國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心2025年4月 1 1 2 2 2 3 3 4 5 6 6 8 9 10 10 12 13 14 15 18 18 20 23 24 26 27 27 29 29 32 33商業規模生產工藝驗證和常規的商業規模生產時期的工藝驗證狀態3.1.1在工藝設計階段，應當建立目標產品概況（TPP）和目標3.1.2商業規模生產工藝驗證應當對工藝設計進行評估，確認工商業規模生產條件下開展的首次工藝驗證一般在提交藥品上市許可3.1.3持續工藝確認是在常規生產階段，證明既定的商業規模生3.2.1風險評估起于工藝設計階段，并貫穿于工藝驗證的各個階3.2.2在產品研發階段，通過質量風險管理建立適當的生產及質3.2.3在商業規模生產工藝驗證階段，根據質量風險管理原則確3.2.4在常規的商業規模生產階段，通過持續監控產品的工藝和3.2.5質量風險管理是動態的、持續改進的。基于對產品工藝及4.1.1首次工藝驗證是在工藝開發、設計完成后進行的第一次工4.1.2首次工藝驗證應當涵蓋產品的所有規格，可根據風險評估工藝再驗證包括發生變更時的再驗證和間隔一段時間進行的再4.2.1當發生影響產品質量的變更，通常包括制劑處變更，制劑所用原料藥供應商的變更，原料藥/中藥提取/原液和制劑4.2.2.1關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保4.2.2.2根據產品年度回顧分析情況、偏差/OOS調查結果、投訴4.2.2.3當持續工藝確認表明工藝性能可能超出控制范圍（如趨持續工藝確認是指在產品生命周期中通過對商業規模生產的關4.3.1首次工藝驗證完成后，應當在常規的商業規模生產中持續4.3.3持續工藝確認應當建立一個收集和分析與產品質量相關的并非4.3.4在產品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制4.3.5持續工藝確認的數據可以用來支持產品質量回顧分析，確4.3.6持續工藝確認的結果可以顯示工藝和產品質量的趨勢，同4.3.7首次工藝驗證后，在商業規模首個批次生產前需確定持續4.3.7.1如生產工藝需根據首次工藝驗證結果做出調整的，應當4.3.7.2針對上述情形，可以在首次工藝驗證之后的一段時間內5.1.1.1前驗證是前瞻性工藝驗證的簡稱，是目前首選的工藝驗5.1.1.2在新產品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產使用批量發生變更，新建/改建/擴建生產線等），通常采用前驗證的方法5.1.1.4涉及工藝復雜的多工序步驟的產品，如原料藥、中藥、5.1.2.1同步驗證是同步性工藝驗證的簡稱，首次驗證或重大變5.1.2.2在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可5.1.2.3因同步驗證批次產品的工藝和質量評價尚未全部完成時5.2.2連續工藝確證應當基于質量風險管理和生命周期原則，在5.2.3過程分析技術系統（PAT）可實現工藝性能和產品質量屬控制改進以及在工藝開發和性能確認階段未考慮到的工藝變量等方5.2.4如果數據趨勢顯示有偏離預期監測結果的跡象，應當進行混合型工藝驗證是一種由傳統工藝驗證方法和連續工藝驗證方5.3.1基于大量的產品與生產工藝知識、生產經驗和歷史生產數5.3.2如產品最初采用傳統方法進行了驗證，在商業化生產后可5.3.3對于不同的生產工序，可以分別使用傳統工藝驗證或連續工藝驗證方法，當采用這種混合方法進行驗證時，驗證計劃/方案中結合我國法規對工藝驗證的要求以及ICHQ12生命周期管理理6.1.1.1工藝設計階段通常包括以下幾個環節：確定目標產品質量概況（QTPP）、確定關鍵質量屬性（CQA）、選擇生產工藝、通過風險評估確定關鍵工藝參數（CPP）及其對關鍵質量屬性的影響、6.1.1.2控制策略也是工藝設計階段主要輸出之一，開始于研發6.1.1.3盡管早期工藝設計不需要嚴格按照藥品GMP要求進行，6.1.2.1技術轉移應當經過風險評估，風險評估應當基于科學知6.1.2.2產品的技術轉移應當在良好的質量管理體系下進行，以6.1.2.3轉出方應當提供與所轉移的工藝/產品相關的風險、關鍵6.1.2.4轉移過程中的問題和結果應當進行全面回顧分析，并形輔料和直接接觸藥品的包裝材料需在生產使用前完成供應商的資質勻性的風險點（例如加料過程、設備停機/啟動過程等重要事驗證實施人員應當按經批準的工藝驗證方案要求有序實施驗證6.3.1采用傳統工藝驗證方法進行驗證時，通常應當通過額外的6.3.2工藝驗證的實施應當符合藥品GMP6.3.3發生可能影響產品質量的重大偏差時，應當評估是否需重6.4.1應當對驗證過程中出現的偏差進行評估和徹底調查，采取6.4.2變更已批準的驗證方案的，應當重點關注變更內容，對變6.4.5工藝驗證批次間的各評價項目的生產/監控數據應當無明決定何種工藝變更或工藝趨勢需返回工藝設計階段和/或工藝是否需要通過改變工藝或產品的某些方面來改進和/或優化工藝，例如操作條件（范圍和設定點）、工藝控制、組件或工藝中物料特性；6.5.3.1在持續工藝確認中可通過常規取樣獲得一些數據，但也6.5.3.2一個增強的取樣計劃（可同時包括在線和離線分析）可6.5.3.3持續工藝確認的取樣批次和批內的取樣頻次應當在持續6.5.4.1持續工藝確認計劃應當說明收集的數據如何進行分析6.5.4.2應當建立預期標準以確認工藝處于受控狀態。如監測工6.5.6對于已上市多年且常年生產，尚未開展持續工藝確認的品6.5.6.1對現有工藝控制策略適宜性的評估，可以作為決定該產品持續工藝確認是否需要其他額外取樣/監控的基礎。應當考慮進行工藝驗證中，使用括號法和/或矩陣法選擇驗證規格和批次數示括至少3批緩釋微丸的工藝驗證，膠囊灌裝工藝驗證包括高、低規格不同規格間通過調整填充劑1的處方用量使得片重保持相同。此填充劑1+法減少中間規格驗證批次，驗證批次包括高、低規格各3批，中間規當確定包裝設備和/或操作沒有影響產品關鍵質量屬性（CQA）備和/或操作沒有影響產品關鍵質量屬性（CQA）時，可通過生命周序號產品帶防兒童設計計數填充干燥劑封口密封速度標簽1AYYYYYC2AYYYYYC3BYYNYYD4BYYNYYE5BNYNYYF因素2：假設每種產品規格都有不同尺寸的片子，則需要對1因素3：假設每個內包裝尺寸都有一個不同高度的瓶子，并且尺因素5：包裝帶有仿兒童設計的包裝是最差形式，故對1或2或3因素6：假設每個產品計數是獨立的，故需要對1或2或3或4（30abcdefg如：對于上述示例中的情形a，當產品、包裝形式或包裝工藝、包裝線均為全新，且經評估均為高風險，此種情形一般需至少進行3對于上述示例中的情形d，產品為新的，結合產品知識等評估認為產品的風險為中風險；包裝形式為現有的/類似的，基于包裝工藝的理解和經驗等評估認為該要素的風險為中風險；包裝線為現有的/7.3.1多批原液混合應當經過驗證，驗證應當包括原液批次數以7.3.2應當根據混合策略充分評估確定驗證方案，需要考慮不同液合批生產的操作不應影響單個包裝原液的解凍速率或解凍步驟的在配制系統混合均一性研究的基礎上，確定驗證過程中的取樣計劃標應當結合產品本身的特性進行評估，除蛋白質含量、輔料含量外，袋體材質應當耐受使用溫度變化、長期低溫儲存及反復凍融，凍融袋性能的相關驗證應當包括特定溫度下的長期儲存及反復中不會出現污染或泄漏。這些驗證也可以由供應商可評估這些操作是否應在實驗室中比例縮小模型進行質量特性（生物反應器）藥品生產現場檢查中應當關注工藝驗證能否確保藥品生產過程當基于產品的質量特性、法規要求、工藝驗證的策略（類型、方法）8.1.1.1工藝驗證是否使用質量風險管理方法，基于從研發階段8.1.1.2執行風險評估的人員是否對產品、工藝、設備等有充分8.1.1.3是否基于對產品和工藝的充分理解，評估出工藝中關鍵8.1.1.5通過工藝關鍵性分析是否識別出驗證過程中與產品安全8.1.2是否基于風險評估制定工藝驗證計劃，檢查工藝驗證計劃8.1.2.1新產品的工藝驗證是否包括所有規格和生產線，是否計8.1.2.4對工藝驗證的要求是否持續貫穿于工藝的整個生命周期，常規的商業規模生產期間是否對生產工藝制定相適宜的持續工藝確8.1.2.5經驗證的商業規模生產工藝，所規定的原輔料、包裝材8.2.1對照驗證總計劃，檢查工藝驗證前設備、設施是否已經確檢查工藝驗證所用的分析方法是否已進行驗證8.2.3對照供應商清單，檢查工藝驗證批次生產前，原輔料、包日常生產操作人員是否在工藝驗證前經過了適當的培訓（如藥品GMP、工藝操作和驗證程序等相關知識和技能），并參與工藝驗證8.3.1.2在工藝驗證方案中明確關鍵工藝參數、關鍵質量屬性和8.3.1.3驗證方法、驗證批次是否與風險評估的結果一致，是否8.3.2.1驗證方法、驗證批次、關鍵工序、關鍵工藝參數是否與8.3.2.2對照產品工藝規程及相關操作規程，檢查工藝過程及工8.3.2.3查看生產記錄，記錄中工藝步驟和參數執行是否與工藝8.3.2.4查看檢驗記錄，重點關注影響產品關鍵質量屬性的檢驗（OOS）、超出趨勢（OOT）、異常數據（AD）的，是否進行相應8.3.3澆注工藝驗證中偏差與糾正情況，驗證實施過程中發現方8.3.5藥品注冊核查工藝驗證，對照工藝開發與工藝設計階段形成工藝開發報告，檢查工藝驗證方案、驗證報告中關鍵工藝參數8.3.6關注商業規模生產過程中持續工藝確認的范圍和頻次，查8.3.7澆注工藝驗證及持