艾滋病是全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，每年全球艾滋病人死亡數(shù)

量達(dá)100萬人.在我國,艾滋病是死亡率最高的法定傳染病，近幾年死

亡人數(shù)均超過當(dāng)年因其他傳染病死亡人數(shù)的總和.疾病譜研究顯示，嚴(yán)

重機(jī)會性感染是艾滋病患者死亡的主要原因.我國發(fā)病率和病死率較

高的機(jī)會性感染包括結(jié)核病、隱球菌病、肺泡子菌肺炎、弓形蟲腦炎、

巨細(xì)胞病毒病和馬爾尼菲藍(lán)狀菌病，分別占艾滋病住院病例和死亡病

例的90%以上.在“十三五”國家科技重大專項支持下，我?？蒲腥藛T

聯(lián)合全國30余位臨床專家對除結(jié)核病之外的5種高致死（殘）性機(jī)會

性感染進(jìn)行了較為系統(tǒng)的回顧性與前瞻性隊列研究,撰寫了5個疾病

的專家共識，本刊特以“艾滋病機(jī)會性感染與防治”專題形式刊出，力求

反映國內(nèi)外最新研究進(jìn)展和我國臨床實際，突出新穎性和實用性，以期

為其臨床診療提供參考.

艾滋病合并隱球菌病臨床診療的專家共識

“十三五”國家科技重大專項艾滋病機(jī)會性感染課題組

摘要:隱球菌感染是艾滋病患者常見的機(jī)會性感染和致死原因,艾

滋病患者感染隱球菌后常發(fā)展為不同類型的隱球菌病,依據(jù)感染性質(zhì)

和部位不同，可表現(xiàn)為隱球菌抗原血癥、隱球菌性腦膜炎、肺部隱球

菌病、皮膚隱球菌病及播散性隱球菌病等.與非H1V感染者隱球菌

病不同，艾滋病合并隱球菌病患者病情重、治療復(fù)雜、病死率高，發(fā)病

機(jī)制與診治各環(huán)節(jié)均具有一定特殊性,綜合性、系統(tǒng)化的診療策略

是降低病死率的關(guān)鍵.本共識在綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)與課題研究成果基礎(chǔ)

上,就艾滋病合并隱球菌病的流行情況、發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷、

抗真菌治療與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療等內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述,以期為該疾病

臨床診療提供參考.

關(guān)鍵詞:艾滋病;隱球菌病;診斷;治療;共識

隱球菌病是一種由隱球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多

個系統(tǒng)，具有高致死性和高致殘性的特點.隱球菌病是艾滋病病人常見

的機(jī)會性感染，是其主要致死原因之一,即使在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)

較為普及的今天，隱球菌病仍然是世界各國面臨的嚴(yán)峻公共衛(wèi)生問題，

特別是資源有限的國家和地區(qū),近年來，隱球菌的發(fā)病機(jī)制和治療經(jīng)驗

均有很大進(jìn)展，考慮艾滋病患者合并隱球菌病時有其相對特殊的臨床

特征、診療措施和預(yù)后影響因素，與非HIV感染人群隱球菌病存在一

定差異.為進(jìn)一步體現(xiàn)HIV相關(guān)隱球菌的特點與研究進(jìn)展，本共識在綜

合現(xiàn)有文獻(xiàn)、最新研究進(jìn)展和本課題部分研究成果基礎(chǔ)上，就艾滋病合

并隱球菌病的流行情況、發(fā)病機(jī)制、診療和預(yù)防進(jìn)行詳細(xì)闡述，以期為

艾滋病合并隱球菌病的臨床診療提供參考.

1病原學(xué)特點與發(fā)病機(jī)制

L1病原學(xué)特點

隱球菌屬是一種腐生性真菌，廣泛存在于自然界，迄今為止已鑒定

出17個種和18個變種，其中對人類致病的主要有兩種,即新型隱球菌

和格特隱球菌(以往被稱為新型隱球菌新生變種和新型隱球菌格特變

種).根據(jù)隱球菌莢膜多糖抗原特異性可分A,B,C,D和AD5種血清型，

新型隱球菌格魯比變種為血清型A,新型隱球菌新生變種為血清型

D,A和D血清型重組產(chǎn)生的二倍體或非整倍體為血清型AD;格特隱

球菌則包含B和C兩種血清型.隱球菌外觀呈圓形或橢圓形,直徑約

2?20Hm,HE染色陽性,細(xì)胞壁外常有3?5Hm的莢膜.該莢膜是隱球菌

致病性的標(biāo)志之一，菌體外無莢膜的隱球菌一般不引起隱球菌病.

1.2發(fā)病機(jī)制

莢膜多糖是隱球菌的主要致病因子，可抑制人體免疫細(xì)胞的吞噬,

促使和誘導(dǎo)免疫無應(yīng)答,降低人體對病原菌的抵抗力.此外，黑素和磷脂

酶B1也是隱球菌的重要致病因子.隱球菌具有嗜中樞神經(jīng)系統(tǒng)性，可

穿透血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，隱球菌對兒茶酚胺的消耗可能

是其嗜中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因.

隱球菌性腦膜炎患者出現(xiàn)顱內(nèi)高壓的可能機(jī)制包括：(1)隱球菌產(chǎn)

生大量的莢膜多糖，聚集于蛛網(wǎng)膜絨毛和蛛網(wǎng)膜下腔，阻塞腦脊液循環(huán)

通路;(2)隱球菌感染所致炎癥造成蛛網(wǎng)膜絨毛的堵塞，加重腦脊液循環(huán)

受阻.(3)大量的莢膜多糖覆蓋于腦表面甚至滲入腦實質(zhì)內(nèi)，在柔軟有彈

性的腦組織套上了一層“堅硬的外殼”，使其順應(yīng)性下降或喪失，導(dǎo)

致腦室系統(tǒng)不能隨顱內(nèi)壓升高或腦脊液增多而代償性擴(kuò)大.

艾滋病患者存在嚴(yán)重的免疫缺陷,Thl/Th2細(xì)胞失衡引起Th2相關(guān)

細(xì)胞因子IL-4JL-5和IL-13水平上調(diào)，從而導(dǎo)致其合并隱球菌病時預(yù)

后比HIV陰性人舉差.Jong等以體外血腦屏障為模型，檢測HIV-1包

膜蛋白gpl20,gpl60和gp41分子促進(jìn)新型隱球菌侵入血腦屏障的作

用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)gp41有明顯的促黏附作用，其中g(shù)p41胞外域的多肽,足進(jìn)

作用最強(qiáng).該研究組隨后進(jìn)行動物模型研究，發(fā)現(xiàn)gp41可促進(jìn)新型隱

球菌侵入血腦屏障感染腦組織,gp41-I90能增強(qiáng)新型隱球菌與腦組織

結(jié)合,促進(jìn)能力高達(dá)2.5倍.另有動物研究發(fā)現(xiàn),HIV」gp41跨膜蛋白可

誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞膜上的CD44和p-actin重新分布,使細(xì)胞骨架蛋白發(fā)生

重排，從而增強(qiáng)隱球菌與宿主細(xì)胞之間的結(jié)合力.

2流行病學(xué)

2.1流行概況

新型隱球菌病廣泛分布于世界各地，而格特隱球菌在亞洲「亞熱帶

隱球菌抗原血癥是指血液中可檢測出隱球菌抗原，而患者缺乏臨

床癥狀和體征，腦脊液檢測結(jié)果也沒有異常發(fā)現(xiàn)的一種感染狀態(tài).常見

于CD4+T淋巴細(xì)胞＜100個"L的HIV感染者，也可見于CD4+T淋巴

細(xì)胞＞100個"L甚至CD4+T淋巴細(xì)胞＞200個&L的HIV感染者.隱球

菌抗原血癥實際上可能是隱球菌病的早期階段，若不進(jìn)行干預(yù),相當(dāng)比

例的抗原血癥者可發(fā)展為顯性隱球菌?。ㄌ貏e是隱球菌腦膜炎）甚至導(dǎo)

致死亡.即使在有效ART治療情況下，抗原血癥者病死率亦顯著高于

無抗原血癥的HIV感染者,需要注意的是,艾滋病合并隱球菌病患者血

液中隱球菌抗原檢測基本上都呈陽性反應(yīng)，但由于有明確的感染灶、臨

床癥狀、體征，實驗室或影像學(xué)異常，因此與隱球菌抗原血癥的概念不

同.

3.2隱球菌性腦膜炎

隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病最常見的一種表現(xiàn)形

式.癥狀和體征包括頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、頃神經(jīng)病變、意識改變、記憶

力減退和腦膜刺激征等，通常是亞急性起病.顱神經(jīng)病變多由顱內(nèi)壓增

高引起，在早期表現(xiàn)為一過性視物模糊、黑朦、視力下降、外展神經(jīng)麻痹

、復(fù)視障礙及搏動性耳鳴等，晚期

可進(jìn)展為失明或聽力喪失.頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐是艾滋病合并隱

球菌腦膜炎患者最常見的3種臨床表現(xiàn)，其次為顱神經(jīng)病變、意識改變

、嗜睡、記憶力減退等，而腦膜刺激征發(fā)生率并不高.

3.3肺隱球菌病

雖然隱球菌感染的常見途徑是吸入隱球菌抱子，但有癥狀的肺部

感染并不常見.肺隱球菌病的癥狀輕重不等，從無癥狀定植到急性呼吸

窘迫綜合征都可出現(xiàn).艾滋病患者合并肺隱球菌病時常表現(xiàn)為咳嗽、咯

痰、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱和體重減輕等，嚴(yán)重者也可能出現(xiàn)咯血和

ARDS等.在艾滋病患者中，肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)比非艾滋病患者的

表現(xiàn)更嚴(yán)重并且發(fā)病率更高，進(jìn)展更迅速，更容易發(fā)生ARDS.

3.4皮膚隱球菌病

皮膚隱球菌病可分為原發(fā)性皮膚隱球菌病和繼發(fā)性皮膚隱球菌

病,兩者的主要區(qū)別在于首發(fā)部位是皮膚還是除皮膚外的其他器官,皮

膚隱球菌病在臨床上的表現(xiàn)多種多樣，可能表現(xiàn)為潰瘍、大片紅璘、座

瘡、紫紅色結(jié)節(jié)，伴或不伴病變周邊水腫及疼痛.通常為單個病變，直徑

由幾毫米到幾厘米不等，部分病例也表現(xiàn)為多個病變?nèi)诤铣纱笃糁?/p>

比軀干更常見.繼發(fā)性皮膚隱球菌病的出現(xiàn)通常預(yù)示著播散型隱球菌

病的發(fā)生.艾滋病患者通常很少發(fā)生原發(fā)性皮膚隱球菌病，多為播散型

隱球菌病的皮膚病變.

3.5其他部位隱球菌病

除上述部位外.隱球菌還可以侵襲淋巴結(jié)、眼部等.淋巴結(jié)隱球菌

病發(fā)病率較低，最常見的發(fā)病部位是頸部淋巴結(jié)，可引起淋巴結(jié)腫大、

疼痛等.眼部隱球菌病多表現(xiàn)為畏光、復(fù)視、視神經(jīng)乳頭水

腫、眼麻痹以及暫時性或永久性視力喪失.這些癥狀和體征是隱球

菌直接侵入眼部造成炎癥或顱內(nèi)壓增高引起.另外，生殖器官、泌尿道、

甲狀腺、腎上腺、頭頸部、乳房、骨骼和關(guān)節(jié)、肌肉等部位也可發(fā)生隱球

菌感染，但表現(xiàn)均不特異.更為罕見的是，艾滋病患者還可能出現(xiàn)肝臟的

隱球菌感染,表現(xiàn)為肝功能異常.

3.6播散型隱球菌病

晚期艾滋病人群由于免疫力極度低下，感染隱球菌后極易播散到

不同部位，引起相應(yīng)臨床表現(xiàn).中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)是最常見的受

累部位，具體臨床表現(xiàn)會因受累部位與程度不同而呈現(xiàn)復(fù)雜性，通常會

以一個或兩個部位臨床表現(xiàn)更為突出.

3.7隱球菌病與其他病原體混合感染

免疫力極度低下的晚期艾滋病患者常發(fā)生某個部位多種病原體

的混合感染或多重感染.例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生隱球菌與分枝桿菌

或弓形蟲的混合感染甚至三重感染，肺部亦可發(fā)生隱球菌與分枝桿菌、

肺泡子菌或多種細(xì)菌的多重感染,這些混合感染進(jìn)一步增加臨床表現(xiàn)

的復(fù)雜性與多樣性,具體表現(xiàn)因人因情況而異.

4實驗室及影像學(xué)檢查

4.1常規(guī)檢查

隱球菌感染者外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白以及血小板計數(shù)

一般在正常范圍.艾滋病合并隱球菌病患者可出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)降低，不

同程度的貧血，淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)降低,CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)也下

降,CD4/CD8小于1等情況.

4.2腦脊液檢查

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的隱球菌性腦膜炎患者腦脊液壓力常明顯升

高，絕大多數(shù)＞200mmH20,病情嚴(yán)重者可高達(dá)600mmH20以上.腦脊液

多呈非化膿性改變,外觀澄清或稍渾濁;90%以上患者腦脊液細(xì)胞數(shù)輕

至中度增多,一般為(4?400)X1()6/L之間，以單核細(xì)胞為主，但在疾病早

期也可以多核細(xì)胞為主.蛋白水平多呈輕至中度升高，葡萄糖和氯化物

水平下降.艾滋病患者并發(fā)隱球菌性腦膜炎時，腦脊液常規(guī)、生化改變

一般符合上述規(guī)律，但也有少數(shù)患者腦脊液表現(xiàn)正?；蜉p度異常，有細(xì)

菌或結(jié)核桿菌混合感染者可出現(xiàn)細(xì)胞計數(shù)與蛋白水平明顯增高.

4.3病原學(xué)檢查

4.3.1直接鏡檢

分泌物或腦脊液等標(biāo)本的墨汁染色是檢測隱球菌的常用方法.在

艾滋病患者的臨床標(biāo)本中,印度墨汁染色的敏感度可達(dá)80%,腦脊液離

心后再做墨汁染色可適當(dāng)提高陽性檢出率.部分非隱球菌性腦膜炎患

者的腦脊液中白細(xì)胞和膿細(xì)胞存在假莢膜，易與隱球菌莢膜混淆而造

成假陽性.

4.3.2隱球菌培養(yǎng)

是確診隱球菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的敏感性，但耗時相對較長.

培養(yǎng)樣本通常是腦脊液和血液，也可以是支氣管灌洗液、痰或其他體液

標(biāo)本.培養(yǎng)中，隱球菌在室溫或37℃下3?4d開始生長，但經(jīng)抗真菌治療

者,開始生長時間可晚至3周.在艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者中，腦脊

液和血液隱球菌培養(yǎng)陽性率分別為90%和70%.

4.3.3免疫學(xué)檢查

用于隱球菌檢測的免疫學(xué)診斷方法主要針對隱球菌莢膜多糖抗

原、胞漿抗原及抗莢膜多糖抗體等.常用于隱球菌莢膜抗原的檢測方法

有乳膠凝集試驗、酶聯(lián)免疫分析法及側(cè)流免疫層析法等，其中LA及

LFA方法簡單、快速，是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的方法.LA的原理是

以乳膠顆粒為載體，吸附高效價的抗隱球菌莢膜多糖抗體，再與樣本中

隱球菌莢膜多糖抗原反應(yīng)引起肉眼可見的凝集現(xiàn)象，與正常蛋白則不

引起凝集.與真菌培養(yǎng)和墨汁染色檢查相比,LA檢測具有簡便、快速的

優(yōu)勢，同時具有更高的敏感性和特異性.血液標(biāo)本中LA敏感度為

93%?100%,特異度為93%?98%,陽性預(yù)測價值為92.4%,陰性預(yù)測濟(jì)值

為99.2%,LFA原理是免疫層析.該檢測技術(shù)成本低、操作簡單、報告快

速，可用于定性、半定量檢測血清、腦脊液和中段尿中隱球菌的莢膜多

糖抗原.LA檢測偶有假陽性,但往往LA滴度小于1：8.與LA檢測方

法相比,LFA具有以下優(yōu)點:①靈敏度增加;②檢測時間短（約15min）；③

血清樣品不需要前體蛋白酶預(yù)處理.研究結(jié)果顯示,LFA檢測血清和腦

脊液標(biāo)本的靈敏度和特異性均大于98%,檢測尿液標(biāo)本的靈敏度也可

達(dá)85%,EIA測定的是隱球菌莢膜多糖的主要成分一葡糖醛木甘聚糖,

其基本原理是待測樣品中相應(yīng)抗原與包被于固相載體上的特異性抗

體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，經(jīng)保溫孵育洗滌后，加入酶標(biāo)記特異性抗體，再

經(jīng)孵育洗滌后，加入酶底物，經(jīng)酶的催化或水解作用顯色.其檢測敏感性

和特異性分別為85.2%和97%,與LA的符合率也可達(dá)到

84.6%?97.8%,但EIA步驟繁多，對實驗室要求高、耗時長，易產(chǎn)生誤

差.(l,3)-0-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁，占真菌壁成分的50%以上,

吞噬細(xì)胞吞噬真菌后，能持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液及體液中含量增高.目

前用于循環(huán)中(1,3)-B-D葡聚糖檢測的方法主要是G試驗，即利用凝血

酶原G因子檢測體液中BG的存在，其參考范圍為＜20pg/mL.由于隱球

菌具有較厚的莢膜，不利于吞噬細(xì)胞的吞噬、消化及細(xì)胞壁抗原的釋放,

在隱球菌感染患者中的G陽性率僅為25%,因此很少用于隱球菌感染

的診斷，腦脊液中G試驗結(jié)果對隱球菌的治療和預(yù)后有較大影響.

434組織病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查是診斷病變組織中隱球菌成分的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感度

高于墨汁染色，可用于組織病理學(xué)檢查的標(biāo)本包括肺組織、淋巴結(jié)、皮

膚、腦組織及消化道組織等.隱球菌菌體周圍存在大于菌體1?3倍的莢

膜,對許多特殊染料具有很強(qiáng)的親和力并選擇性著色，例如過碘酸一無

色品紅(PAS)、六胺銀(GMS)、阿爾辛藍(lán)(AB)、黏蛋白卡紅(MC)、蘇木素

伊紅(HE).肺組織經(jīng)PAS染色后，隱球菌陽性檢出率高達(dá)100%.目前認(rèn)

為GMS染色顯示的新型隱球菌最為清晰，其他依次是PAS法、AB法

及HE法.MC染色法特異性最好，可更清晰地顯示莢膜成分.GMS染色

顯示的新型隱球菌呈棕褐色，背景呈淡綠色.MCS和AB染色分別使新

型隱球菌呈現(xiàn)莢膜藍(lán)色和細(xì)胞核紅色.PAS染色可使新型隱球菌和大

多數(shù)真菌呈紅色陽性反應(yīng).在HE染色中，新型隱球菌呈現(xiàn)隱約的淡粉

紅，輪廓不明顯，較難辨別.

4.3.5分子生物學(xué)檢測

隱球菌分子生物學(xué)檢測方法有多種，例如染色體脈沖電泳、DNA

指紋分類法、核酸探針技術(shù)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)以及實時熒光定量逆

轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)等方法,對新型隱球菌及其變種具有

高度的特異性，且不受治療的影響.尤其是RT-PCR方法具有較高敏感

度和特異度，可用于痰液、支氣管、肺泡灌洗液及經(jīng)支氣管吸出物的檢

測.多位點序列分型(MLST)可以鑒定隱球菌基因分型，而多位點微衛(wèi)星

分型可以進(jìn)一步區(qū)分MLST鑒定為基因分型相同的菌株.

以上病原學(xué)檢查方法中，直接鏡檢和隱球菌培養(yǎng)是隱球菌定性檢

測的常用方法;LFA靈敏度高、檢測時間短，可作為免疫學(xué)檢測方法的

首選;分子生物學(xué)檢查靈敏度高、特異性強(qiáng)，但目前并未在基層醫(yī)院普

及;組織病理學(xué)檢查是一種準(zhǔn)確的定性檢查方式，但病理標(biāo)本不易獲取.

4.4影像學(xué)檢查

4.4.1顱內(nèi)隱球菌感染

中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，在不同病程或病

理階段，其改變各不相同，主要分為腦實質(zhì)改變，腦膜改變及混合型改變.

其中較典型的表現(xiàn)為假性囊腫.有近半數(shù)患者頭顱CT無異常發(fā)現(xiàn)，而

頭顱MRI可提高對隱球菌腦膜炎病灶的早期發(fā)現(xiàn).主要有以下兒種改

變：

(1)腦炎:①假性囊腫.常見于腦基底節(jié)區(qū)，也可發(fā)生于腦室內(nèi),CT表

現(xiàn)為呈單個或多發(fā)性圓形低密度小囊，直徑5?10mm,壁薄而光滑，無強(qiáng)

化，無周邊腦水腫,MRI表現(xiàn)為T2WI及T2FLAIR呈皂泡樣高信號.無

炎癥反應(yīng)或膠質(zhì)增生，內(nèi)含大量膠凍樣物質(zhì)及未成熟的酵母菌調(diào)圍為

正常腦組織而缺少真正的囊壁，故稱為假性囊腫.②結(jié)節(jié)或腫塊型CT

表現(xiàn)為腦實質(zhì)等密度、略高密度塊影或低密度片狀影，直徑〉0.5cm,單

發(fā)或多發(fā)，均勻性強(qiáng)化，一般不發(fā)生壞死或形成膿腫，病灶周圍有水腫，

增強(qiáng)后病變多有明顯強(qiáng)化，類似腫瘤,③浸潤型.多發(fā)片狀低密度區(qū)，可

有相互融合趨勢,有腦室、腦池受壓等占位表現(xiàn),增強(qiáng)后病變呈多發(fā)小

結(jié)節(jié)或環(huán)形強(qiáng)化，易誤診為腦轉(zhuǎn)移瘤.④彌漫性腦水腫.表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)

大片不規(guī)則低密度灶，常見于腦基底節(jié)、丘腦和大腦皮質(zhì)區(qū).

(2)腦膜炎:①腦積水.可見輕至中度對稱性腦室擴(kuò)張，多見于疾病

中晚期.②腦膜強(qiáng)化,矢狀位或冠狀位增強(qiáng)掃描T1加權(quán)像可顯示顱底、

海綿竇、小腦幕及大腦半球周圍的硬腦膜明顯強(qiáng)化，呈短T1信號，慢性

期尤為明顯.③腦萎縮.這是艾滋病患者較常見的表現(xiàn),可能與HIV本

身相關(guān).④腦室內(nèi)隱球菌病.為肉芽腫樣改變，較為少見.

(3)腦膜腦炎:同時具有腦實質(zhì)或腦膜病變,或以其中一種為主.

4.4.2肺隱球菌感染

患者胸部X線及CT檢查表現(xiàn)呈多樣性，輕者僅表現(xiàn)為雙肺下部

紋理增加.既可表現(xiàn)為肺實質(zhì)改變，也可表現(xiàn)為肺間質(zhì)改變，也可同時出

現(xiàn)肺實質(zhì)與肺間質(zhì)改變.一般不出現(xiàn)纖維變和鈣化，肺門淋巴結(jié)腫大和

肺萎陷少見.艾滋病合并肺隱球菌病患者更易合并其他感染，從而出現(xiàn)

重疊影像學(xué)改變,導(dǎo)致影像表現(xiàn)缺乏典型特征.本研究主要從肺實質(zhì)病

變及其他病變進(jìn)行闡述.

⑴肺實質(zhì)病變:①結(jié)節(jié)或腫塊型似單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)型最為多見,

常結(jié)節(jié)邊緣可見分葉、毛刺、胸膜牽拉征，部分結(jié)節(jié)周邊可伴有暈征、空

洞，易誤診為肺結(jié)核及肺癌.②彌漫性粟粒影.表現(xiàn)為彌漫多發(fā)的腺泡結(jié)

節(jié)影，直徑3?5mm，邊界較模糊，肺尖多不受累,短期內(nèi)變化快，可以融合

成片狀，兒童或青年女性多出現(xiàn)此型改變.③浸潤實變型.多見于免疫功

能低下者，表現(xiàn)為大片或斑片狀影，呈大葉性或節(jié)段性分布，邊界模糊，

密度不均，可見空氣支氣管征，部分實變病灶在吸收過程中可形成壞死

空洞.肺部增強(qiáng)CT掃描顯示,病灶內(nèi)部多呈不均勻強(qiáng)化.

(2)其他病變:①肺間質(zhì)改變.表現(xiàn)磨玻搐樣改變和微小結(jié)節(jié)性損害,

臨床較罕見.②混合型改變.同時具有肺間質(zhì)及實質(zhì)影像學(xué)改變.表現(xiàn)為

多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)實變及斑片狀陰影多種病灶共存.③其他肺外影像學(xué)改變

還包括肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液等，較為少見.

5診斷及鑒別診斷

5.1隱球菌抗原血癥

診斷依據(jù)包括:①血清學(xué)隱球菌莢膜抗原檢測結(jié)果呈陽性;②缺乏

診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病、肺隱球菌病、皮膚隱球菌病等靶器官感

染的構(gòu)成要件，包括臨床表現(xiàn)、異常的實驗室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查結(jié)

果等.如果血液中培養(yǎng)出新型隱球菌，但未發(fā)現(xiàn)終末器官病證據(jù)，也沒有

寒戰(zhàn)、發(fā)熱等敗血癥表現(xiàn)時，稱為隱球菌菌血癥，可視為隱球菌抗原血

癥的特殊類型.

隱球菌抗原血癥需與隱球菌病患者血液中檢出隱球菌抗原的情

況相鑒別，后者屬于與疾病伴隨出現(xiàn)的抗原血癥,患者有明確的感染灶

、臨床癥狀、體征或?qū)嶒炇耶惓＃粚儆陔[球菌抗原血癥的范疇.

5.2隱球菌性腦膜炎

艾滋病患者出現(xiàn)腦膜炎相關(guān)癥狀、體征、腦脊液檢查結(jié)果異?；?/p>

頭顱影像學(xué)異常改變，加上病原學(xué)檢

查出現(xiàn)以下陽性結(jié)果之一者，即可診斷:①腦脊液墨汁染色鏡臉發(fā)

現(xiàn)隱球菌;②血或腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽性;③血或腦脊液隱球菌莢膜抗

原陽性;④血或腦脊液隱球菌抗體或核酸檢查陽性;⑤組織病理學(xué)臉查

發(fā)現(xiàn)隱球菌.

依據(jù)臨床癥狀、顱內(nèi)壓高低、是否存在意識障礙等，可將HIV感染

者合并的隱球菌性腦膜炎分型為輕型、中型和重型（表1）.輕型隱球菌

性腦膜炎患者可有輕度頭痛與低熱，也可無癥狀，顱內(nèi)壓一般低于

250mm比0,無意識障礙;中型隱球菌性腦膜炎患者頭痛、嘔吐多較明顯,

多伴有發(fā)熱,顱內(nèi)壓多介于25（）mmH2。和35（）mmH2O之間（包括

250mm&O）,一般無明顯意識障礙;重型隱球菌性腦膜炎患者頭痛、嘔

吐明顯，多伴有不同程度意識障礙和發(fā)熱，顱內(nèi)壓多超過350mm叢0,病

死率較高.

表1艾滋病合并隱球鑿性腦膜炎患者的臨床分型

輕型中更簟型

頭痛輕無有重

嘔吐無明顯明顯

發(fā)熱低熱無有有

校內(nèi)壓<250[250.350)235。

意識簿隔無無有

注：澳內(nèi)壓單位mmHQ.

本病需與以下幾種常見疾病相鑒別：

（1）結(jié)核性腦膜炎

與隱球菌性腦膜炎類似，都易發(fā)生在艾滋病患者中，且癥狀、體征

表現(xiàn)相似，腦脊液生化、常規(guī)檢查結(jié)果相近，極容易混淆.從以下方面進(jìn)

行綜合分析可減少誤診率:①臨床表現(xiàn).艾滋病合并結(jié)核性腦膜炎者高

熱和意識障礙發(fā)生率明顯高于合并隱球菌性腦膜炎者,而艾滋病合并

隱球菌性腦膜炎者頭痛發(fā)生率高于合并結(jié)核性腦膜炎者;②實驗室檢

查.艾滋病合并隱球菌性腦膜炎者高顱壓（顱內(nèi)壓N250mm%。）發(fā)生率

更高,CD「T淋巴細(xì)胞計數(shù)更低（＜50個更常見），而合并結(jié)核性腦膜

炎者腦脊液生化檢查氯化物定量更低、蛋白質(zhì)水平高，更容易出現(xiàn)“低

氯高蛋白''現(xiàn)象;③影像學(xué)檢查.艾滋病合并隱球菌性腦膜炎者顱內(nèi)病

變更集中在基底節(jié)，而合并結(jié)核性腦膜炎者更容易同時合并肺部病變.

病原學(xué)檢查對鑒別有重要意義，但結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液結(jié)核分枝

桿菌檢出率很低.另外，艾滋病患者存在隱球菌性腦膜炎與結(jié)核性腦膜

炎混合感染的情況并不少見，導(dǎo)致鑒別診斷更加困難，此時積極尋找病

原學(xué)依據(jù)是鑒別診斷的關(guān)鍵.對于隱球菌性腦膜炎診斷明確，抗真菌治

療有效，但腦脊液蛋白水平和細(xì)胞計數(shù)水平仍無明顯降低者，應(yīng)高度懷

疑存在結(jié)核分枝桿菌混合感染的可能性,若不能獲得結(jié)核分支桿菌病

原學(xué)證據(jù)，可進(jìn)行試驗性抗結(jié)核治療，并根據(jù)治療應(yīng)答情況進(jìn)行鑒別.

(2)神經(jīng)梅毒

艾滋病患者梅毒感染率顯著高于非艾滋病患者，神經(jīng)梅毒發(fā)病率

也顯著高于一般人群.部分合并神經(jīng)梅毒的艾滋病病例臨床特征與合

并隱球菌性腦膜炎者極為相似,需從多方面仔細(xì)鑒別，血清和腦脊液梅

毒實驗陽性是診斷神經(jīng)梅毒的關(guān)鍵病原學(xué)依據(jù).少數(shù)情況下，艾滋病患

者可能存在神經(jīng)梅毒與隱球菌性腦膜炎的混合感染.

(3)病毒性腦炎

與隱球菌性腦膜炎不同，病毒性腦炎多以神志、意識改變?yōu)橹?，?/p>

有嚴(yán)重高顱壓出現(xiàn).巨細(xì)胞病毒性腦炎較為常見,通常表現(xiàn)為癡呆性腦

炎，腦脊液中CMVDNA可協(xié)助診斷.近期有文獻(xiàn)報道艾滋病患者同時

合并CMV腦膜炎及隱球菌性腦膜炎的情況,需注意鑒別.

5.3肺隱球菌病

艾滋病患者單獨合并肺隱球菌病的概率低于單獨合并隱球菌性

腦膜炎，兩者混合存在的可能性更高.如果合并隱球菌性腦膜炎的艾滋

病患者胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，需要高度懷疑合并肺隱球菌病.診斷

依據(jù)包括:①肺部癥狀及體征.咳嗽、咯黏液痰、胸痛，偶有胸膜炎癥狀,

一般無特異性體征.②血清、支氣管灌洗液或痰液標(biāo)本莢膜抗原檢測陽

性，痰或支氣管灌洗液涂片及培養(yǎng)找到隱球菌;③影像學(xué)檢查,可見酷似

肺抱子菌感染的間質(zhì)浸潤，彌漫性浸潤或粟粒樣病灶，雙肺下部紋理增

加或孤立的結(jié)節(jié)狀陰影，偶有

空洞形成.④合并其他部位隱球菌感染，如隱球菌性腦膜炎、皮膚

隱球菌病等.

木病需與以下幾種常見疾病相鑒別：

(1)肺結(jié)核

是艾滋病患者最常見的肺部感染.與非艾滋病患者不同，合并結(jié)核

病的艾滋病患者呼吸系統(tǒng)癥狀往往并不明顯,可有輕度咳嗽、咳痰，但

胸痛、咯血等HIV陰性肺結(jié)核患者常見癥狀卻并不多見.發(fā)熱與體重

減輕等全身表現(xiàn)在合并結(jié)核病的艾滋病患者中則較為常見.影像學(xué)上,

多表現(xiàn)為廣泛的肺部受累，彌漫性浸潤、粟粒樣病灶、漿膜腔積液、肺門

與縱膈淋巴結(jié)腫大較為常見，少數(shù)情況下可出現(xiàn)結(jié)核球或空洞，易與肺

隱球菌病相混淆,綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)，痰或支氣管灌洗液的病

原學(xué)檢查鑒別不難,但艾滋病患者可出現(xiàn)肺部隱球菌病與結(jié)核病并存

的情況，鑒別診斷有賴于病原學(xué)檢查和治療反應(yīng).

(2)肺抱子菌肺炎

肺隱球菌病有時可見酷似肺抱子菌肺炎的間質(zhì)浸潤性影像學(xué)表

現(xiàn)，易與肺抱子菌肺炎相混淆?.肺抱子肺炎以干咳、低氧血癥為主，而肺

隱球菌病咳痰可能更明顯，且不常出現(xiàn)低氧血癥,而且可能同時存在隱

球菌腦膜炎或皮膚隱球菌感染的證據(jù)，鑒別重點在于病原菌的檢出.

(3)馬爾尼菲籃狀菌肺炎

艾滋病合并肺部馬爾尼菲籃狀菌感染常發(fā)生在我國南方地區(qū)，可

有輕度咳嗽、咳痰，胸痛、咯血不常見.出現(xiàn)血行播散者可伴有發(fā)熱、畏

寒、食欲下降、體重下降等，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)骨髓抑制、肝、腎等器官損

害.影像學(xué)表現(xiàn)以肺門與縱膈淋巴結(jié)腫大為主，部分表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、團(tuán)

片狀陰影，可伴有空洞，易與肺隱球菌病相混淆,綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)

表現(xiàn)，痰或支氣管灌洗液、肺組織的病原學(xué)檢查可鑒別診斷.

(4)肺曲霉菌病

艾滋病患者屬于曲霉菌感染高危人群，一般以肺曲霉菌病多見，病

死率高.艾滋病合并肺曲霉菌病時，臨床表現(xiàn)以咳嗽最常見，其次為發(fā)熱

、咳痰和氣促，而咳血較少見.確診主要依據(jù)組織病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查與

真菌培養(yǎng)，另外曲霉半乳甘露聚糖抗原檢測試驗(GM試驗)、核酸臉測

也可以作為診斷依據(jù).

(5)肺部腫瘤

部分肺部腫瘤與肺部隱球菌病的影像表現(xiàn)相似，癥狀也有相似之

處,可通過痰或支氣管灌洗液的脫落細(xì)胞檢測、血清腫瘤標(biāo)志物、腫瘤

穿刺活檢等檢查結(jié)果進(jìn)行鑒別.

5.4皮膚隱球菌病

艾滋病患者出現(xiàn)皮膚隱球菌病往往預(yù)示著全身播散型隱球菌病

的發(fā)生，診斷依據(jù)包括:①皮膚損傷.可能表現(xiàn)為傳染性軟疣樣丘疹、斑

丘疹、紫泡、膿皰、瘞瘡樣膿皰、紫色結(jié)節(jié)、腰腫、硬皮潰瘍性等;②血清

莢膜抗原檢測陽性,皮膚分泌物培養(yǎng)出隱球菌或皮膚組織活檢發(fā)現(xiàn)隱

球菌;③合并其他部位隱球菌感染，如隱球菌性腦膜炎、肺隱球菌病等.

本病需與以下幾種常見疾病相鑒別：

(1)籃狀菌病

也稱馬爾尼菲籃狀菌病或馬爾尼菲青霉菌病，是艾滋病患者主要

的機(jī)會性感染之一.皮膚損害是該病最常見的臨床特征之一，皮疹多呈

臍凹樣，類似于傳染性軟疣，常出現(xiàn)在面部、耳部及四肢，偶爾也出現(xiàn)在

生殖器.根據(jù)流行病學(xué)史、皮疹特征及其他伴隨臨床表現(xiàn)，鑒別并不困

難，皮膚活檢或分泌物涂片培養(yǎng)可以明確診斷.

(2)蜂窩織炎

一般表現(xiàn)為熱膿腫，查體可以發(fā)現(xiàn)皮溫升高、局部紅腫、觸之疼痛.

通過病原學(xué)檢查及微生物培養(yǎng)可以加以鑒別.

5.5其他部位隱球菌病

除上述部位以外的其他部位隱球菌病少見，且多數(shù)情況下作為播

散型隱球菌病的一種表現(xiàn)，與肺、腦、皮膚等部位隱球菌感染同時存在,

一般不作為獨立疾病進(jìn)行診斷.

5.6播散型隱球菌病

如果患者兩個或兩個以上器官明確診斷為隱球菌病，則該患者可

診斷為播散型隱球菌病;伴有系統(tǒng)性癥狀的隱球菌血流感染(即隱球菌

性敗血癥)可視為播散型隱球菌病的特殊類型.

6治療

6.1隱球菌抗原血癥

6.1.1篩查

在隱球菌病的癥狀和體征發(fā)生之前的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)(中位時間是

22d),血液中即可檢出隱球菌抗原，是艾滋病患者發(fā)生隱球菌病和死亡

的獨立危險因素.非洲和東南亞國家HIV感染人群中隱球菌抗原陽性

率為1%?16%,在CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜100個/心的HIV感染者中,

血液隱球菌抗原陽性率

約為7%.

WHO指南推薦對CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)v100個的HIV感染

者進(jìn)行隱球菌抗原篩查.然而，本課題組一項薈萃研究發(fā)現(xiàn)，在CD4T

淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200個"L的6394名HIV感染者中，血液隱球菌抗原陽

性率為5%,與CD4T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜100個"L者陽性率接近，而且隱

球菌抗原陽性者發(fā)生隱球菌腦膜炎的風(fēng)險是陰性者的7倍.該研究結(jié)

果顯示，應(yīng)該將隱球菌抗原篩查的CD/T淋巴細(xì)胞計數(shù)上限由10()個

+

/pL提高到200個/L,即推薦對CD4T淋巴細(xì)胞計數(shù)〈20()個的

HIV感染者進(jìn)行常規(guī)篩查，以盡可能減少漏檢.

關(guān)于隱球菌抗原篩查的頻率，目前尚缺乏研究證據(jù)支持,按照國家

免費抗病毒治療操作手冊，我國艾滋病患者定期隨訪的頻率一般為3

個月，因此建議結(jié)合定期隨訪安排對CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200個

的HIV感染者進(jìn)行常規(guī)隱球菌抗原篩查，頻率為每3?6個月1次，直至

CD4T淋巴細(xì)胞計數(shù)超過200個&L并維持3個月以上.

6.1.2治療

目前文獻(xiàn)多傾向于認(rèn)為,對于合并隱球菌抗原血癥的HIV感染者

應(yīng)盡早進(jìn)行搶先治療，可獲得更有利的結(jié)局和更高的成本效益比，治療

方案應(yīng)根據(jù)隱球菌抗原檢測滴度而定.當(dāng)血清隱球菌莢膜抗原

檢測滴度21：512時，無論CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)多少，均按照隱球

菌性腦膜炎治療方案進(jìn)行治療.

當(dāng)隱球菌抗原檢測結(jié)果呈陽性但滴度＜1:512時,可口服氟康建

進(jìn)行干預(yù)，方案分為誘導(dǎo)期(800mg/d,2周)、鞏固期(400mg/d,8周)和維

持期(200mg/d,至少1年).然而，經(jīng)該方案治療后仍有25%的

患者發(fā)生隱球菌腦膜炎或死亡，表示抗真菌治療方案需要進(jìn)一步

加強(qiáng).一種方式是將誘導(dǎo)期氟康唾使用時間延長至10周，繼而予以上

述鞏固期和維持期治療;另一種方式是采用氟康理聯(lián)合5.氟胞喀

咤治療8周的誘導(dǎo)期方案.這兩種加強(qiáng)的干預(yù)方案尚需大規(guī)模臨

床研究對其療效予以驗證.詳細(xì)治療方案發(fā)如表2所示.

表2隱球菌抗原血癥推薦治療方案(抗原滿度＜1：512)

推薦方案療檢治療目標(biāo)

方案】誘導(dǎo)期：口服最康理800mg.d12周

鞏固期：口服氟康理100mg-d18周

維持期：口服敏康理200mg-d1年

誘導(dǎo)期：口服氟康理8001)呼?＜11+6氟胞喘18CD4T淋巴細(xì)胞＞10C個/〃.

方案22周

[100mg?(kg?d)-1]且達(dá)到病毒學(xué)抑制.

鞏固期：口服氟康理400mg-d18周

堆持期：口朋羸康理200tng?d*>1年

方案3語導(dǎo)期：口服敷康理800mg.d,10周

鞏固期：口服氟康理400mg-d18周

維持期：口服氟康理200mg?d,年

6.2隱球菌性腦膜炎

621抗真菌治療

對于艾滋病合并隱球菌性腦膜炎的患者，標(biāo)準(zhǔn)的抗真菌方案包括

誘導(dǎo)期、鞏固期、維持期3個階段.

(1)誘導(dǎo)期.本期治療方案眾多，其中有兩種方案被不同指南推薦為

首選:①IDSA推薦兩性霉素B脫氧膽酸鹽［0.7?lmg/(kg-d)］聯(lián)合5.氟胞

喀咤［100mg/(kg-d)］,療程22周，這是目前國內(nèi)應(yīng)用較多的治療方案,Yao

等、Loyse等研究表明，該方案在第14天和第7()天患者生存率高、真菌

清除率高、真菌清除時間短，同時5.氟胞喀咤用藥劑量相對固定、高效、

安全，還可增強(qiáng)兩性霉素B的抗真菌作用，減少其毒副反應(yīng).②WHO推

薦兩性霉素B脫氧膽酸鹽Umg/(kg?d)］聯(lián)合5-氟胞喀碇［100mg/(kg?d)］

治療1周，繼以大劑量氟康理(1200mg/d)治療1周，總療程為2周，這種

方案目前在國內(nèi)應(yīng)用尚不多見.最近，有研究顯示方案②在患者生存率

、真菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面優(yōu)于方案①.本課題組的一項

Meta分析也發(fā)現(xiàn)，方案②在10周病死率和真菌清除率方面優(yōu)于方案

①.

HIV感染者貧血、白細(xì)胞減少、電解質(zhì)失衡和合并肝腎疾病等發(fā)

生率較高，不能耐受0.7?lmg/(kg-d)兩性霉素B脫氧膽酸鹽者不在少

數(shù).對于不能耐受上述劑量兩性霉素B脫氧膽酸鹽的病例，可適當(dāng)降低

給藥劑量并延長療程，仍可取得良好治療效果.本課題組通過回顧性隊

列分析發(fā)現(xiàn),降低兩性霉素B脫氧膽酸鹽給藥劑量［0.4?0.7mg/(kgd)］

但延長給藥時間，可獲得與大劑量兩性霉素B脫氧膽酸鹽相當(dāng)?shù)寞熜?

另外,Hamill等、Pappas等研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B脂質(zhì)體

［3?4mg/(kg?d)］或兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物［5mg/(kg?d)］可用作兩性

霉素B脫氧膽酸鹽的替代物，這些制劑的腎毒性和輸注反應(yīng)更少，但療

效與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相當(dāng).然而，進(jìn)口兩性霉素B脂質(zhì)體或兩性

霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物可及性差，而國產(chǎn)同類產(chǎn)品不良反應(yīng)較多,是否適

于用作兩性霉素B脫氧膽酸鹽的替代治療仍需研究證實.

如果患者對中小劑量兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍不能耐受，或5.氟

胞喀噬無法獲取時,可用兩性霉素B脫氧膽酸鹽聯(lián)合氟康理為替代方

案.該方案雖然真菌清除時間明顯延長,治療第14天的死亡率相應(yīng)增

加，但在患者遠(yuǎn)期生存率、真菌清除率、不良事件發(fā)生率方面與首選方

案相比均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，并且，此方案療效亦優(yōu)于單用兩性霉素B.

當(dāng)患者不能耐受兩性霉素B脫氧膽酸鹽或該藥物無法獲取時,可采用

氟康理聯(lián)合5.氟胞?密咤或大劑量氟康理(N1200mg/d)單藥治療.此外，具

有抗隱球菌活性的其他理類藥物(如伊曲康理、伏立康哇、艾沙康理等)

也可選擇，伏立康理在體外研究和動物實驗中抗隱球菌效力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過

氟康哇，伏立康唾聯(lián)合兩性霉素B在動物實驗中治療隱球菌性腦膜炎

方面效果顯著.然而，陶然等通過回顧性隊列的對比試驗發(fā)現(xiàn)，采用伏立

康啕首口6mg/(kg,d),分兩次靜滴;隨后4mg/(kg,d),分兩次靜滴;療程

14?28d］聯(lián)合5-氟胞嗒咤作為起始誘導(dǎo)治療方案的患者1()周累計率

生存率為76.2%,低于兩性霉素B去氧膽酸鹽聯(lián)合5.氟胞嗦咤組的

85.5%,也低于兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟胞嗑咤組的96.6%.此外，舍

曲林、他莫昔芬、CYP-51抑制劑等也被試用于誘導(dǎo)期抗真菌治療，但現(xiàn)

有臨床證據(jù)不足以判斷其療效與安全性.

關(guān)于誘導(dǎo)期抗真菌治療的療程,應(yīng)根據(jù)抗真菌治療方案確定，并遵

循個體化原則.在抗真菌治療方案相同的情況下，重型病例療程一般應(yīng)

長于輕中型病例.對于完成首選方案所需的劑量與療程,病情好轉(zhuǎn)且真

菌學(xué)指標(biāo)控制良好者(腦脊液隱球菌培養(yǎng)陰性兩次及以上)，考慮誘導(dǎo)

成功,可結(jié)束誘導(dǎo)期并進(jìn)入鞏固期治療;對于完成首選方案所需的劑量

與療程，但病情好轉(zhuǎn)不明顯或腦脊液隱球菌培養(yǎng)仍未陰轉(zhuǎn)者，可適當(dāng)延

長療程;對于不能耐受高劑量［().7?lmg/(kg-d)］兩性霉素B脫氧膽酸鹽

的病例，可采取中等劑量

［0.4?0.7mg/(kg?d)］并延長療程至1后4周的給藥策略;對于采用氟

康理聯(lián)合5.氟胞「密咤或氟康理單藥治療者，療程宜進(jìn)一步延長至

6?12周.

(2)鞏固期.當(dāng)誘導(dǎo)期治療至患者癥狀明顯緩解，真菌感染得到有效

控制后，即可序貫進(jìn)入鞏固期.氟康啜(400?800mg/d,療程至少8周)是

常用的鞏固期方案，具體劑量可依據(jù)患者體重及耐受情況進(jìn)行調(diào)整.伏

立康哇(400mg/d)或伊曲康喋(4()()mg/d)可作為替代方案.

(3)維持期.艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者CD4+T淋巴細(xì)胞計

數(shù)一般處于很低的水平，過早停止抗真菌治療后復(fù)發(fā)和再感染風(fēng)險極

高，所以在鞏固期治療結(jié)束后仍需進(jìn)行至少1年的維持治療，直到患者

病毒載量低于檢測線，并且至少連續(xù)3個月CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞100

個/內(nèi)氟康噗(200mg/d)是最常用的維持期方案，兩性霉素B脫氧膽

酸鹽間斷給藥［lmg/(kg?周)］可作為替代方案.

表3艾滋病含并隱現(xiàn)菌腦膜炎患者的抗真菌治療

治療方案療程

兩性售素B脫敏膽酸鹽」mg?(kg-d)-聯(lián)合5?氟胞庭唳:100mg-(kg-d)叮治

語導(dǎo)期苜選方案22周

ff1周.韁以大劑■IR康理(1200mg-dD治療1周

兩性富素B脫氨膽酸鹽:Q7?1mg?(kg?d>,1+5"氟胞底唳二100mg.(kg.d)*]

替代方案兩性富素B脫血膽酸鹽二Q4?Q7mg?(kg?d)?1+5?徽胞庭喧[100nig.(kg.d)>]>4周

兩性■素B脫敏膽酸鹽工7-1mg?(kg?d)叮+JR康理(800mg?d')

兩性■素B股很膽酸鹽17?】mg?(kg-d)']

SL康啜(>800mg,d.優(yōu)詵1200mg?d)+5-Wl胞魔吟100m*?(kg?d)]>6國

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6.2.2顱內(nèi)壓控制與管理

(1)脫水劑

常用藥物有甘露醇、甘油果糖、乙酰唾胺等.甘露醇在國內(nèi)使用廣

泛，對減輕隱球菌腦膜炎患者神經(jīng)癥狀有正向作用，但使用過程中需密

切關(guān)注電解質(zhì)及腎功能變化情況.日-油果糖聯(lián)合"露醇可降低不曳反

應(yīng)發(fā)生率.Newton等在2002年的隨機(jī)雙盲試驗表明，乙酰哇胺聯(lián)合兩

性霉素B制劑聯(lián)合治療隱球菌性腦膜炎時，更易發(fā)生不良事件，提示兩

者聯(lián)合應(yīng)用可能增加毒副作用.

雖然國外隱球菌腦膜炎治療指南均未推薦脫水劑用于隱球菌腦

膜炎患者的降顱壓治療，但本課題組在臨床研究與應(yīng)用中觀察到其明

確的降顱壓效果.基于臨床經(jīng)驗和部分文獻(xiàn)，仍建議甘露醇與甘油果糖

單獨或聯(lián)合使用作為隱球菌腦膜炎患者降顱壓治療的輔助措施.

(2)類固醇激素類藥物

隱球菌腦膜炎患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療會增加病死率及不良反

應(yīng)發(fā)生率，因此僅用于MRI/CT提示有明顯腦水腫或發(fā)生隱球菌腦膜

炎相關(guān)性免疫重建炎性綜合征(CM-IRIS)的患者.

(3)治療性腰椎穿刺

是指通過反復(fù)多次腰椎穿刺釋放一定量腦脊液的方式來降低顱

內(nèi)壓，可快速、有效地緩解頭痛等臨床癥狀.該方法可顯著提高患者生

存率，一項針對248例艾滋病合并隱球菌性腦膜炎且伴有高顱壓(顱內(nèi)

壓N250mmH20)患者的研究顯示,治療性腰椎穿刺可使患者的死亡風(fēng)

險降低69%增加患者痛苦及感染風(fēng)險，并且容易發(fā)生低顱壓性頭痛.

(4)腰大池引流缺點是反復(fù)多次穿刺

是指通過腰大池置管引流的方式控制顱內(nèi)壓，是一種安全且有效

的顱內(nèi)壓管理策略，適用于持續(xù)高顱壓患者,不僅避免了反復(fù)腰椎穿刺,

提高耐受性，減少并發(fā)癥，還可實時監(jiān)測顱內(nèi)壓，調(diào)整引流速度,提高監(jiān)

測效率.置管時間一般為7?10d.

(5)腦室鉆孔外引流術(shù)

是指通過顱骨鉆?孔,將引流管放置到腦室，將腦脊液等成分引流到

顱外的降顱壓方式,還可同時監(jiān)測和管理顱內(nèi)壓.CT引導(dǎo)下操作可增

加置管準(zhǔn)確性.其優(yōu)點為:醫(yī)療設(shè)備要求低、操作簡單、不受年齡限制、

治療費用低、易被接受.在引流期間使用預(yù)防性全身抗生素和使用抗生

素涂層的引流管有利于預(yù)防腦室造口感染.

(6)腦室一腹腔分流術(shù)(V-P分流術(shù))

是一種將腦室中腦脊液引流至腹腔的外科手段.相對于藥物、治療

性腰穿、腰大池引流等降顱壓方式而言,V-P分流術(shù)對改善癥狀的作用

更顯著，還可減少復(fù)發(fā)率、縮短隱球菌清除時間和住院時間.

常用于經(jīng)過規(guī)律抗真菌治療后高顱壓狀態(tài)仍無法改善或不可耐

受頻繁腰椎穿刺者.然而，腦脊液從腦室引流至腹腔也增加了腹腔隱球

菌播散感染的風(fēng)險.

6.3艾滋病合并肺隱球菌病

艾滋病患者合并肺隱球菌病常是播散性疾病的肺部表現(xiàn).因此，即

使這些患者沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也需進(jìn)行腰椎穿刺檢查，完善腦脊

液隱球菌的抗原檢查、涂片及培養(yǎng).如果同時合并肺隱球菌病和隱球菌

性腦膜炎，應(yīng)按照隱球菌性腦膜炎的治療方案進(jìn)行治療.

對于合并單純性肺隱球菌病的艾滋病患者而言，治療方法因疾病

的嚴(yán)重程度而異.如果患者伴有嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)癥狀及全身癥狀，其至

出現(xiàn)呼吸衰竭，影像學(xué)檢查提示肺部有彌漫性浸潤，則治療方案與隱球

菌性腦膜炎相同.對于病灶孤立的輕中度肺隱球菌病，推薦治療方案為

口服氟康哇6mg/（kgd）,療程1年?另外，根據(jù)患者病情需要，還可采取手

術(shù)切除病灶、胸腔積液引流等方式進(jìn)行治療.

6.4艾滋病合并其他部位隱球菌病

與肺隱球菌病類似，皮膚、眼部等器官的隱球菌感染通常是播散性

疾病的表現(xiàn),應(yīng)注意評估合并上述部位隱球菌病的艾滋病患者的中樞

神經(jīng)系統(tǒng)受累情況燃后再依據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行治療.

6.5ART

6.5.1ART方案

任何有效的ART方案都是可行的,但應(yīng)綜合考慮抗真菌藥物和

ART藥物的相互作用、抗真菌藥物與ART藥物的重疊毒性以及ART

藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性.

6.5.2ART啟動時機(jī)

對于合并隱球菌病的艾滋病患者而言，過早ART可能引起隱球菌

相關(guān)性免疫重建炎性綜合征，增加病死率，而延遲啟動ART則可能增

加罹患其他機(jī)會性感染的風(fēng)險，需權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎選擇啟動時機(jī).2014年

發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示,將艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者啟動時機(jī)

推遲到抗真菌治療后5周可以顯著提高生存率.一項回顧性研究也發(fā)

現(xiàn),早啟動ART（＜4周）相對于延遲啟動ART（＞4周）而言，可能會噌加

艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者的死亡率.2018年的一項meta分析表明,

在隱球菌性腦膜炎確診后4周內(nèi)啟動ART治療者死亡風(fēng)險更高.然

而Jarvis等的一項研究發(fā)現(xiàn),266例艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者中，

早啟動ART（接近抗真菌治療后3周）比晚啟動ART（接近抗真菌治療

后6周）更能降低死亡風(fēng)險.根據(jù)以上的研究結(jié)果,似乎將ART啟動時

間定在有效抗真菌治療4周以后是一種比較好的選擇.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

以外的其他部位隱球菌病患者ART啟動時機(jī)少有研究,可參照隱球菌

腦膜炎進(jìn)行個體化選擇.另外，在治療中需要考慮ART方案與抗真菌

藥物之間的藥物相互作用，避免具有相互作用的藥物同時使用.

6.6隱球菌相關(guān)性免疫重建炎癥綜合征

在艾滋病合并隱球菌感染者中，開始ART后的幾周到幾個月內(nèi)出

現(xiàn)臨床癥狀的惡化，此即C-IRIS.暴露型C-IRIS是指開始ART前未發(fā)

現(xiàn)合并隱球菌感染,ART后出現(xiàn)感染灶，炎癥反應(yīng)是由病原體本身引起;

而矛盾型C-IRIS是指ART啟動之前合并了隱球菌感染，經(jīng)過有效抗

真菌治療后病情好轉(zhuǎn)，但ART啟動后病情加重的現(xiàn)象.ART啟動之前

隱球菌抗原負(fù)荷大、免疫抑制嚴(yán)重、抗真菌治療時間較短是