2023年解讀高磷血癥的危害及其作用機制目錄CONTENTS01高磷血癥的發生發展及管理現狀02高磷血癥的危害及其作用機制高磷血癥對腎臟的危害及其作用機制高磷血癥對其他系統的危害及其作用機制CKD患者高磷血癥的發生發展我國CKD患者血磷管理現狀中國面臨沉重的CKD負擔全球CKD患病人數約為6.98億中國是全球CKD患者人數最多的國家1，患病率為9.1%1.32億CKD：慢性腎臟病CKD患者可出現多種合并癥2心血管疾病骨質疏松纖維性骨炎鈣磷沉積高轉運型骨病鈣化鈣化防御瘙癢代謝綜合征CKD-MBD……高磷血癥高鈣血癥貧血電解質紊亂血脂代謝紊亂骨心臟血液整體甲狀旁腺血磷是CKD進展的強啟動因子因GFR降低導致的磷蓄積，通過各種調節因子促進SHPT的發生，進而促進CKD的進展注：GFR：腎小球率過率；TRP：磷的管狀吸收腎小球濾過磷腎小球濾過磷尿磷排泄不受控制的飲食磷攝入量磷蓄積正常范圍內循環磷水平尿磷排泄減少/減緩磷蓄積磷的部分排泄表達FGF23抵抗合成腸-腎軸CKD進展高磷血癥之前：隨腎功能的下降，尿磷排泄持續減少尿磷排泄分數(FEP)*#+160磷排泄分數（%）14012010080604013CKD1*p<0.05CKD1vs2.#p<0.05CKD2vs3.+p<0.05CKD3vs4.CKD2FEP=(Up/Sp)/(Ucr/Scr)*100%磷排泄分數CKD3CKD4CKD574176416020N=CKD

分期140024h尿磷（mg/24h）1200100080060040014CKD1*CKD分期*p<0.05CKD2vs3.#p<0.05CKD3vs4.24h尿磷排泄量CKD2CKD3CKD4CKD575180437200N=#一項橫斷面研究中，納入了1836例根據K/DOQI指南分類的1-5期CKD患者，旨在深入研究歐洲人群中早期CKD患者礦物質代謝情況，并與CKD3-5期進行比較。結果發現，尿磷水平從CKD1到CKD2期已有下降，并且進行性下降直到CKD5期。來自西班牙的非透析CKD人群橫斷面研究(N=1836)高磷血癥是CKD磷代謝失代償的表現。隨著腎小球濾過率的進一步下降，盡管尿磷排泄分數會不斷升高，但是尿磷排泄依然持續減少，出現高磷血癥高磷血癥診斷時：

機體已經歷了一個很長的代償到失代償過程CKD病程失代償期高磷血癥血磷正常代償期磷潴留尿磷排泄分數血磷正常GFRGFR腎臟排磷血磷血管鈣化難治性甲狀旁腺功能亢進腎性骨病腎病快速進展心血管事件高、死亡高磷血癥只是鈣磷代謝紊亂的冰山一角高磷血癥可出現于早期CKD患者，且隨著CKD進展，發生率逐漸升高1中國慢性腎病隊列研究（C-STRIDE）是一項針對中國透析前CKD患者的多中心前瞻性隊列研究，納入3,194例患者，旨在探討中國透析前CKD患者的MBD現狀及與心血管參數的關系高磷血癥發生率（%）C-STRIDE：非透析患者高磷血癥發生率3a期3b期4期5期CKD分期*：血磷>1.62mmol/L高磷血癥*可出現于早期CKD患者，且隨CKD進展發生率升高，CKD5期非透析患者高磷血癥發生率高達27.1%1我國透析患者高磷血癥患病率高達72.1%2發病率72.1%我國透析患者血磷檢測率、磷結合劑使用率以及血磷達標率均較低檢測率我國血液透析/腹膜透析患者的血磷檢測率分別為48.67%，65.19%1我國血液透析/腹膜透析患者的磷結合劑使用率分別為48.18%，54.15%1透析患者的血磷檢測率1磷結合劑使用率率透析患者磷結合劑使用率1中國vs.發達國家透析患者血磷達標率2-3血磷達標率我國透析患者的血磷達標率（41.5%）低于發達國家達標水平（54.2%）2-3注，DOPPS4研究國家包括：澳大利亞、新西蘭、比利時、加拿大、法國、德國、意大利、日本、西班牙、瑞典、英國和美國42DOPPS是一項國際前瞻性、觀察性隊列研究，該研究報告了中國DOPPS5研究中中國患者的基線數據，共納入1186例中國患者。旨在了解中國血透患者的現狀鑒于血磷在CKD進展中的重要作用以及我國CKD患者血磷管理的嚴峻形勢，亟需早期并加強CKD患者的血磷管理！目錄CONTENTS01高磷血癥的發生發展及管理現狀02高磷血癥的危害及其作用機制高磷血癥對腎臟的危害及其作用機制高磷血癥對其他系統的危害及其作用機制CKD患者高磷血癥的發生發展我國CKD患者血磷管理現狀高磷血癥可對多系統造成損傷4、導致繼發性甲狀旁腺功能亢進1、加速腎病進展2、加劇心血管事件風險3、加速血管鈣化進程5、增加骨折風險6、加速腎性貧血多系統損傷血磷升高可加速CKD的進展PREPARE研究，共納入1999年至2001年期間448例透析前的患者，并隨訪至2003年或死亡。采用改良腎臟疾病飲食(MDRD)公式，通過線性回歸計算每個患者的腎功能下降率，以估計GFR(eGFR)。旨在確定在eGFR<20ml/min/1.73m2的CKDIV-V期透析前患者中，血漿磷酸鹽與腎功能喪失和死亡率的關系。降低校正后的β（每月下降ml/min）P磷，0.3mmol/L*0.178(0.082-0.275)<0.001鈣×磷，mg2/dl20.018(0.008-0.028)<0.001鈣，0.1mg/dl0.051(0.077-0.180)0.430血磷濃度與腎功能呈線性關系，血磷水平每增加0.3mmol/L*，腎功能平均每月下降0.178ml/min透析前護理開始時血漿磷酸鹽濃度(mmol/L)腎功能的下降（ml/min/月）磷酸鹽與腎功能下降率的關系實線為腎功能下降與血漿磷酸鹽水平關系的回歸線，虛線為回歸線95%CI的上下限0.651.291.942.583.23*血磷單位換算：1mg/dL=0.3229mmol/L加速CKD進展高磷血癥通過組織細胞以及系統調節等多重機制加速腎病進展高磷血癥血磷升高加速腎臟間質纖維化血磷升高加速腎小球硬化高磷血癥通過CPPs加速腎臟功能喪失、促進血管鈣化FGF-23分泌激活RAAS系統，加速腎功能損害組織細胞系統調節注：CPPs，鈣蛋白顆粒；RAAS，腎素血管緊張素-醛固酮系統加速CKD進展Pit-1過表達轉基因小鼠足細胞中Pi的攝取較對照組高，尤其是在Pi低濃度時明顯的腎小球硬化性改變：腎小球基底膜增厚、基底膜塌陷，毛細血管袢與鮑曼囊粘連、腎小球出現節段性硬化、腎小管萎縮和間質細胞浸潤明顯Pit-1過表達轉基因小鼠（高磷負荷）觀察到明顯的足細胞肥大70%的腎小球中觀察到足細胞中玻璃樣滴-陽性過碘酸-希夫陽性：玻璃樣液滴(箭頭)和液泡(箭頭)對照小鼠Pit-1過表達轉基因小鼠高磷負荷足細胞是位于腎小球基底膜外部（GBM）的終末分化細胞，其形成的裂孔膜是腎小球濾過的最后屏障。足細胞損傷后，其結構完整性受損，足突消失，濾過膜孔徑增大或斷裂，大分子蛋白質濾出，超出近端腎小管重吸收能力而形成蛋白尿足細胞損傷，無論是否喪失腎功能，都會導致蛋白尿血磷升高誘導腎小球足細胞損傷→腎小球濾過屏障損害，

加速腎小球硬化加速CKD進展單擊此處添加文本血磷升高還可導致間質內纖維蛋白增加，繼而加速腎臟間質纖維化血磷升高→促進腎成纖維細胞的纖維連接蛋白基因高表達血磷升高→促進腎成纖維細胞間質內纖維連接蛋白增加血磷水平越高，腎成纖維細胞的纖維連接蛋白活性越大*P<0.05腎臟纖維化*P<0.05一項鼠腎成纖維細胞的體外實驗，探討磷酸鹽對纖維連接蛋白合成的影響，結果表明磷酸鹽刺激ERK1/2和Akt1信號通路，激活下游轉錄因子osterix和cfos，這些轉錄因子通過與NFATc1形成復合物，介導腎成纖維細胞中纖維連接蛋白的合成。加速CKD進展與此同時，CPPs加速腎臟功能喪失，促進血管鈣化血管平滑肌細胞轉化為成骨樣細胞血管內皮細胞死亡血管內膜血管中膜血管外膜腎小管上皮細胞死亡鈣-磷結合形式微結晶CaP胎球蛋白A與鈣-磷微結晶結合以避免沉淀PCaCaP胎球蛋白A鈣-磷-胎球蛋白A形成“鈣蛋白顆粒”(50-100nm)鈣蛋白顆粒具有生物活性與多種細胞發生作用注：CPPs：鈣蛋白顆粒加速CKD進展高磷負荷還可刺激FGF-23分泌，進而激活RAAS磷酸鹽是FGF-23分泌的強烈刺激物，刺激FGF家族所有成員共有的FGF受體可增加轉化酶的產生，激活RAAS1-2阻斷RAAS可通過降低血壓及尿蛋白、抗纖維化等作用延緩慢性腎臟病進展FGF23升高可下調1α-起化酶表達，導致

1,25(OH)2水平下降，腎素血管緊張素分泌增加，激活RAAS使血管緊張素II升高，而血管緊張素II可下調Klotho蛋白表達，造成FGF2抵抗，使FGF23水平進一步升高，加速腎功能損害2腎臟FGF23-Klotho軸示意圖1,3,4注：FGF-23：成纖維細胞生長因子23；RAAS：腎素血管緊張素-醛固酮系統加速CKD進展除腎臟損傷以外，高磷血癥可通過多種途徑造成機體其他系統的損傷腎病進展繼發性甲狀腺功能亢進心血管危險血管鈣化內皮損傷腎性貧血骨代謝異常首先，血磷升高加劇CKD患者心血管事件風險CKD1~2期患者：1.25-1.50mmol/l的磷酸鹽水平與心血管事件增加有關，OR=1.4，P=0.01；

CKD3~5期患者：高磷血癥（>1.50mmol/l）與心血管風險增加相關，OR=2.34，P<0.017數據來自慢性腎臟疾病質量改善(QICKD)群集隨機試驗，按腎功能細分為三組;腎功能正常者(N=24184)，CKD1-2期(N=20356)，CKD3-5期(N=13292)。多水平logistic回歸模型來確定這些組中的血清磷酸鹽與全因死亡率、心血管事件和晚期冠狀動脈疾病的綜合結局之間的關系。旨在研究磷酸鹽在普通人群中的影響<0.750.75-100100-1.251.25-1.5>1.50.31.03.0<0.750.75-100100-1.251.25-1.5>1.50.31.03.0發生心血管事件的優勢比發生心血管事件的優勢比血清磷（mmol.L)血清磷（mmol.L)血清磷水平與發生心血管事件的關系CKD1-2期CKD3-5期促進CVD進展血磷升高通過不同的機制促進CVD的發展CVD，心血管疾??；LVH，左心室肥大心血管危險增加高血壓增強心血管和交感神經反應腎素表達增加導致循環血管緊張素水平增加內皮依賴性血管舒張的急性損害增加內皮素-1的產生下調腎中α-klotho的表達腎功能惡化上調pit的表達上調VSMCs的成骨轉錄炎癥細胞凋亡和自噬胎球蛋白減少細胞外基質重塑氧化應激α-klotho蛋白不足NF-κB-AKT/ERK通路的激活血管/心臟瓣膜鈣化動脈粥樣硬化內皮細胞eNOS減少，ROS增加FGF-23增加和α-klotho蛋白缺乏內皮細胞凋亡FGF-23相關血脂異常骨化三醇的減少促進巨噬細胞中ox-LDL的攝取FGF23通過激活FGFR4促進LVH依賴性心肌細胞肥大(Ca2+-CAMKIIIP3途徑)FGF-23誘發ROS和RAAS血磷升高LVH和心肌鈣化促進CVD進展其次，血磷也是血管鈣化總體積的獨立預測因子血磷水平的升高與AC-VI四分位數的升高獨立相關Β卡方檢驗P年齡0.146738.39<0.001AS或IHD0.61738.520.0035血清磷0.80135.810.00160血磷水平的升高與胸主動脈鈣化體積指數（AC-VI）四分位數的升高獨立相關1CKD中期患者的血磷濃度每增加0.3mmol/L*，冠狀動脈鈣化、降動脈鈣化分別增加21%、33%2+21%冠狀動脈鈣化+33%降動脈鈣化1對一項納入117例非CKD需行心血管手術且術前接受胸腹CT患者的研究，以主動脈鈣化體積除以體表面積計算出主動脈鈣化體積指數（AC-VI），評估血磷與非CKD患者血管鈣化的相關性；2MESA（粥樣硬化多中心研究），共納入439例中度CKD且無心血管疾病的患者，旨在研究血清磷酸鹽濃度與血管和瓣膜鈣化的相關性2該研究納入了439例來自動脈粥樣硬化多民族研究（MESA）的患者（患有中度CKD且無臨床心血管疾?。荚谘芯垦辶姿猁}濃度與血管和瓣膜鈣化的相關性CKD中期患者的血磷濃度每增加0.3mmol/L**血磷單位換算：1mg/dL=0.3229mmol/L加速血管鈣化血磷升高通過多種途徑加速血管鈣化進程高磷影響血管鈣化的直接作用(對血管平滑肌細胞的影響):細胞成骨分化鈣化抑制因子的表達下調細胞凋亡外泌體釋放基質降解和重塑炎癥、細胞因子釋放、氧化應激加速血管鈣化再次，血磷是iPTH升高的獨立影響因素，降磷治療可保持PTH穩定iPTH的多元逐步回歸分析該研究隨機將148名GFR為20-45ml/min/1.73m2的患者分配到醋酸鈣、碳酸鑭、碳酸塞夫拉默或安慰劑組。主要終點是平均血清磷從基線t的變化。旨在確定磷酸鹽結合劑對中至晚期CKD患者礦物質代謝和血管鈣化參數的影響按照CKD分期，比較155名CKD3-5期透析前患者的血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素及堿性磷酸酶(的水平，評估繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的發生率，并對各項指標進行相關性分析。旨在調查CKD透析前患者的鈣磷代謝及甲狀旁腺激素狀況，為非透析CKD患者礦物質及骨代謝紊亂的診治提供依據血磷是iPTH獨立影響因素1變量回歸系數標準誤標準回歸系數t值P值常數項28.68189.343-3.9820.000血鈣-0.1870.5760.3832.3150.031血磷0.1531.4680.3263.6340.039GFR-0.8440.3610.2660.7350.017iPTH，全段甲狀旁腺激素與安慰劑相比，積極的降磷治療可使PTH保持穩定2不同治療對PTH的影響降磷治療安慰劑-1000100200300P=0.002PTH變化（pg/mL)甲狀旁腺功能亢進血磷升高通過刺激甲狀旁腺細胞增殖進而導致繼發性甲狀旁腺功能亢進慢性腎臟疾病減少Klotho表達慢性磷酸鹽潴留刺激磷酸鹽排泄抑制1α-羥化酶減少1,25(OH)2D刺激PTH分泌抑制PTH分泌FGF23分泌過多減少Klotho-FGFRic表達式減少磷酸鹽排泄甲狀旁腺增生減少VD受體表達維生素D固醇減少CaSR表達鈣補充劑刺激PTH分泌長期血磷升高能刺激甲狀旁腺細胞增殖，PTH分泌增多，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進甲狀旁腺功能亢進此外，血磷升高還可增加男性CKD患者的骨折風險該研究評估了2個基于人群隊列的研究荷蘭鹿特丹研究（RS-I，n=7983；RS-II，n=3011；RS-III，n=3932）和美國男性骨質疏松性骨折(MrOS)研究（n=5994）。在RS-I的第三次隨訪中測量空腹血清P水平，在RS-II、RSIII和MrOS研究的基線隨訪中測量空腹血清P水平。隨后收集骨折發生率。旨在研究P與骨密度(BMD)和骨折風險的關系血磷升高可增加所有非CKD人群、男性CKD患者的骨折風險eGFR>58cc/mineGFR<58cc/min骨折人數/總人數HR(95%Cl)P骨折人數/總人數HR(95%Cl)P男性1046/64351.46(1.26-1.69)<0.001167/9461.93(1.42-2.62)<0.001女性349/21071.37(1.06-1.77)0.01646/2351.10(0.55-2.18)0.790所有人1395/85421.44(1.26-1.63)<0.001213/11811.76(1.33-2.33)<0.001按腎功能分層后，所有類型的骨折風險與磷水平有關骨代謝異常血磷升高可多途徑導致骨代謝異常主要原因是磷對甲狀旁腺的作用1高血磷導致PTH過度分泌，使骨細胞Ⅰ型膠原生成減少，破骨細胞分化因子產生增多，導致骨質溶解增多、合成減少高磷血癥可抑制活性維生素D合成，間接影響骨代謝3高血磷還可能通過硬化蛋白和Dickkopf-1基因等基因的表達導致骨代謝異常2PTH還誘導骨組織在