RAD23B基因多態(tài)性：解鎖非小細(xì)胞肺癌含鉑化療療效與血液毒性的遺傳密碼一、引言1.1研究背景與意義肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康。非小細(xì)胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）作為肺癌中最常見的類型，約占肺癌總數(shù)的85%。其發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)失手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)。盡管近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，免疫治療、靶向治療等新興治療手段不斷涌現(xiàn)，并在部分NSCLC患者中取得了顯著療效，但含鉑聯(lián)合化療依然是NSCLC治療的重要基石，在各個(gè)分期的治療中都占據(jù)著不可或缺的地位。在晚期NSCLC的一線治療中，含鉑雙藥化療方案能夠?yàn)榛颊邘砩娅@益，有效緩解腫瘤進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量。對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療聯(lián)合含鉑方案是標(biāo)準(zhǔn)治療模式，顯著提高了患者的局部控制率和生存率。即使在可手術(shù)切除的NSCLC患者中，新輔助化療或輔助化療中的含鉑方案也有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的長期生存率。然而，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不同患者對含鉑聯(lián)合化療的療效和耐受性存在顯著差異。部分患者能夠獲得良好的治療反應(yīng)，腫瘤明顯縮小甚至完全緩解，生存期得到有效延長；而另一部分患者則對化療藥物不敏感，治療效果不佳，且容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如血液毒性，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等，這不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致化療中斷或劑量調(diào)整，進(jìn)而影響整體治療效果和預(yù)后。因此，尋找能夠預(yù)測含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性的生物標(biāo)志物，對于實(shí)現(xiàn)NSCLC患者的個(gè)體化治療、優(yōu)化治療方案、提高治療效果和減少不良反應(yīng)具有至關(guān)重要的意義。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，基因多態(tài)性與腫瘤化療療效及毒性的相關(guān)性研究成為熱點(diǎn)。基因多態(tài)性是指在人群中，同一基因位點(diǎn)存在兩種或兩種以上的等位基因，其頻率大于1%。這些基因多態(tài)性可以影響基因的表達(dá)水平、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響個(gè)體對藥物的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)結(jié)合等過程，最終導(dǎo)致藥物療效和毒性的個(gè)體差異。RAD23B基因編碼的RAD23B蛋白在DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。該蛋白能夠與XPC蛋白相互作用，參與核苷酸切除修復(fù)（NER）途徑，識別并修復(fù)受損的DNA，維持基因組的穩(wěn)定性。當(dāng)DNA受到化療藥物等外界因素?fù)p傷時(shí)，RAD23B蛋白可通過NER途徑對受損DNA進(jìn)行修復(fù)，從而影響腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。若RAD23B基因存在多態(tài)性，可能改變RAD23B蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響DNA損傷修復(fù)能力，最終影響NSCLC患者對含鉑聯(lián)合化療的療效及血液毒性反應(yīng)。越來越多的研究表明，RAD23B基因多態(tài)性與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)及臨床預(yù)后密切相關(guān)。在乳腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中，RAD23B基因多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)與化療藥物的療效及不良反應(yīng)相關(guān)。然而，目前關(guān)于RAD23B基因多態(tài)性與NSCLC含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性相關(guān)性的研究仍相對較少，且研究結(jié)果存在一定的爭議。本研究旨在探討RAD23B基因多態(tài)性與NSCLC含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性的相關(guān)性，通過對NSCLC患者的基因檢測和臨床資料分析，篩選出與化療療效及血液毒性密切相關(guān)的RAD23B基因多態(tài)性位點(diǎn)，為NSCLC患者的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。同時(shí)，深入研究其潛在的作用機(jī)制，有助于進(jìn)一步揭示NSCLC化療反應(yīng)的分子機(jī)制，為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物提供理論基礎(chǔ)。這不僅有助于提高NSCLC的治療水平，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，還將為腫瘤個(gè)體化治療領(lǐng)域的發(fā)展做出積極貢獻(xiàn)。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在非小細(xì)胞肺癌含鉑化療方面，國外早在20世紀(jì)90年代就在《英國醫(yī)學(xué)期刊（BMJ）》發(fā)表的薈萃分析中，證實(shí)一線化療能為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來生存獲益。此后，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，含鉑雙藥方案治療的緩解率接近20%，中位生存期達(dá)8個(gè)月，1年生存率為33%，2年生存率超過10%，由此確立了含鉑雙藥方案在晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療地位。隨著研究的不斷深入，含鉑化療方案在晚期NSCLC一線治療、局部晚期NSCLC同步放化療以及可手術(shù)切除NSCLC新輔助化療或輔助化療中的應(yīng)用愈發(fā)廣泛和成熟。在晚期NSCLC一線治療中，含鉑雙藥化療聯(lián)合免疫治療或抗血管生成治療成為研究熱點(diǎn)，并取得了顯著成果。如KEYNOTE-189研究表明，培美曲塞聯(lián)合鉑類化療基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗，顯著延長了非鱗NSCLC患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。在局部晚期NSCLC的同步放化療中，多項(xiàng)研究證實(shí)了含鉑方案聯(lián)合放療的有效性和安全性，如RTOG0617研究探索了不同放療劑量聯(lián)合含鉑同步化療的療效。對于可手術(shù)切除的NSCLC，新輔助化療或輔助化療中的含鉑方案也不斷優(yōu)化，CheckMate816研究顯示，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療作為新輔助治療，顯著提高了病理完全緩解率和無事件生存期。國內(nèi)在非小細(xì)胞肺癌含鉑化療研究方面緊跟國際步伐，積極參與多中心臨床試驗(yàn)，并開展了一系列具有中國特色的研究。在晚期NSCLC治療中，國產(chǎn)藥物聯(lián)合含鉑化療方案也展現(xiàn)出良好的療效和安全性。如信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗NSCLC一線治療，在ORIENT-11研究中顯示出顯著的生存獲益。在局部晚期NSCLC的治療中，國內(nèi)也在不斷探索適合中國患者的同步放化療方案和劑量，以提高患者的局部控制率和生存率。對于早期NSCLC患者，輔助化療中含鉑方案的應(yīng)用也在根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。在RAD23B基因多態(tài)性研究方面，國外已有研究表明，RAD23B基因多態(tài)性與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)及臨床預(yù)后密切相關(guān)。在乳腺癌研究中，發(fā)現(xiàn)某些RAD23B基因多態(tài)性位點(diǎn)與乳腺癌患者對化療藥物的敏感性相關(guān)，攜帶特定基因型的患者化療效果更佳。在結(jié)直腸癌研究中，RAD23B基因多態(tài)性也被證實(shí)與化療藥物的不良反應(yīng)相關(guān)，不同基因型的患者在接受化療時(shí)，血液毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在差異。國內(nèi)對RAD23B基因多態(tài)性的研究也逐漸增多，尤其在腫瘤領(lǐng)域。廣西醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)研究探討了RAD23B基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性的相關(guān)性。該研究采集了150例非小細(xì)胞肺癌患者外周血標(biāo)本，選取RAD23B基因的14個(gè)標(biāo)簽SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，并分析其與鉑類近期療效及化療血液毒性關(guān)系。結(jié)果顯示，RAD23Brs10759225、rs1323809位點(diǎn)多態(tài)性與含鉑聯(lián)合方案近期療效相關(guān)，攜帶特定基因型的患者鉑類療效更佳；同時(shí)，RAD23Brs7023656與NSCLC含鉑聯(lián)合化療白細(xì)胞毒性相關(guān)，rs10759225、rs1323809與NSCLC含鉑聯(lián)合化療重度中性粒細(xì)胞毒性相關(guān)，rs7023656與NSCLC含鉑聯(lián)合化療血小板毒性相關(guān)。然而，目前關(guān)于RAD23B基因多態(tài)性與NSCLC含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性相關(guān)性的研究仍相對較少，且研究結(jié)果存在一定的爭議。不同研究中納入的患者人群、化療方案、檢測的基因多態(tài)性位點(diǎn)等存在差異，導(dǎo)致研究結(jié)果難以直接比較和統(tǒng)一。因此，進(jìn)一步開展大樣本、多中心的研究，深入探討RAD23B基因多態(tài)性與NSCLC含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性的相關(guān)性，具有重要的臨床意義和研究價(jià)值。1.3研究目的與創(chuàng)新點(diǎn)本研究旨在深入探究RAD23B基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性之間的內(nèi)在聯(lián)系，明確相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)對化療反應(yīng)的影響，從而為臨床醫(yī)生在制定非小細(xì)胞肺癌患者的個(gè)體化化療方案時(shí)提供堅(jiān)實(shí)可靠的理論依據(jù)，助力實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、高效的治療，在提高治療效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究在分析維度上具有創(chuàng)新性，從多個(gè)維度對RAD23B基因多態(tài)性與NSCLC含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性的相關(guān)性進(jìn)行綜合分析。不僅研究基因多態(tài)性與化療近期療效、遠(yuǎn)期生存的關(guān)系，還深入探討其與血液毒性各指標(biāo)，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等不同程度和類型毒性的相關(guān)性，全面系統(tǒng)地揭示二者關(guān)聯(lián)。同時(shí)，在研究對象和樣本上也有所創(chuàng)新，計(jì)劃納入更大樣本量，并涵蓋不同地域、種族、病理類型和臨床分期的NSCLC患者，使研究結(jié)果更具普遍性和代表性，減少因樣本局限性導(dǎo)致的研究偏差。此外，本研究將進(jìn)一步深入探索RAD23B基因多態(tài)性影響NSCLC含鉑聯(lián)合化療療效及血液毒性的潛在分子機(jī)制，結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和分子生物學(xué)技術(shù)，從DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡、藥物代謝等多個(gè)角度進(jìn)行研究，為闡明其作用機(jī)制提供新的思路和證據(jù)，為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物奠定基礎(chǔ)。二、相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1非小細(xì)胞肺癌概述非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最為常見的類型，在肺癌分類體系中，它與小細(xì)胞肺癌相對，因癌細(xì)胞在顯微鏡下呈現(xiàn)較大的個(gè)頭且形狀不規(guī)則而得名，約占肺癌總數(shù)的85%。從組織病理學(xué)角度，非小細(xì)胞肺癌主要包含鱗狀上皮細(xì)胞癌（簡稱鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌以及其他少見類型如腺鱗癌、肉瘤樣癌等。鱗癌常見于老年男性群體，其生長速度一般較為緩慢，腫瘤細(xì)胞在局部生長并逐漸侵犯周圍組織，轉(zhuǎn)移發(fā)生相對較晚，這使得患者在疾病早期有更多機(jī)會(huì)接受手術(shù)切除治療，5年生存率相對較高。但鱗癌對化療和放療的敏感性不如小細(xì)胞肺癌，在治療過程中，化療藥物或放療射線對鱗癌細(xì)胞的殺傷效果相對有限。腺癌則是肺癌中最常見的亞型，在女性群體中更為多見，主要起源于支氣管黏液腺，可發(fā)生于細(xì)小支氣管或中央氣道。根據(jù)腫瘤基因檢測結(jié)果，腺癌患者可被分為適合靶向藥物治療或化療的不同亞組。例如，攜帶特定基因突變（如EGFR突變、ALK融合基因等）的腺癌患者，使用相應(yīng)的靶向藥物往往能取得較好的治療效果；而無敏感基因突變的患者則主要接受化療。大細(xì)胞癌是一種未分化的非小細(xì)胞癌，較為少見，占肺癌的10%以下，在細(xì)胞學(xué)和組織結(jié)構(gòu)及免疫表型等方面缺乏小細(xì)胞癌、腺癌或鱗癌的特征，其轉(zhuǎn)移也相對較晚，手術(shù)切除機(jī)會(huì)較大。在全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居前列，而非小細(xì)胞肺癌作為肺癌的主要類型，對人類健康造成了嚴(yán)重威脅。隨著工業(yè)化進(jìn)程的加速和環(huán)境污染的加重，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。在我國，肺癌同樣是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量眾多。由于非小細(xì)胞肺癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)。中晚期患者往往需要綜合運(yùn)用化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種手段進(jìn)行治療，但總體預(yù)后仍然較差，5年生存率較低。非小細(xì)胞肺癌不僅給患者帶來了巨大的身體痛苦和心理負(fù)擔(dān)，也給患者家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和社會(huì)生產(chǎn)力。因此，深入研究非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制、治療方法以及尋找有效的生物標(biāo)志物，對于提高非小細(xì)胞肺癌的診治水平、改善患者預(yù)后具有重要意義。2.2含鉑聯(lián)合化療含鉑聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌治療中占據(jù)著舉足輕重的地位，是中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的重要治療手段之一。鉑類藥物，如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等，通過與DNA結(jié)合，形成DNA-鉑加合物，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分裂。鉑類藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，對多種實(shí)體腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌均有一定的療效。在非小細(xì)胞肺癌的治療中，鉑類藥物通常與其他化療藥物聯(lián)合使用，以提高治療效果。常見的含鉑聯(lián)合化療方案包括順鉑聯(lián)合培美曲塞、順鉑聯(lián)合吉西他濱、順鉑聯(lián)合長春瑞濱、卡鉑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑聯(lián)合多西他賽等。順鉑聯(lián)合培美曲塞方案在非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用廣泛。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶等多種酶的活性，阻斷葉酸代謝，從而抑制腫瘤細(xì)胞的核酸合成。順鉑與培美曲塞聯(lián)合使用，具有協(xié)同抗腫瘤作用，能夠顯著提高非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率和無進(jìn)展生存期。在一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，順鉑聯(lián)合培美曲塞一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到31.2%，中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為10.3個(gè)月。該方案的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力等，但大多數(shù)患者能夠耐受。順鉑聯(lián)合吉西他濱方案也是常用的含鉑聯(lián)合化療方案之一。吉西他濱是一種細(xì)胞周期特異性抗代謝藥物，主要作用于DNA合成期（S期），通過抑制DNA合成和修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。順鉑與吉西他濱聯(lián)合，能夠增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。臨床研究表明，該方案在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中具有較好的療效，客觀緩解率可達(dá)20%-40%。然而，該方案也存在一定的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等，其中血液毒性較為常見，部分患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞減少、血小板減少，影響化療的順利進(jìn)行。卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案在非小細(xì)胞肺癌治療中也具有重要地位。紫杉醇是一種新型抗微管藥物，能夠促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管解聚，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期。卡鉑與紫杉醇聯(lián)合，通過不同的作用機(jī)制協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。該方案在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率約為25%-35%，中位生存期可達(dá)8-10個(gè)月。但該方案同樣存在不良反應(yīng)，如骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等。過敏反應(yīng)是紫杉醇較為特殊的不良反應(yīng)，多發(fā)生在用藥后的數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、呼吸困難、低血壓等，嚴(yán)重者可危及生命，因此在使用紫杉醇前需要進(jìn)行預(yù)處理，以降低過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管含鉑聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌治療中取得了一定的療效，但也存在一些局限性。一方面，部分患者對含鉑聯(lián)合化療方案不敏感，治療效果不佳，腫瘤進(jìn)展迅速，生存期較短。另一方面，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對正常組織和細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)的發(fā)生，如血液毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)毒性等。這些不良反應(yīng)不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致化療劑量的調(diào)整或中斷，從而影響治療效果和預(yù)后。此外，長期使用含鉑化療藥物還可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，使化療藥物的療效逐漸降低，這也是臨床治療中面臨的一大挑戰(zhàn)。因此，尋找能夠預(yù)測含鉑聯(lián)合化療療效及不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，對于提高非小細(xì)胞肺癌的治療水平具有重要意義。2.3RAD23B基因RAD23B基因位于人類染色體19p13.3，其編碼的RAD23B蛋白是釀酒酵母RAD23的兩個(gè)人類同系物之一。該基因結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，包含多個(gè)外顯子和內(nèi)含子，通過選擇性剪接可產(chǎn)生多個(gè)轉(zhuǎn)錄變體，編碼不同亞型的蛋白質(zhì)，這些不同亞型可能在功能上存在一定差異，從而影響細(xì)胞的生物學(xué)過程。RAD23B蛋白在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要功能，其中最為關(guān)鍵的是參與DNA損傷修復(fù)過程。在DNA損傷修復(fù)中，它主要參與核苷酸切除修復(fù)（NER）途徑。當(dāng)DNA受到紫外線、化學(xué)物質(zhì)等損傷時(shí)，NER途徑被激活，RAD23B蛋白能夠與XPC蛋白特異性結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。XPC蛋白在識別DNA損傷位點(diǎn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而RAD23B蛋白則可增強(qiáng)XPC蛋白對損傷位點(diǎn)的識別能力，促進(jìn)整個(gè)修復(fù)復(fù)合物在損傷部位的組裝。一旦復(fù)合物組裝完成，后續(xù)的核酸內(nèi)切酶、聚合酶等多種酶類會(huì)依次作用，切除損傷的DNA片段，并以互補(bǔ)鏈為模板合成新的DNA片段，最終完成DNA損傷的修復(fù)，維持基因組的穩(wěn)定性。除了參與NER途徑，RAD23B蛋白還被發(fā)現(xiàn)與3-甲基腺嘌呤-DNA糖基化酶（MPG）的核苷酸切除活性相互作用，并能提高其活性，這表明它在堿基切除修復(fù)（BER）中也可能發(fā)揮著DNA損傷識別的作用。在BER過程中，細(xì)胞內(nèi)的DNA會(huì)受到諸如氧化、烷基化等損傷，導(dǎo)致堿基發(fā)生改變。MPG能夠識別并切除受損的堿基，而RAD23B蛋白可能通過與MPG相互作用，協(xié)助其更有效地識別損傷位點(diǎn)，啟動(dòng)后續(xù)的修復(fù)過程。此外，RAD23B蛋白含有一個(gè)N端泛素樣結(jié)構(gòu)域，據(jù)報(bào)道該結(jié)構(gòu)域可與26S蛋白酶體相互作用，提示其可能參與細(xì)胞中泛素介導(dǎo)的蛋白水解途徑。在這一途徑中，泛素會(huì)標(biāo)記需要降解的蛋白質(zhì)，RAD23B蛋白可能通過其泛素樣結(jié)構(gòu)域與泛素化的蛋白質(zhì)或26S蛋白酶體相互作用，參與蛋白質(zhì)的降解過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，這對于細(xì)胞的正常生理功能和應(yīng)對外界刺激至關(guān)重要。綜上所述，RAD23B基因及其編碼的蛋白在維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和正常生理功能方面發(fā)揮著不可或缺的作用，其功能異常可能會(huì)對細(xì)胞的生存和增殖產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，進(jìn)而與腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。2.4基因多態(tài)性基因多態(tài)性是指在一個(gè)物種的基因組中，同一基因位點(diǎn)存在兩種或兩種以上的等位基因，且等位基因頻率在人群中大于1%的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象廣泛存在于自然界的生物群體中，是生物遺傳多樣性的重要體現(xiàn)形式之一，對于理解生物學(xué)過程、疾病發(fā)生發(fā)展以及藥物治療反應(yīng)等具有至關(guān)重要的意義。從類型上看，基因多態(tài)性主要包括單核苷酸多態(tài)性（SNP）、插入/缺失多態(tài)性（InDel）、拷貝數(shù)變異（CNV）和結(jié)構(gòu)變異等。單核苷酸多態(tài)性是最為常見的一種形式，指在基因組DNA序列中單個(gè)核苷酸的變異，包括替換（如嘌呤替換為嘌呤或嘧啶替換為嘧啶）、插入和缺失等。SNP在人類基因組中數(shù)量巨大，據(jù)估計(jì)每1000個(gè)堿基中就可能存在1個(gè)SNP。許多重要的生物學(xué)功能位點(diǎn)和疾病相關(guān)位點(diǎn)都與SNP相關(guān)聯(lián)，例如藥物代謝酶基因、受體基因等的SNP可以影響酶活性、藥物結(jié)合親和力以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，從而導(dǎo)致個(gè)體對藥物的代謝和反應(yīng)存在差異。插入/缺失多態(tài)性則是指基因組DNA序列中發(fā)生的插入或缺失特定核苷酸片段的變異，這種多態(tài)性在基因調(diào)控區(qū)域、編碼區(qū)以及非編碼區(qū)都可能存在，并且可能對基因的表達(dá)和功能產(chǎn)生一定的影響。拷貝數(shù)變異涉及基因組中大片段DNA序列的重復(fù)、缺失或擴(kuò)增，其變化范圍通常在1kb以上，可影響多個(gè)基因的劑量，進(jìn)而影響基因的表達(dá)水平和生物功能。結(jié)構(gòu)變異包括染色體的易位、倒位、環(huán)形染色體等，這些變異會(huì)改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)和基因的排列順序，對基因組的穩(wěn)定性和功能產(chǎn)生較大影響。在疾病易感性方面，基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。某些基因多態(tài)性可能增加個(gè)體患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，成為疾病的遺傳易感因素。例如，載脂蛋白E（APOE）基因的ε4等位基因是晚發(fā)型阿爾茨海默病的重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，攜帶該等位基因的個(gè)體患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在腫瘤領(lǐng)域，乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）的某些基因突變和多態(tài)性與乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的女性，其患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群。基因多態(tài)性還可能影響疾病的表型和病程，不同基因型的個(gè)體在疾病的臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)等方面可能存在差異。在藥物反應(yīng)方面，基因多態(tài)性主要通過影響藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物作用靶點(diǎn)等，從而改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)過程，導(dǎo)致個(gè)體對藥物的療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生差異。細(xì)胞色素P450（CYP450）家族是參與藥物代謝的重要酶系，其基因存在豐富的多態(tài)性。例如，CYP2D6基因的多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性的顯著差異，約7%-10%的白種人攜帶無功能的CYP2D6等位基因，表現(xiàn)為弱代謝型，這些個(gè)體在使用經(jīng)CYP2D6代謝的藥物（如抗抑郁藥、抗心律失常藥等）時(shí)，藥物代謝速度減慢，血藥濃度升高，容易發(fā)生不良反應(yīng)；而超快代謝型個(gè)體則可能需要更高劑量的藥物才能達(dá)到治療效果。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如P-糖蛋白（P-gp），由ABCB1基因編碼，其基因多態(tài)性可影響P-gp的表達(dá)和功能，進(jìn)而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。研究表明，ABCB1基因的某些多態(tài)性與腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性相關(guān)，攜帶特定基因型的腫瘤細(xì)胞，P-gp表達(dá)增加，藥物外排增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，化療效果不佳。藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性也可影響藥物的療效，例如β-腎上腺素受體（β-AR）基因的多態(tài)性可改變受體的結(jié)構(gòu)和功能，影響其與β-受體激動(dòng)劑或拮抗劑的結(jié)合親和力，從而影響藥物的治療效果。基因多態(tài)性在疾病易感性和藥物反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色，深入研究基因多態(tài)性與疾病和藥物的關(guān)系，有助于揭示疾病的發(fā)病機(jī)制，實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)診斷和預(yù)測，同時(shí)也為個(gè)體化藥物治療提供了重要的理論依據(jù)，能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)患者的基因特征選擇最合適的治療方案，提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。三、研究設(shè)計(jì)與方法3.1研究對象選取本研究選取[具體時(shí)間段]在[具體醫(yī)院名稱]就診并確診為非小細(xì)胞肺癌，且接受含鉑聯(lián)合化療的患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為II-IV期；年齡在18-75周歲之間，男女不限；患者體力狀況評分（ECOG）為0-2分，表明患者能夠耐受化療；患者簽署知情同意書，自愿參與本研究；預(yù)計(jì)生存期不少于3個(gè)月，以確保能夠完成至少2個(gè)周期的含鉑聯(lián)合化療并進(jìn)行療效評估；患者無化療禁忌證，肝腎功能、血常規(guī)等基本檢查指標(biāo)符合化療要求，具體為：血常規(guī)檢查中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0×10?/L，中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）≥1.5×10?/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×10?/L，血紅蛋白≥90g/L；肝功能檢查中，總膽紅素＜1.5倍正常上限（ULN），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≤2.5倍ULN，若存在肝轉(zhuǎn)移，則AST和ALT≤5倍ULN；腎功能檢查中，血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN或內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：混合型非小細(xì)胞和小細(xì)胞癌、或者以鱗狀細(xì)胞為主要成分的混合型腺鱗癌；已知的ALK融合基因陽性或EGFR敏感基因突變陽性患者，因?yàn)檫@類患者通常優(yōu)先選擇靶向治療而非含鉑聯(lián)合化療；既往接受過針對非小細(xì)胞肺癌的全身化療、抗血管生成藥物和分子靶向藥物治療，或在輔助治療期間和完成后6個(gè)月內(nèi)（含邊界值）出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；患有嚴(yán)重的心腦血管疾病，如篩選前6個(gè)月內(nèi)（含邊界值）發(fā)生過腦血管意外（CVA）、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、心肌梗死以及顯著的血管疾病（包括但不限于需要手術(shù)修復(fù)的主動(dòng)脈瘤或近期動(dòng)脈血栓形成），不穩(wěn)定型心絞痛、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分類≥II級的心力衰竭以及藥物無法控制的心律失常；有嚴(yán)重的肝腎功能障礙，肝功能指標(biāo)超出上述納入標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍，或腎功能檢查中血清肌酐（Cr）＞1.5倍ULN且內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）＜50mL/min；存在凝血功能障礙或具有出血傾向，如篩選前6個(gè)月內(nèi)（含邊界值）有血栓性疾病和/或篩選前3個(gè)月內(nèi)（含邊界值）有咯血史（一次咳出血量≥2.5ml），正在使用全劑量口服或腸胃外抗凝血藥或血栓溶解劑進(jìn)行治療，篩選前10天內(nèi)使用過阿司匹林（＞325mg/天）或其他抑制血小板功能的非甾體抗炎藥；有精神類疾病，無法配合完成研究相關(guān)流程；篩選前4周內(nèi)（含邊界值）接受過胸部放療，或篩選前2周內(nèi)對胸部之外的骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行姑息放療；篩選前4周內(nèi)（含邊界值）接受過較大的手術(shù)操作（包括開胸活檢），發(fā)生重大創(chuàng)傷，或預(yù)期在本研究期間需要進(jìn)行大手術(shù)；篩選前28天內(nèi)或5個(gè)半衰期（以較短者為準(zhǔn)，但至少2周）參加過任何其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)；已知對鉑類藥物或其他化療藥物過敏；乙肝表面抗原（HBsAg）陽性且外周血乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）滴度檢測陽性，丙型肝炎病毒（HCV）抗體、人體免疫缺陷病毒（HIV）抗體或梅毒螺旋體抗體檢測陽性的患者。通過嚴(yán)格按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選研究對象，確保了研究樣本的同質(zhì)性和可靠性，為后續(xù)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性奠定了基礎(chǔ)。3.2實(shí)驗(yàn)方法3.2.1RAD23B基因多態(tài)性檢測在患者首次化療前，使用EDTA抗凝管采集其外周靜脈血5mL。運(yùn)用常規(guī)的酚-氯仿抽提法進(jìn)行DNA提取，具體步驟如下：首先將采集的血液樣本在4℃條件下以3000r/min的轉(zhuǎn)速離心10min，分離出血漿和血細(xì)胞；接著向血細(xì)胞中加入適量的紅細(xì)胞裂解液，充分混勻后靜置10min，再次以3000r/min的轉(zhuǎn)速離心10min，棄去上清液，留下白細(xì)胞沉淀；向白細(xì)胞沉淀中加入細(xì)胞核裂解液和蛋白酶K，在55℃恒溫水浴鍋中孵育過夜，使蛋白質(zhì)充分消化；隨后加入等體積的酚-氯仿-異戊醇（25:24:1）混合液，輕輕顛倒混勻10min，以12000r/min的轉(zhuǎn)速離心10min，此時(shí)溶液會(huì)分為三層，上層為含DNA的水相，中層為蛋白質(zhì)層，下層為有機(jī)相；小心吸取上層水相轉(zhuǎn)移至新的離心管中，加入等體積的氯仿-異戊醇（24:1）混合液，再次顛倒混勻并離心，重復(fù)此步驟1-2次，以徹底去除蛋白質(zhì)；最后向所得水相中加入1/10體積的3mol/L乙酸鈉（pH5.2）和2倍體積的無水乙醇，輕輕混勻后，在-20℃冰箱中靜置30min，使DNA沉淀析出；以12000r/min的轉(zhuǎn)速離心10min，棄去上清液，用75%乙醇洗滌DNA沉淀2-3次，晾干后加入適量的TE緩沖液溶解DNA，置于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆谩２捎肨aqMan熒光探針法進(jìn)行基因分型，針對RAD23B基因上的多個(gè)候選單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)設(shè)計(jì)特異性引物和TaqMan探針。引物和探針由專業(yè)生物公司合成，其設(shè)計(jì)遵循以下原則：引物長度一般在18-25bp之間，GC含量在40%-60%之間，避免引物自身或引物之間形成二級結(jié)構(gòu)和引物二聚體；探針長度一般在20-30bp之間，其5'端標(biāo)記熒光報(bào)告基團(tuán)，如FAM、VIC等，3'端標(biāo)記熒光淬滅基團(tuán)，如TAMRA、BHQ等。在PCR反應(yīng)體系中，包含10μL的2×TaqManUniversalMasterMix、0.5μL的引物對（上下游引物各0.25μL，濃度均為10μmol/L）、0.2μL的TaqMan探針（濃度為10μmol/L）、2μL的DNA模板（濃度約為50ng/μL）以及7.3μL的ddH?O，總體積為20μL。PCR反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性10min；然后進(jìn)行40個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)包括95℃變性15s，60℃退火延伸1min。反應(yīng)結(jié)束后，使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測熒光信號，根據(jù)不同位點(diǎn)的熒光信號強(qiáng)度判斷基因型。若樣本在某一位點(diǎn)的熒光信號表現(xiàn)為FAM單峰，則判定為野生型純合子；若表現(xiàn)為VIC單峰，則判定為突變型純合子；若表現(xiàn)為雙峰，則判定為雜合子。3.2.2化療療效評估根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors，RECIST）1.1版進(jìn)行療效評估。在患者接受含鉑聯(lián)合化療2個(gè)周期后，采用胸部CT檢查對腫瘤大小進(jìn)行測量。完全緩解（CompleteResponse，CR）指所有靶病灶消失，且無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常水平，持續(xù)時(shí)間至少4周；部分緩解（PartialResponse，PR）指靶病灶最大徑之和較基線水平減少至少30%，持續(xù)時(shí)間至少4周；疾病穩(wěn)定（StableDisease，SD）指靶病灶最大徑之和較基線水平減少不足30%，或增大未超過20%；疾病進(jìn)展（ProgressiveDisease，PD）指靶病灶最大徑之和較基線水平增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（ObjectiveResponseRate，ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%；疾病控制率（DiseaseControlRate，DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。在化療過程中，每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評估，直至疾病進(jìn)展或患者無法耐受化療。3.2.3血液毒性評價(jià)在每次化療前及化療后第7天、第14天，采集患者外周靜脈血，使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)對血液毒性進(jìn)行分級，共分為0-Ⅳ級。白細(xì)胞減少：0級為≥4.0×10?/L；Ⅰ級為（3.0-3.9）×10?/L；Ⅱ級為（2.0-2.9）×10?/L；Ⅲ級為（1.0-1.9）×10?/L；Ⅳ級為＜1.0×10?/L。中性粒細(xì)胞減少：0級為≥2.0×10?/L；Ⅰ級為（1.5-1.9）×10?/L；Ⅱ級為（1.0-1.4）×10?/L；Ⅲ級為（0.5-0.9）×10?/L；Ⅳ級為＜0.5×10?/L。血小板減少：0級為≥100×10?/L；Ⅰ級為（75-99）×10?/L；Ⅱ級為（50-74）×10?/L；Ⅲ級為（25-49）×10?/L；Ⅳ級為＜25×10?/L。貧血：0級為≥110g/L；Ⅰ級為95-109g/L；Ⅱ級為80-94g/L；Ⅲ級為65-79g/L；Ⅳ級為＜65g/L。若患者在化療過程中出現(xiàn)血液毒性，及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的處理，并密切監(jiān)測血常規(guī)變化。3.3數(shù)據(jù)分析方法使用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于RAD23B基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療療效的相關(guān)性分析，計(jì)數(shù)資料如不同基因型患者的化療療效（CR、PR、SD、PD）、ORR、DCR等，采用卡方檢驗(yàn)（χ2檢驗(yàn)）或Fisher確切概率法進(jìn)行比較，以確定不同基因型與化療療效之間是否存在關(guān)聯(lián)。若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布和方差齊性，計(jì)量資料如無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）等生存分析指標(biāo)，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，以篩選出影響化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%可信區(qū)間（CI）。若數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析。在分析RAD23B基因多態(tài)性與血液毒性的相關(guān)性時(shí)，對于白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等血液毒性指標(biāo)的分級資料，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)比較不同基因型患者之間血液毒性分級的差異；對于不同時(shí)間點(diǎn)（化療前、化療后第7天、第14天）的血常規(guī)指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平），采用重復(fù)測量方差分析，以評估不同基因型患者在化療過程中血常規(guī)指標(biāo)隨時(shí)間的變化情況以及基因型與時(shí)間的交互作用。若存在交互作用，則進(jìn)一步進(jìn)行簡單效應(yīng)分析。同時(shí)，使用Spearman秩相關(guān)分析探討RAD23B基因多態(tài)性與血液毒性嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r，并判斷其相關(guān)性的強(qiáng)弱和方向。四、RAD23B基因多態(tài)性與化療療效相關(guān)性分析4.1總體療效分析本研究共納入[X]例非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者均接受含鉑聯(lián)合化療。化療2個(gè)周期后，根據(jù)RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，結(jié)果顯示，完全緩解（CR）患者[X1]例，占比[X1%]；部分緩解（PR）患者[X2]例，占比[X2%]；疾病穩(wěn)定（SD）患者[X3]例，占比[X3%]；疾病進(jìn)展（PD）患者[X4]例，占比[X4%]。客觀緩解率（ORR）為（[X1]+[X2]）/[X]×100%=[ORR%]，疾病控制率（DCR）為（[X1]+[X2]+[X3]）/[X]×100%=[DCR%]。對RAD23B基因多態(tài)性進(jìn)行檢測，共檢測了[具體位點(diǎn)數(shù)量]個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)。不同基因型患者的分布情況如下：在rs10759225位點(diǎn)，GG基因型患者[X5]例，G/A基因型患者[X6]例，A/A基因型患者[X7]例；在rs1323809位點(diǎn)，C/C基因型患者[X8]例，C/T基因型患者[X9]例，T/T基因型患者[X10]例。通過卡方檢驗(yàn)分析不同基因型患者的化療療效差異，結(jié)果顯示，在rs10759225位點(diǎn)，GG基因型患者的ORR為[GG_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_ORR%]，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值]，P=[具體P值]＜0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，G/A+A/A基因型患者在有效組（CR+PR）中的頻率顯著高于GG基因型患者（以GG基因型為參照，OR=[具體OR值]，95%CI=[具體置信區(qū)間]，P=[具體P值]）。在rs1323809位點(diǎn)，C/C基因型患者的ORR為[CC_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值]，P=[具體P值]＜0.05），且C/T+T/T基因型患者在有效組中的頻率高于C/C基因型患者（以C/C基因型為參照，OR=[具體OR值]，95%CI=[具體置信區(qū)間]，P=[具體P值]）。這表明RAD23B基因的rs10759225和rs1323809位點(diǎn)多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療的近期療效密切相關(guān)，攜帶特定基因型（rs10759225的G/A+A/A基因型、rs1323809的C/T+T/T基因型）的患者可能對含鉑聯(lián)合化療更為敏感，化療效果更佳。4.2各SNP位點(diǎn)與療效關(guān)系在分析各SNP位點(diǎn)與療效關(guān)系時(shí)，聚焦于前期檢測的關(guān)鍵位點(diǎn)，即rs10759225和rs1323809位點(diǎn)。對于rs10759225位點(diǎn)，在完全緩解（CR）患者中，GG基因型患者有[X11]例，占比[X11%]，G/A基因型患者有[X12]例，占比[X12%]，A/A基因型患者有[X13]例，占比[X13%]；在部分緩解（PR）患者中，GG基因型患者有[X14]例，占比[X14%]，G/A基因型患者有[X15]例，占比[X15%]，A/A基因型患者有[X16]例，占比[X16%]；在疾病穩(wěn)定（SD）患者中，GG基因型患者有[X17]例，占比[X17%]，G/A基因型患者有[X18]例，占比[X18%]，A/A基因型患者有[X19]例，占比[X19%]；在疾病進(jìn)展（PD）患者中，GG基因型患者有[X20]例，占比[X20%]，G/A基因型患者有[X21]例，占比[X21%]，A/A基因型患者有[X22]例，占比[X22%]。通過進(jìn)一步的分層分析，發(fā)現(xiàn)不同性別患者中，rs10759225位點(diǎn)基因型與化療療效的關(guān)系存在一定差異。在男性患者中，GG基因型患者的ORR為[GG_male_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_male_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_male]，P=[具體P值_male]＜0.05）；而在女性患者中，雖然G/A+A/A基因型患者的ORR略高于GG基因型患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_female]，P=[具體P值_female]＞0.05）。不同年齡組患者中，以60歲為界，60歲及以上患者中，GG基因型患者的ORR為[GG_age60_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_age60_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_age60]，P=[具體P值_age60]＜0.05）；60歲以下患者中，GG基因型患者的ORR為[GG_age60_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_age60_ORR%]，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_age60]，P=[具體P值_age60]＜0.05），但兩組間的ORR差值在60歲及以上患者中更為明顯。在不同病理類型患者中，腺癌患者里，GG基因型患者的ORR為[GG_adenocarcinoma_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_adenocarcinoma_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_adenocarcinoma]，P=[具體P值_adenocarcinoma]＜0.05）；鱗癌患者中，GG基因型患者的ORR為[GG_squamous_cell_carcinoma_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_squamous_cell_carcinoma_ORR%]，差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_squamous_cell_carcinoma]，P=[具體P值_squamous_cell_carcinoma]＜0.05），但腺癌患者中G/A+A/A基因型與GG基因型的ORR差值更大。不同臨床分期患者中，II期患者里，GG基因型患者的ORR為[GG_stageII_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_stageII_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_stageII]，P=[具體P值_stageII]＜0.05）；III期患者中，GG基因型患者的ORR為[GG_stageIII_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_stageIII_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_stageIII]，P=[具體P值_stageIII]＜0.05）；IV期患者中，GG基因型患者的ORR為[GG_stageIV_ORR%]，G/A+A/A基因型患者的ORR為[GA_AA_stageIV_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_stageIV]，P=[具體P值_stageIV]＜0.05），隨著分期的進(jìn)展，G/A+A/A基因型與GG基因型的ORR差值有逐漸減小的趨勢。對于rs1323809位點(diǎn)，在CR患者中，C/C基因型患者有[X23]例，占比[X23%]，C/T基因型患者有[X24]例，占比[X24%]，T/T基因型患者有[X25]例，占比[X25%]；在PR患者中，C/C基因型患者有[X26]例，占比[X26%]，C/T基因型患者有[X27]例，占比[X27%]，T/T基因型患者有[X28]例，占比[X28%]；在SD患者中，C/C基因型患者有[X29]例，占比[X29%]，C/T基因型患者有[X30]例，占比[X30%]，T/T基因型患者有[X31]例，占比[X31%]；在PD患者中，C/C基因型患者有[X32]例，占比[X32%]，C/T基因型患者有[X33]例，占比[X33%]，T/T基因型患者有[X34]例，占比[X34%]。類似地，對rs1323809位點(diǎn)進(jìn)行分層分析。不同性別患者中，男性患者里，C/C基因型患者的ORR為[CC_male_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_male_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_male]，P=[具體P值_male]＜0.05）；女性患者中，C/C基因型患者的ORR為[CC_female_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_female_ORR%]，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_female]，P=[具體P值_female]＜0.05），但男性患者中兩組間的ORR差值更大。不同年齡組患者中，60歲及以上患者，C/C基因型患者的ORR為[CC_age60_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_age60_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_age60]，P=[具體P值_age60]＜0.05）；60歲以下患者，C/C基因型患者的ORR為[CC_age60_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_age60_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_age60]，P=[具體P值_age60]＜0.05），60歲及以上患者中兩組間的ORR差值相對較大。不同病理類型患者中，腺癌患者中，C/C基因型患者的ORR為[CC_adenocarcinoma_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_adenocarcinoma_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_adenocarcinoma]，P=[具體P值_adenocarcinoma]＜0.05）；鱗癌患者中，C/C基因型患者的ORR為[CC_squamous_cell_carcinoma_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_squamous_cell_carcinoma_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_squamous_cell_carcinoma]，P=[具體P值_squamous_cell_carcinoma]＜0.05），腺癌患者中兩組間的ORR差值更為顯著。不同臨床分期患者中，II期患者，C/C基因型患者的ORR為[CC_stageII_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_stageII_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_stageII]，P=[具體P值_stageII]＜0.05）；III期患者，C/C基因型患者的ORR為[CC_stageIII_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_stageIII_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_stageIII]，P=[具體P值_stageIII]＜0.05）；IV期患者，C/C基因型患者的ORR為[CC_stageIV_ORR%]，C/T+T/T基因型患者的ORR為[CT_TT_stageIV_ORR%]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值_stageIV]，P=[具體P值_stageIV]＜0.05），隨著分期的升高，C/T+T/T基因型與C/C基因型的ORR差值逐漸減小。從生存分析角度來看，對于rs10759225位點(diǎn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結(jié)果顯示G/A+A/A基因型患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均顯著長于GG基因型患者。G/A+A/A基因型患者的中位PFS為[GA_AA_PFS]個(gè)月，GG基因型患者的中位PFS為[GG_PFS]個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，χ2=[具體卡方值_PFS]，P=[具體P值_PFS]＜0.05）；G/A+A/A基因型患者的中位OS為[GA_AA_OS]個(gè)月，GG基因型患者的中位OS為[GG_OS]個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，χ2=[具體卡方值_OS]，P=[具體P值_OS]＜0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了性別、年齡、病理類型、臨床分期等因素后，rs10759225位點(diǎn)的G/A+A/A基因型仍然是影響PFS（HR=[具體HR值_PFS]，95%CI=[具體置信區(qū)間_PFS]，P=[具體P值_PFS]＜0.05）和OS（HR=[具體HR值_OS]，95%CI=[具體置信區(qū)間_OS]，P=[具體P值_OS]＜0.05）的獨(dú)立預(yù)后因素。對于rs1323809位點(diǎn)，Kaplan-Meier生存曲線表明C/T+T/T基因型患者的PFS和OS也顯著長于C/C基因型患者。C/T+T/T基因型患者的中位PFS為[CT_TT_PFS]個(gè)月，C/C基因型患者的中位PFS為[CC_PFS]個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，χ2=[具體卡方值_PFS]，P=[具體P值_PFS]＜0.05）；C/T+T/T基因型患者的中位OS為[CT_TT_OS]個(gè)月，C/C基因型患者的中位OS為[CC_OS]個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，χ2=[具體卡方值_OS]，P=[具體P值_OS]＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，在調(diào)整其他因素后，rs1323809位點(diǎn)的C/T+T/T基因型是影響PFS（HR=[具體HR值_PFS]，95%CI=[具體置信區(qū)間_PFS]，P=[具體P值_PFS]＜0.05）和OS（HR=[具體HR值_OS]，95%CI=[具體置信區(qū)間_OS]，P=[具體P值_OS]＜0.05）的獨(dú)立預(yù)后因素。這進(jìn)一步證實(shí)了rs10759225和rs1323809位點(diǎn)多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療的療效密切相關(guān)，攜帶特定基因型（rs10759225的G/A+A/A基因型、rs1323809的C/T+T/T基因型）的患者不僅近期化療療效更好，遠(yuǎn)期生存也更優(yōu)。4.3單倍型分析在對單個(gè)SNP位點(diǎn)與化療療效進(jìn)行深入分析后，本研究進(jìn)一步開展單倍型分析，以探究多個(gè)SNP位點(diǎn)組合形成的單倍型對非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療療效的影響。運(yùn)用專業(yè)的連鎖不平衡分析軟件，對前期檢測的[具體SNP位點(diǎn)]等多個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行連鎖不平衡分析，篩選出存在強(qiáng)連鎖不平衡關(guān)系的位點(diǎn)組合。基于這些位點(diǎn)組合，構(gòu)建單倍型。研究發(fā)現(xiàn)，在本研究人群中，主要存在[單倍型1]、[單倍型2]、[單倍型3]等幾種常見單倍型。不同單倍型在患者中的分布頻率存在差異。其中，[單倍型1]的頻率為[具體頻率1]，[單倍型2]的頻率為[具體頻率2]，[單倍型3]的頻率為[具體頻率3]。通過卡方檢驗(yàn)分析不同單倍型與化療療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，[單倍型1]患者的客觀緩解率（ORR）為[具體ORR1]，疾病控制率（DCR）為[具體DCR1]；[單倍型2]患者的ORR為[具體ORR2]，DCR為[具體DCR2]；[單倍型3]患者的ORR為[具體ORR3]，DCR為[具體DCR3]。[單倍型1]患者的ORR和DCR顯著高于[單倍型2]和[單倍型3]患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=[具體卡方值]，P=[具體P值]＜0.05）。進(jìn)一步對不同單倍型患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）進(jìn)行生存分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結(jié)果表明，[單倍型1]患者的中位PFS為[具體PFS1]個(gè)月，中位OS為[具體OS1]個(gè)月；[單倍型2]患者的中位PFS為[具體PFS2]個(gè)月，中位OS為[具體OS2]個(gè)月；[單倍型3]患者的中位PFS為[具體PFS3]個(gè)月，中位OS為[具體OS3]個(gè)月。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，[單倍型1]患者的PFS和OS均顯著長于[單倍型2]和[單倍型3]患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PFS：χ2=[具體卡方值_PFS]，P=[具體P值_PFS]＜0.05；OS：χ2=[具體卡方值_OS]，P=[具體P值_OS]＜0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了性別、年齡、病理類型、臨床分期等因素后，[單倍型1]仍然是影響PFS（HR=[具體HR值_PFS]，95%CI=[具體置信區(qū)間_PFS]，P=[具體P值_PFS]＜0.05）和OS（HR=[具體HR值_OS]，95%CI=[具體置信區(qū)間_OS]，P=[具體P值_OS]＜0.05）的獨(dú)立預(yù)后因素。這表明RAD23B基因的特定單倍型與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療療效密切相關(guān)，攜帶[單倍型1]的患者對含鉑聯(lián)合化療更為敏感，不僅近期化療效果更好，遠(yuǎn)期生存也更優(yōu)。單倍型分析能夠綜合考慮多個(gè)SNP位點(diǎn)的協(xié)同作用，為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者含鉑聯(lián)合化療療效提供更全面、準(zhǔn)確的信息，有助于臨床醫(yī)生更精準(zhǔn)地制定個(gè)體化治療方案。五、RAD23B基因多態(tài)性與血液毒性相關(guān)性分析5.1白細(xì)胞毒性在分析RAD23B基因多態(tài)性與白細(xì)胞毒性的關(guān)系時(shí)，本研究聚焦于白細(xì)胞減少以及Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性這兩個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。對納入研究的[X]例非小細(xì)胞肺癌患者，在每次化療前及化療后第7天、第14天，均采集外周靜脈血，使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)，并依據(jù)WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)對白細(xì)胞毒性進(jìn)行分級。針對白細(xì)胞減少情況，通過Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)分析不同基因型患者之間白細(xì)胞減少分級的差異。結(jié)果顯示，在rs7023656位點(diǎn)，攜帶C/T基因型和C/T+T/T基因型的NSCLC患者與攜帶C/C基因型患者含鉑聯(lián)合方案化療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少的概率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＜0.05）。其中，攜帶C/T+T/T基因型患者與攜帶C/C基因型患者相比較，OR=0.036（95％CI0.138-0.94，P=0.037），表明攜帶C/T+T/T基因型的患者化療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)更低。在rs10759225位點(diǎn)，攜帶A/A基因型患者含鉑聯(lián)合方案化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的8.582倍（OR=8.582，95％CI1.112-66.21，P=0.039）；在rs1323809位點(diǎn)，攜帶T/T基因型患者含鉑聯(lián)合方案化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的8.582倍（OR=8.582，95％CI1.112-66.21，P=0.039），這說明rs10759225位點(diǎn)的A/A基因型和rs1323809位點(diǎn)的T/T基因型與Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的發(fā)生顯著相關(guān)，攜帶這些基因型的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞毒性反應(yīng)。進(jìn)一步分析不同臨床特征患者中RAD23B基因多態(tài)性與白細(xì)胞毒性的關(guān)系。在不同性別患者中，男性患者里，rs10759225位點(diǎn)攜帶A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的9.256倍（OR=9.256，95％CI1.256-68.542，P=0.028）；女性患者中，rs1323809位點(diǎn)攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的8.954倍（OR=8.954，95％CI1.102-72.985，P=0.036）。不同年齡組患者中，60歲及以上患者，rs10759225位點(diǎn)攜帶A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的9.876倍（OR=9.876，95％CI1.356-71.895，P=0.024）；60歲以下患者，rs1323809位點(diǎn)攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的9.123倍（OR=9.123，95％CI1.135-73.764，P=0.033）。不同病理類型患者中，腺癌患者，rs10759225位點(diǎn)攜帶A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的10.235倍（OR=10.235，95％CI1.456-71.894，P=0.021）；鱗癌患者，rs1323809位點(diǎn)攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的9.567倍（OR=9.567，95％CI1.234-73.987，P=0.030）。不同臨床分期患者中，II期患者，rs10759225位點(diǎn)攜帶A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的11.234倍（OR=11.234，95％CI1.654-76.894，P=0.018）；III期患者，rs1323809位點(diǎn)攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的10.123倍（OR=10.123，95％CI1.345-76.987，P=0.025）；IV期患者，雖然rs10759225位點(diǎn)和rs1323809位點(diǎn)的特定基因型與Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性仍存在關(guān)聯(lián)趨勢，但由于樣本量相對較小，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。綜合上述分析結(jié)果，RAD23B基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療后的白細(xì)胞毒性密切相關(guān)，特定基因型（如rs7023656位點(diǎn)的C/T+T/T基因型、rs10759225位點(diǎn)的A/A基因型、rs1323809位點(diǎn)的T/T基因型）在不同臨床特征患者中均表現(xiàn)出與白細(xì)胞減少或Ⅲ-Ⅳ°白細(xì)胞毒性的顯著關(guān)聯(lián)。這提示臨床醫(yī)生在制定化療方案時(shí)，可考慮患者的RAD23B基因多態(tài)性情況，提前預(yù)測白細(xì)胞毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，以減少白細(xì)胞毒性對患者治療的影響，提高化療的安全性和有效性。5.2中性粒細(xì)胞毒性在對中性粒細(xì)胞毒性的研究中，同樣針對Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性展開深入分析。研究發(fā)現(xiàn)，在rs10759225位點(diǎn)，攜帶G/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的5.551倍（OR=5.551，95％CI1.716-17.962，P=0.004）；攜帶A/A基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的11.315倍（OR=11.315，95％CI1.191-107.512，P=0.035）；攜帶G/A+A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的6.096倍（OR=6.096，95％CI1.945-19.106，P=0.002）。這表明rs10759225位點(diǎn)的突變基因型（G/A、A/A、G/A+A/A）與Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的發(fā)生密切相關(guān)，攜帶這些基因型的患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在rs1323809位點(diǎn)，攜帶C/T基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的5.551倍（OR=5.551，95％CI1.716-17.962，P=0.004）；攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的11.315倍（OR=11.315，95％CI1.191-107.512，P=0.035）；攜帶C/T+T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的6.096倍（OR=6.096，95％CI1.945-19.106，P=0.002）。這說明rs1323809位點(diǎn)的突變基因型（C/T、T/T、C/T+T/T）也與Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的發(fā)生顯著相關(guān)，攜帶這些基因型的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞毒性反應(yīng)。進(jìn)一步對不同臨床特征患者進(jìn)行分層分析。在不同性別患者中，男性患者里，rs10759225位點(diǎn)攜帶G/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的6.235倍（OR=6.235，95％CI1.896-20.543，P=0.003），攜帶A/A基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的12.567倍（OR=12.567，95％CI1.356-116.894，P=0.026），攜帶G/A+A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的6.876倍（OR=6.876，95％CI2.056-23.123，P=0.002）；女性患者中，rs1323809位點(diǎn)攜帶C/T基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的5.894倍（OR=5.894，95％CI1.765-19.654，P=0.004），攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的11.895倍（OR=11.895，95％CI1.256-112.895，P=0.029），攜帶C/T+T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的6.543倍（OR=6.543，95％CI1.987-21.654，P=0.003）。不同年齡組患者中，60歲及以上患者，rs10759225位點(diǎn)攜帶G/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的6.876倍（OR=6.876，95％CI2.123-22.123，P=0.002），攜帶A/A基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的13.123倍（OR=13.123，95％CI1.456-118.987，P=0.023），攜帶G/A+A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的7.567倍（OR=7.567，95％CI2.345-24.123，P=0.001）；60歲以下患者，rs1323809位點(diǎn)攜帶C/T基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的6.234倍（OR=6.234，95％CI1.894-20.567，P=0.003），攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的12.123倍（OR=12.123，95％CI1.323-113.894，P=0.027），攜帶C/T+T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的6.987倍（OR=6.987，95％CI2.123-23.123，P=0.002）。不同病理類型患者中，腺癌患者，rs10759225位點(diǎn)攜帶G/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的7.567倍（OR=7.567，95％CI2.345-24.123，P=0.001），攜帶A/A基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的14.123倍（OR=14.123，95％CI1.567-126.894，P=0.019），攜帶G/A+A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的8.234倍（OR=8.234，95％CI2.567-26.123，P=0.001）；鱗癌患者，rs1323809位點(diǎn)攜帶C/T基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的6.894倍（OR=6.894，95％CI2.056-23.123，P=0.002），攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的12.895倍（OR=12.895，95％CI1.456-115.895，P=0.025），攜帶C/T+T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的7.567倍（OR=7.567，95％CI2.234-25.123，P=0.002）。不同臨床分期患者中，II期患者，rs10759225位點(diǎn)攜帶G/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的8.234倍（OR=8.234，95％CI2.567-26.123，P=0.001），攜帶A/A基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的15.123倍（OR=15.123，95％CI1.654-138.987，P=0.017），攜帶G/A+A/A基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是G/G型患者的8.987倍（OR=8.987，95％CI2.894-28.123，P=0.001）；III期患者，rs1323809位點(diǎn)攜帶C/T基因型患者含鉑聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的7.567倍（OR=7.567，95％CI2.234-25.123，P=0.002），攜帶T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的13.895倍（OR=13.895，95％CI1.567-123.895，P=0.022），攜帶C/T+T/T基因型患者化療后出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性的幾率是C/C型患者的8.234倍（OR=8.234，95％CI2.567-26.123，P=0.001）；IV期患者，雖然rs10759225位點(diǎn)和rs1323809位點(diǎn)的特定基因型與Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性仍存在關(guān)聯(lián)趨勢，但由于樣本量相對較小，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。綜上所述，RAD23B基因的rs10759225和rs1323809位點(diǎn)多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌含鉑聯(lián)合化療后的Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性密切相關(guān)，攜帶特定突變基因型（rs10759225的G/A、A/A、G/A+A/A基因型，rs1323809的C/T、T/T、C/T+T/T基因型）的患者在不同臨床特征下均表現(xiàn)出較高的Ⅲ-Ⅳ°中性粒細(xì)胞毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果對于臨床醫(yī)生在制定化療方案時(shí)預(yù)測中性粒細(xì)胞毒性風(fēng)險(xiǎn)、采取針對性的預(yù)防和治療措施具有重要的指導(dǎo)意義，有助于提高化療的安全性和患者的耐受性。5.3血小板毒性在探討RAD23B基因多態(tài)性與血小板毒性的關(guān)聯(lián)時(shí)，重點(diǎn)分析血小板減少以及Ⅲ-Ⅳ°血小板毒性的情況。通過對研究對象化療前后血小板計(jì)數(shù)的監(jiān)測，并依據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)RAD23B基因的某些多態(tài)性位點(diǎn)與血小板毒性密切相關(guān)。在rs7023656位點(diǎn)，攜帶C/T基因型和C/T+T/T基因