2023良性前列腺增生術后膀胱頸攣縮診治專家共識摘要：經尿道前列腺電切術(transurethralresectionoftheprostate，TURP)為針對臨床上藥物治療失敗的良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia，BPH)患者的首選術式，其術后常見并發癥之一為膀胱頸攣縮(bladderneckcontracture，BNC)。術中對膀胱頸的過分切削、尿路感染、液體沖刷、機械應力等均為促進BNC的發病因素。TURP術后BNC的診斷需要依靠臨床癥狀及必要的輔助檢查，如膀胱鏡檢查等共同確定，術前合并慢性前列腺炎、小體積BPH、尿路感染、術中電切和電凝強度、術中操作、術后留置尿管等可作為BNC發生的重要預測因素。在藥物治療BNC總體效果不佳的情況下，應合理選擇包括膀胱頸切開及膀胱頸重建在內的手術治療。而術前對感染的控制及抗雄激素藥物的合理應用、術中的精細操作、術后的通暢引流及糖皮質激素應用均可作為預防BNC的有效措施。1、概述良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia，BPH)是泌尿外科常見的非惡性疾病之一，BPH的終生患病率為26.2%，全球疾病、傷害和風險因素負擔研究估計2019年全球約有9400萬BPH患者，中國BPH患者超過2000萬。BPH的組織病理學特征是前列腺移帶區間質和上皮細胞增生，導致尿道受壓，引起膀胱出口梗阻(bladderoutletobstruction，BOO)。BOO可表現為下尿路癥狀(lowerurinarytractsymptoms,LUTS)、感染或尿潴留。對于合并中重度LUTS的BPH患者，在藥物治療效果不佳或拒絕藥物治療的情況下，國內有指南推薦選擇外科手術治療。目前，經尿道前列腺電切術(transurethralresectionoftheprostate，TURP)仍是首選的術式及金標準，TURP可分為傳統的單極經尿道前列腺切除術(monopolartransurethralresectionofprostate，M-TURP)及雙極經尿道等離子剜除術(bipolartransurethralresectionofprostate，B-TURP)，因B-TURP和M-TURP有效性相當，但B-TURP安全性更高，故中華醫學會2022年的指南推薦優先選擇B-TURP。膀胱頸攣縮(bladderneckcontracture，BNC)是電切術后常見并發癥之一，尚無證據表明M-TURP和B-TURP兩種方式發生BNC的差異有統計學意義。有臨床試驗數據表明，經尿道前列腺增生手術術后的BNC發生率<4%，剜除手術后的BNC率<2%，術后尿路狹窄會嚴重影響患者的排尿功能，導致尿潴留甚至多次手術，增加患者的負擔。國內外對于手術后的BNC危險因素和減少狹窄發生率的方式已有多篇報道，但目前仍缺少統一的結論。本共識系在BPH防控聯盟范圍內邀請專家針對TURP術后BNC的發病機制、診斷標準、預測因素及治療、預防措施進行討論，并根據討論結果完成。2、發病機制BNC是TURP后常見并發癥之一，其主要病理變化為損傷的膀胱頸及膀胱頸周圍的尿道黏膜組織水腫滲出、肉芽組織過度增生、局部組織纖維化、血凝塊極化、炎癥粘連、膠原蛋白增加、彈性纖維減少。有研究顯示，與常規TURP比較，采用B-TURP的患者，其術后BNC發生率更低，這可能源于剜除術相對完整地保留了膀胱頸結構。因此，目前專家一致認為TURP術中對膀胱頸的過分切削是造成BNC的主要原因。關于BNC發病的具體分子機制，目前研究相對較少。有研究發現，膀胱頸部miRNA、細胞外基質基因的異常表達在TURP術后BNC的發展中發揮重要作用。有研究顯示，BNC患者膀胱頸部miR-451a出現高表達，這與皮膚的增生瘢痕組織情況相似，而miR-200家族的miR141-3p和miR-429出現低表達，該家族在上皮間充質轉化中發揮作用。此外，編碼膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白等細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)蛋白質的基因也出現失調，尤其是與軟骨和結締組織特征相關的纖維狀膠原蛋白表達增加，而通常位于上皮基底膜中的IV型膠原蛋白表達減少，類似在瘢痕組織中觀察到的I型膠原和纖連蛋白出現過度表達。轉化生長因子-β1(transforminggrowthfactorβ1,TGF-β1)被認為在傷口修復和瘢痕形成起了重要的作用，在其作用下，中性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞及產生基質的成纖維細胞向傷口聚集。在發生BNC的膀胱頸細胞中，TGF-β1水平和炎性細胞密度顯著增高。此外，感染、液體沖刷、機械應力也是促進TURP術后并發BNC的重要因素。尿路感染及前列腺炎可能加重BNC，感染所致的炎癥反應在瘢痕形成過程中發揮作用。缺少家族轉錄因子PU.1的小鼠因不能產生白細胞系譜的細胞而在傷口愈合時不會產生瘢痕。有研究觀察到慢性前列腺炎和術前尿培養陽性是BNC的危險因素。沖洗液及尿液對傷口的沖刷也可能對BNC產生影響。在大多數外科手術中，手術者通常采用清創和低壓沖洗以保持傷口無菌，這有助于傷口愈合。但在TURP中，有一定壓力的沖洗液是不可避免的，尤其當膀胱頸的表層組織受到電切損傷時，液體將組織碎屑和細菌沖入更深的組織，使局部感染較難控制，愈合過程更加遷延。手術后，患者通常需留置導尿，部分患者出現膀胱痙攣癥狀使局部壓力升高，高壓尿液沖洗傷口會使炎癥狀態持續更長時間。有研究表明，較長的手術時間與術后BNC顯著相關。膀胱痙攣或Foley導尿管的球囊部分對膀胱頸的機械應力可能在早期階段也參與了BNC的形成。在瘢痕形成的增生期過程中，機械應力通過整合素-FAK信號通路從ECM傳導至肌成纖維細胞的細胞骨架，肌成纖維細胞收縮。宏觀上，這表現為瘢痕為對抗傷口處的張力而變得更堅硬。有學者在1個小樣本的前瞻性研究中觀察到尿管球囊>40ml是BNC的獨立危險因素，但該結論還需更多試驗進一步驗證。3、診斷標準TURP在臨床上是治療BPH最早、最常用的一種微創手術，但經TURP治療后患者出現BNC癥狀約占2.2%~9.8%，部分研究發現BNC患者可能高于這個比例，高達15.8%。同時，在接受TURP等干預措施后產生的醫源性狹窄疾病患者約占41%，BNC的發生會降低患者術后的生活質量。對于目前BPH常使用TURP治療的現狀，如何診斷術后BNC的發生成為亟待解決的問題。本文主要闡述TURP術后BNC的診斷方法，旨為臨床提供一定的診斷依據。3.1病史詳略得當的采集病史有助于明確BNC病因，從而為后續治療提供指導，采集重點應當包括既往所接受的治療方案及治療效果，術后排尿通暢程度及變化情況等。3.2臨床癥狀TURP術后BNC癥狀因術前診療、患者自身狀態，術中操作、技術、經驗差別，術后護理、復查等情況不同，往往會造成不同的結局。其中，較為常見的臨床癥狀主要體現為膀胱功能減退、尿液排出困難等情況。3.2.1尿液排出障礙術后發生BNC后患者常表現為排尿不暢、尿液分叉、纖細、最大尿流率減小、尿滴瀝等尿動力學減弱、排尿障礙癥狀。尿液排出與尿道通暢等因素有著密不可分的聯系，而術前長期留置尿管導致的尿道感染、術中不當的電切鏡插入、術后再次插入尿管對創面的刺激和拔出尿管后的炎性粘連均可導致尿道感染、炎癥、腫脹，進而引起BNC。經TURP治療后，患者的術后創面瘢痕組織過度生長、創面愈合不完全也會造成BNC的發生，分析其誘因可能與TURP術中電灼范圍及電流強度，患者吸煙、罹患高血壓和糖尿病等疾病有密切關系。有研究發現，部分逼尿肌功能較弱的患者發生BNC的風險更高，這也許與創面瘢痕沒有被排尿期間的液壓力充分擴張導致瘢痕增長有關，也可能與TURP術中環切時對周圍括約肌造成一定的損傷、術后重新置入尿管而導致肌肉收縮障礙或瘢痕組織的二次損傷有關。值得注意的是，瘢痕組織的形成對于BNC的形成至關重要，故在TURP術中操作時需注意電切范圍、電流大小、出血點等；術后應注意尿路感染的發生，及時采用抗炎及瘢痕生成抑制藥物，以避免發生炎癥和增大瘢痕組織。3.2.2血尿TURP術后形成血尿與術前感染、未使用抗炎類和抗雄激素等藥物、手術操作等因素而造成的繼發性出血密切相關。術前已有相關感染的患者在術后往往因切除處感染而產生血尿，同時因存在感染因素而導致腺體充血也會在壓力的作用下使術后形成血尿。術前采用抗炎類藥物以對抗感染的發生及使用非那雄胺或氟他胺抗雄激素進行預處理可有效減少出血，以減少形成血尿，同時在術后采用抗炎類藥物減少術后感染也可明顯緩解因感染造成的血尿。手術操作不當而導致包膜穿孔和靜脈竇開口也是術后血尿的形成因素，出血量取決于腺體大小和切除重量。因使用的技術、操作不同，造成的術后血尿也會因人而異。BNC患者形成血尿并不是一定的，是創面愈合情況、手術后損傷、患者個人狀況等多因素共同作用的結果，需同時結合其他檢查進行鑒別診斷形成血尿的原因。3.2.3其他癥狀因BNC導致的尿液排出障礙可繼發泌尿系統相關疾病，例如尿路感染、逆行性射精、上尿路積水、腎功能減退等。需要注意的是，因術后未能及時發現BNC，使得繼發性疾病產生時患者才會進行相關治療，會導致BPH的復發、更嚴重的泌尿系統疾病等情況，這會忽視BNC是與其相關的泌尿系統疾病的誘因，故針對患者術后隨訪顯得尤為重要，且要密切監測患者術后創面恢復情況。3.3輔助檢查輔助檢查對于TURP術后BNC患者的診斷是不可或缺的。臨床上常見的影像學、實驗室檢查對于診斷BNC，往往能夠以最低的“成本”獲得極高的“價值”信息。3.3.1影像學檢查作為常用的輔助檢查方式，影像學檢查一直是檢測疾病發生、進展情況的首要輔助診斷方法。影像學檢查在術后BNC瘢痕形成的診斷中具有至關重要的作用，當經直腸超聲檢查顯示高回聲斑點時，可反映出TURP術后瘢痕的形成。同時結合排尿性膀胱尿道造影發現前列腺頸部尿道管腔明顯變窄時，可更準確地動態識別BNC的情況。而術中所造成的意外損傷、受損部位是否在前列腺頸部附近，或瘢痕形成的大小等細節情況，通過磁共振成像、CT檢查，也能夠及時地反映出膀胱頸部解剖結構是否改變、BNC的長度，可達到動態監測、評估BNC患者的目的。3.3.2膀胱鏡檢查膀胱鏡在TURP術后評估BNC患者中有著不可替代的“金標準”作用，相比于影像學檢查，內鏡更直觀、有效，同時還能夠有效地鑒別診斷其他前列腺疾病。膀胱鏡可直接觀察到BNC患者狹窄部位的瘢痕生長、狹窄程度等情況，通過對發生狹窄的部位做出判定，便可鑒別診斷是否為BNC所引起的狹窄。但膀胱鏡檢查會造成狹窄處的二次損傷，加劇BNC的嚴重程度。故膀胱鏡的使用仍有一定局限性，需要結合影像學評估使用。3.3.3實驗室檢查作為臨床上不可或缺的輔助評估指標，實驗室檢查的多項檢查均可對TURP術后BNC患者輔助診療，例如尿液分析、尿培養、血細胞分析、血尿素氮、肌酐、葡萄糖和前列腺特異性抗原及其相關指標可有效地對TURP術后BNC患者進行評估，并可監視、提示炎癥的發生、術后感染、并發癥等。其中，血細胞分析中炎癥指標的升高，尿液分析中紅細胞、白細胞個數升高，尿培養、血培養菌落情況是否為陽性對于術后感染、炎癥發生提供了有利的診斷價值。當出現血尿時，“尿三杯"實驗也可以輔助診斷BNC，以區別其他泌尿系統疾病。同時，血清電解質、乳酸、血尿素氮、肌酐等檢驗指標的改變也能夠輔助BNC的診斷。3.3.4癥狀量表通過患者自評癥狀量表可評估目前BNC主觀癥狀，也可在干預后評估干預效果。國內常用的癥狀量表包括國際前列腺癥狀評分法，該量表通過患者自測過去1月內的LUTS來評估患者排尿困難程度，0～7分為輕度，>7～19分為中度，>19～35分為重度；其他常用量表還包括國際勃起功能指數、男性性健康問卷等；此外，目前唯一通過臨床驗證的尿道狹窄手術患者主觀評分問卷可用于評估因尿道狹窄接受手術的男性患者的癥狀嚴重程度、對生活質量的影響及對手術的總體滿意度。4、預測因素4.1術前BPH合并慢性前列腺炎有研究表明，術前BPH合并慢性前列腺炎患者BNC發生率高于單純BPH患者。分析認為合并慢性前列腺炎患者在手術后可能出現炎癥反應加重的情況，炎癥細胞分泌炎癥因子浸潤膀胱頸部，導致膀胱頸部纖維化程度升高，膀胱頸部形成瘢痕并硬化。BNC患者膀胱頸部發生炎癥與纖維化的比率較高，這可能是BNC發生的重要病理特征之一。4.2小體積BPH有研究發現，小體積BPH患者行TURP后BNC的發生率明顯升高。此類患者膀胱頸部發生纖維化，環狀纖維張力增加導致功能失調。手術過程中膀胱頸部余留的環狀纖維在瘢痕重新愈合時容易形成梗阻，這可能導致術后BNC的發生。小體積BPH患者膀胱頸部三角區常出現抬高，切除前列腺中葉和打開膀胱頸部纖維環使膀胱頸部牽拉力降低，膀胱頸上抬，頸口變小，這可能是造成此類患者BNC的原因之一。4.3尿路感染尿路感染是中小體積BPH患者TURP后發生BNC的獨立危險因素。尿路感染可導致尿道黏膜水腫充血、滲出、尿道口肉芽軟組織增生、膀胱頸局部組織纖維化。長期尿路感染會延長術后局部組織創面愈合時間，創傷纖維組織增生。如未得到及時有效的抗感染治療，膀胱頸部黏膜發生壞死會導致發生狹窄。4.4術中操作TURP術程中電凝次數過多(>12次)、工作電流強度過大(>160W)、電凝切開層次過深(如切開至外膜脂肪層)、電凝操作時間過長(>44min)、切除效率過低(≤0.5g/min)，這些因素均可導致膀胱頸和周圍組織灼傷，供血減少造成組織壞死，纖維組織瘢痕形成導致纖維化，從而引起BNC的發生。手術過程中單位時間切除重量過低(≤0.5g/min)導致膀胱頸灼燒時間延長，對BNC發生也具有一定影響。經驗豐富、操作熟練的醫師可快速精準完成切除手術，降低BNC的發生率。經驗少或術中止血處理不當，使膀胱頸部縫合過緊，造成膀胱頸部及尿道黏膜損傷或腺體殘留，會導致瘢痕形成，從而影響傷口愈合，易引發膀胱頸部瘢痕狹窄。4.5術后留置導尿管前列腺術后早期反復插拔留置導尿管或未對導尿管清潔，易滋生細菌導致創面感染。術后留置導尿管時間過長、管徑過粗易產生過度牽拉，導尿管長時間壓迫造成黏膜缺血，損傷膀胱頸部，加重炎性反應從而引起尿路感染。而患者因導尿管對膀胱、尿道的刺激，自行牽扯導尿管造成膀胱頸部損傷會引發炎癥感染。4.6其他因素有研究顯示，不同手術方法的選擇可能對術后BNC發生產生影響。而中性粒細胞與淋巴細胞計數比值、血小板與淋巴細胞計數比值可作為預測術后尿道狹窄發生的標志物。患者年齡、吸煙狀況、高血壓、糖尿病也可能是BNC發生發展的危險因素。5、治療方式BNC主要臨床表現為術后再發排尿困難，嚴重者可引起尿潴留，內鏡檢查可見膀胱頸口瘢痕形成，膀胱頸口變窄，嚴重者瘢痕中心僅針孔樣大小。BNC治療應個體化，需考慮患者整體健康狀況、自身意愿、BPH手術治療類型、傷口愈合能力，還需要考慮狹窄的位置、長度和管腔閉塞程度、括約肌和膀胱的功能狀態等諸多因素。藥物治療可緩解部分癥狀，但總體療效欠佳。因BNC存在明顯的瘢痕形成，BOO常用藥物對改善BNC癥狀療效甚微。抗膽堿藥物可以改善尿路刺激癥狀，但對于BNC治標不治本。經尿道擴張是一種姑息性治療方式，用于無法手術治療或者不愿接受手術干預的患者。與尿道狹窄比較，BNC擴張難度增加且疼痛更加明顯。出現尿潴留的患者需要進行留置導尿，對于梗阻嚴重且不愿手術或無法手術的患者，必要時需行恥骨上膀胱作造瘺術。BNC以手術治療為主，瘢痕組織徹底切除及縮窄環完全切斷是治療的關鍵，但手術治療具有較高的復發率，約25%~30%的患者在治療后出現頑固性狹窄。內鏡下經尿道膀胱頸切開是BPH相關BNC最主要的治療方式，可采用環切、冷刀、Collins刀或激光進行手術。無論采用何種能量來源或切割儀器，手術時都需要將膀胱頸切至可自由容納硬性膀胱鏡的腔徑大小。較冷刀而言，Collins刀切開治療BNC成功率較高。冷刀膀胱頸切開配合絲裂霉素C可用于治療復發性BNC，成功率約為75%。瘢痕組織環切術后注射長效糖皮質激素也可用于復發性BNC患者。Kranz等研究表明，首次膀胱頸切開手術治療成功率為65%，3次以上膀胱頸切開治療成功率僅為25%。因此，對于復發性BNC患者不建議行3次以上膀胱頸切開手術治療。膀胱頸重建通常用于頑固性和復雜性BNC患者，如伴發瘺管或完全膀胱頸閉塞。是否進行膀胱頸重建需考慮患者整體健康狀況及自身意愿。膀胱頸Y-V成形重建術將膀胱頸切成Y形，縫合成V形，從而擴大出口，可改善排尿梗阻并抑制狹窄的復發。但該術式存在術后尿失禁的風險，必要時需置入人工尿括約肌。T成形術在暴露膀胱頸后，切除瘢痕組織并以T形方式切開膀胱前壁，或可降低術后尿失禁的發生率。與傳統開放手術比較，腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡下膀胱頸重建成形術具有術野清晰、操作精細、術中出血量少、術后恢復快等優點。總體而言，BNC治療較為棘手，且具有較高的復發率，治療方式的選擇需要全面系統評估及有效的醫患溝通。由于患者數量較少，缺乏大型隨機對照試驗，目前相關研究主要為回顧性設計和短期隨訪，仍需要進一步研究探索BNC的治療策略。6、預防措施無論采用何種BPH手術方式，手術后均存在一定比例的BNC，其發生率約為2%~10%。通過采取一系列的預防措施，可以有效降低BNC并發癥的發生。術前，控制尿路感染及膀胱頸部炎癥是非常重要的預防措施。對于存在較多殘余尿的患者，應及時引流，并根據尿培養及藥敏結果選用敏感抗生素，直至尿培養再次呈陰性。對于已經留置導尿管或造瘺管的患者，在術前應采用抗生素液沖洗膀胱，以減輕因尿路感染引起的尿道黏膜水腫、滲出、肉芽組織過度增生、局部組織纖維化及炎癥性粘連導致的BNC。另外，采用抗雄激素藥物如非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺，均可以有效緩解BPH癥狀，進而減輕前列腺對膀胱頸部