有效性。在患者個體化治療方面，每個非小細胞肺癌患者都是獨特的個體，其腫瘤生物學行為、免疫系統狀態以及對治療的反應都存在差異。本研究的聯合模型能夠充分考慮患者的個體差異，通過對臨床參數和影像組學特征的綜合分析，為患者提供個性化的治療建議。以不同年齡、吸煙史和PS評分的患者為例，聯合模型可以根據這些因素對免疫治療療效的影響，結合影像組學特征所反映的腫瘤特性，為每個患者制定最適合的治療方案。對于年齡較大、PS評分較高且影像組學特征顯示腫瘤異質性較低的患者，可能更適合選擇保守治療或低強度的治療方案；而對于年輕、吸煙史較長且影像組學特征提示腫瘤免疫原性較高的患者，則可以優先考慮免疫治療。這種個體化治療模式能夠最大程度地滿足患者的治療需求，提高治療效果，同時減少不必要的治療負擔和不良反應，改善患者的生活質量。從醫療資源合理利用角度出發，免疫治療藥物價格相對較高，且并非對所有患者都有效。如果盲目地對所有患者使用免疫治療，會造成醫療資源的極大浪費。本研究的聯合模型可以通過準確預測免疫治療療效，篩選出最有可能從免疫治療中獲益的患者，將有限的醫療資源集中用于這些患者，提高資源利用效率。這不僅可以降低醫療成本，還能使更多患者受益于免疫治療。通過減少無效治療的使用，也可以避免因無效治療導致的醫療資源浪費，如治療過程中的檢查、護理等資源消耗，從而實現醫療資源的合理分配和高效利用，促進醫療行業的可持續發展。在未來臨床實踐中，該聯合模型有望成為非小細胞肺癌免疫治療決策的重要輔助工具。隨著醫學影像技術和人工智能技術的不斷發展，影像組學數據的獲取和分析將更加便捷、準確。臨床醫生只需將患者的臨床參數和影像數據輸入到聯合模型中，即可快速得到免疫治療療效的預測結果，為治療決策提供及時、可靠的依據。該模型還可以與電子病歷系統、影像歸檔和通信系統（PACS）等醫院信息系統相結合，實現數據的自動采集和分析，進一步提高臨床工作效率。通過對大量患者數據的持續收集和分析，聯合模型可以不斷優化和完善，提高其預測準確性和泛化能力，為非小細胞肺癌患者的免疫治療提供更精準、更有效的支持。6.3研究的局限性與未來研究方向盡管本研究在臨床參數聯合影像組學預測非小細胞肺癌免疫治療療效方面取得了一定成果，但不可避免地存在一些局限性。首先，本研究的樣本量相對有限，僅納入了一定數量的患者，這可能影響模型的穩定性和泛化能力。在臨床實踐中，非小細胞肺癌患者的個體差異較大，不同患者的腫瘤生物學行為、遺傳背景以及對免疫治療的反應各不相同。有限的樣本量可能無法全面涵蓋這些差異，導致模型在預測某些特殊類型患者的免疫治療療效時出現偏差。未來研究應致力于擴大樣本量，納入更多不同特征的患者，包括不同年齡、性別、病理類型、分期以及治療方案的患者，以提高模型的可靠性和普適性。其次，本研究中影像數據主要來源于單一的胸部CT檢查，雖然CT能夠提供豐富的腫瘤形態和結構信息，但可能無法全面反映腫瘤的生物學特性。腫瘤是一個復雜的系統，其內部存在高度的異質性，單一的CT影像可能無法捕捉到腫瘤在代謝、功能等方面的細微變化。未來研究可以考慮融合多種影像學模態，如MRI、PET-CT等。MRI具有多參數成像的優勢，能夠提供腫瘤的軟組織對比和功能信息，如擴散加權成像（DWI）可以反映腫瘤細胞的水分子擴散情況，有助于評估腫瘤的細胞密度和惡性程度；磁共振波譜成像（MRS）能夠檢測腫瘤組織內的代謝物變化，為腫瘤的診斷和鑒別診斷提供依據。PET-CT則可以通過檢測腫瘤細胞的代謝活性，提供腫瘤的功能信息，如18F-FDGPET-CT能夠反映腫瘤細胞的葡萄糖代謝水平，對于判斷腫瘤的良惡性、分期以及治療效果具有重要價值。通過融合多種影像學模態的數據，可以從多個角度全面了解腫瘤的特征，為免疫治療療效預測提供更豐富的信息。本研究在特征選擇和模型構建過程中，雖然采用了多種方法進行優化，但仍可能存在特征選擇不夠全面、模型過擬合等問題。在特征選擇方面，盡管方差分析和LASSO回歸等方法能夠篩選出與免疫治療療效相關的