仿制藥的申報(bào)與審批第一頁，共三十四頁。〔一〕什么是仿制藥仿制藥：仿制國家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)，并收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥物品種。仿制藥的定義：與商品名藥在劑量、平安性和效力〔strength〕〔不管如何服用〕、質(zhì)量、作用〔performance〕以及適應(yīng)癥〔intendeduse〕上相同的一種仿制品〔copy〕。－－?藥品注冊(cè)管理方法?第十二條“國家標(biāo)準(zhǔn)〞－－國家為保證藥品質(zhì)量所制定。公布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求，包括?中華人民共和國藥典?、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。范圍：中藥－9類，化學(xué)藥－6類，生物制品－15類第二頁，共三十四頁。區(qū)別與“模仿藥〞〔MeToo藥〕指與某種能看出藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。如：西咪替丁－－H2受體阻斷劑MeToo藥：雷尼替丁、法莫替丁……“模仿藥〞需按新藥申報(bào)第三頁，共三十四頁。第四頁，共三十四頁。〔二〕申請(qǐng)人資質(zhì)持有?藥品生產(chǎn)許可證?、GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)的藥品與?藥品生產(chǎn)許可證?載明的生產(chǎn)范圍一致新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建藥品生產(chǎn)車間或新增劑型在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的?藥品生產(chǎn)許可證?前方可提出仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)新藥監(jiān)測(cè)期已屆滿專利期屆滿前2年第五頁，共三十四頁。〔三〕仿制藥申報(bào)限制新藥監(jiān)測(cè)期、新藥臨床公告期、新藥保護(hù)期、新藥過渡期、中藥品種保護(hù)期內(nèi)的品種在中國專利期屆滿前2年可提出申請(qǐng)正式授予國家保密的品種第六頁，共三十四頁。〔四〕仿制藥的申報(bào)要求根本原那么：同質(zhì)性〔藥學(xué)等效、生物學(xué)等效〕可替代性擇優(yōu)性仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)！第七頁，共三十四頁。根本要求：通過目標(biāo)性很強(qiáng)確實(shí)定性研究，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)等效性，而不是僅僅停留在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。仿標(biāo)準(zhǔn)的局限性：僅針對(duì)具體處方工藝的產(chǎn)品，主要解決質(zhì)量均一性的問題。措施：加大工藝可行性評(píng)估、雜質(zhì)評(píng)估要求力度〔方法驗(yàn)證、批次分析、雜質(zhì)定性等〕第八頁，共三十四頁。藥學(xué)等效評(píng)價(jià)：相同的活性成分相同的劑型相同的給藥途徑相同的劑量規(guī)格或濃度相同的質(zhì)量－－主藥含量、純度、均一性、穩(wěn)定性要與被仿藥一致外形、輔料、包裝等方面可不同第九頁，共三十四頁。生物等效性評(píng)價(jià)：含義：系指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異，以此評(píng)價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。具有生物等效的不同制劑，理論上可產(chǎn)生根本相同的臨床效應(yīng)。生物等效性是藥監(jiān)部門批準(zhǔn)仿制藥品的一個(gè)重要依據(jù)。第十頁，共三十四頁。方法：通過驗(yàn)證性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。口服固體制劑：生物等效性試驗(yàn)－－18-24例需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中藥、化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)至少為100：至少100例生物制品：III期臨床試驗(yàn)第十一頁，共三十四頁。適宜的質(zhì)量控制措施原料藥、輔料的質(zhì)量制劑的處方工藝經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第十二頁，共三十四頁。重點(diǎn)關(guān)注被仿對(duì)象的選擇：對(duì)被仿制藥進(jìn)行系統(tǒng)研究評(píng)價(jià)，充分把握平安有效性信息，特別是上市后的平安性信息。選擇：首先原研企業(yè)其次是通過比較，擇優(yōu)選取第十三頁，共三十四頁。〔五〕仿制藥申報(bào)資料?藥品注冊(cè)申請(qǐng)表??藥品研制情況申請(qǐng)表?申報(bào)資料目錄按工程編號(hào)排列的申報(bào)資料第十四頁，共三十四頁。〔六〕根本申請(qǐng)流程填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》向省級(jí)藥監(jiān)部門報(bào)送臨床前研究資料和藥物實(shí)樣省局形式審查發(fā)受理通知書發(fā)不予受理通知書說明理由合格不合格5日內(nèi)省局藥品認(rèn)證中心申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查第十五頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查研制情況、原始資料藥檢所檢驗(yàn)樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)初步審查申報(bào)資料出具藥品檢驗(yàn)報(bào)告現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告報(bào)送國家藥審中心，通知申請(qǐng)人申報(bào)資料5日內(nèi)抽樣3批30工作日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查5日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告省局審查資料提出審查意見符合規(guī)定不符合規(guī)定發(fā)《審批意見通知件》第十六頁，共三十四頁。國家藥審中心對(duì)省局的意見和申報(bào)資料進(jìn)行審核要求申請(qǐng)人在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料國家藥審中心審評(píng)補(bǔ)充資料擬定技術(shù)審評(píng)意見及相關(guān)資料SFDA審批臨床試驗(yàn)批件審批意見通知件160日不完善20日批準(zhǔn)不批準(zhǔn)10日送達(dá)10日送達(dá)藥品批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)第十七頁，共三十四頁。國家藥審中心進(jìn)行審核完成臨床試驗(yàn)SFDA審批審批意見通知件不批準(zhǔn)10日送達(dá)10日送達(dá)批準(zhǔn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)20日第十八頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查定義食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)品種的研制、生產(chǎn)情況及條件進(jìn)行實(shí)地確證，以及對(duì)品種研制、生產(chǎn)原始記錄進(jìn)行審查，并做出是否與申報(bào)資料相符評(píng)價(jià)的過程。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以委托省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門對(duì)申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行核查，對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，并對(duì)試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。〔?藥品管理法實(shí)施條例?第二十九條〕藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查

第十九頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查?藥品注冊(cè)管理方法?第五條：省、自治區(qū)、直轄市〔食品〕藥品監(jiān)督管理部門依法對(duì)申報(bào)藥物研制情況及條件進(jìn)行核查，對(duì)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的完整性、標(biāo)準(zhǔn)性和真實(shí)性進(jìn)行審核，并組織對(duì)試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。“現(xiàn)場(chǎng)考察〞第二十頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)，報(bào)送?現(xiàn)場(chǎng)核查申請(qǐng)表?省局受理5日內(nèi)對(duì)申報(bào)資料和原始記錄進(jìn)行審查〔原始資料審查也可與核查同時(shí)進(jìn)行〕確定核查時(shí)間及核查員，發(fā)出?藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查通知書?。申請(qǐng)人可以提出變更時(shí)間及人員回避要求省局提前2天告知被核查單位，并通知現(xiàn)場(chǎng)核查員第二十一頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查程序申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查單位應(yīng)及時(shí)與確定的核查員聯(lián)系申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查單位應(yīng)做好充分準(zhǔn)備1、研究所用的設(shè)備、儀器2、原始材料〔發(fā)票、工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性等所有涉及的研究原始記錄、圖譜、照片〕3、儀器、設(shè)備的使用記錄4、主要研究者應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)5、中試產(chǎn)品6、穩(wěn)定性研究樣品第二十二頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查方法1、查看現(xiàn)場(chǎng)、詢問有關(guān)人員、調(diào)閱相關(guān)資料、記錄、圖片等。2、核查員可以對(duì)研制的現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，作為現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告的附件。要求被查單位負(fù)責(zé)人在有關(guān)說明和復(fù)印件上簽字。假設(shè)被核查單位拒絕答復(fù)或提供相關(guān)資料，核查組應(yīng)及時(shí)向省局報(bào)告，在無法協(xié)商的情況下，可以停止檢查，形成詳細(xì)書面意見〔被核查單位負(fù)責(zé)人簽字或單位蓋章，被考核單位可提出陳述意見〕報(bào)省局。第二十三頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查方法核查重點(diǎn)：〔1〕原料及原料藥、中藥材的來源、數(shù)量、時(shí)間〔2〕儀器設(shè)備型號(hào)、產(chǎn)地、性能及相應(yīng)的使用記錄〔3〕試制記錄〔含圖譜、底片、照片〕原始性、與申報(bào)資料的一致性〔4〕樣品量〔5〕相關(guān)人員對(duì)研制過程的熟悉情況

第二十四頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查方法3、確定考核結(jié)果〔合格、不合格，對(duì)于暫不能做出是否合格結(jié)論的，須詳細(xì)說明情況，提出具體處理意見〕4、填寫?藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表?或?藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查表?，藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查合格的應(yīng)填寫?藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查表?，所有表格均由雙方相關(guān)人員簽字，并加蓋被考核單位公章。藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查需要企業(yè)整改的，應(yīng)提出具體書面整改意見。5、3個(gè)工作日將有關(guān)表格報(bào)省局第二十五頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容現(xiàn)場(chǎng)核查的內(nèi)容：藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)、樣品試制。第二十六頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容1、人員研制的主要試驗(yàn)人員及其分工，是否具有相應(yīng)的專業(yè)及實(shí)際操作技能，所承擔(dān)的試驗(yàn)研究的工程、研制時(shí)間、試驗(yàn)報(bào)告等與申報(bào)資料、現(xiàn)場(chǎng)記錄是否一致，人員是否為資料加蓋公章單位人員2、管理制度是否貫徹執(zhí)行GLP、GSP、GMP，是否建立了與藥品研制質(zhì)量管理有關(guān)的制度及其執(zhí)行情況第二十七頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容3、研制的設(shè)備、儀器能否滿足相應(yīng)研究的需要，與申報(bào)資料、原始記錄所載設(shè)備型號(hào)、性能是否一致。設(shè)備使用記錄中使用時(shí)間、內(nèi)容與原始記錄、申報(bào)資料是否相符。應(yīng)在電腦數(shù)據(jù)庫中儲(chǔ)存的內(nèi)容是否保存，其內(nèi)容與原始記錄、申報(bào)資料是否相符第二十八頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容4、試制與研制記錄形式是否符合?藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定?試驗(yàn)研制方案及其變更、試驗(yàn)研制記錄的時(shí)間、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、操作者簽名是否與申報(bào)資料一致工藝研究及其確定的工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料是否一致供藥理毒理研究、藥品標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究和注冊(cè)檢驗(yàn)等所用樣品的試制記錄、檢驗(yàn)檢測(cè)記錄〔包括照片、圖譜、化驗(yàn)單、病理報(bào)告〕是否完整，與申報(bào)資料是否一致臨床試驗(yàn)用藥物的制備研究記錄與申報(bào)資料是否一致，是否在符合GMP條件下生產(chǎn)臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致，CRF表〔病例報(bào)告表〕及所附檢驗(yàn)報(bào)告日期前后是否吻合，統(tǒng)計(jì)是否正確所有記錄是否涂改，修改是否按照規(guī)定修改第二十九頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容5、中試生產(chǎn)情況及條件能否滿足生產(chǎn)需要，是否符合規(guī)定。申報(bào)生產(chǎn)的樣品必須在取得?藥品GMP認(rèn)證書?的車間生產(chǎn)，新開辦企業(yè)、新建藥品生產(chǎn)車間或新增生產(chǎn)劑型的，必須符合?GMP?要求第三十頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容6、原料購進(jìn)、使用情況化學(xué)原料藥：主要原料、中間體購進(jìn)憑證、數(shù)量、使用量、剩余量及購進(jìn)日期化學(xué)藥制劑：原料藥的來源〔供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件，贈(zèng)送證明、贈(zèng)送單位購置的發(fā)票及相關(guān)資料〕、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告、使用量、剩余量及購進(jìn)日期中藥：藥材來源〔購置憑證〕、數(shù)量、產(chǎn)地、檢驗(yàn)記錄及購進(jìn)日期輔料：所有輔料的來源、數(shù)量、使用量、剩余量及購進(jìn)日期標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品購進(jìn)數(shù)量、使用量及剩余量包裝材料：購進(jìn)發(fā)票、證明性文件、數(shù)量第三十一頁，共三十四頁。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容7、樣品試制及留樣情況樣品的批號(hào)及試制量能否滿足研究需要，其貯存條件、留樣、使用和銷毀記錄實(shí)際樣品量與試制量是否相符8、委托研究合同