Pickering乳液：開啟藥物膠囊制備的創新之門一、引言1.1研究背景與意義在藥物遞送領域，如何高效、安全地將藥物輸送到目標部位并實現精準釋放，一直是研究的關鍵問題。Pickering乳液作為一種特殊的乳液體系，近年來在藥物膠囊制備中展現出獨特的優勢和巨大的應用潛力，成為藥物遞送領域的研究熱點。Pickering乳液是指以超細固體顆粒作為乳化劑而得到的乳狀液，亦稱作Pickering乳狀液。與傳統乳液依靠表面活性劑來降低界面張力、維持乳液穩定不同，Pickering乳液利用固體顆粒在油水界面的吸附，形成一層緊密的保護膜，從而阻止液滴的聚并，提高乳液的穩定性。這些固體顆粒可以是無機材料如二氧化硅、黏土、金屬氫氧化物等，也可以是有機材料如天然大分子食源性蛋白、多糖以及食品級的膠體顆粒等。其穩定性與固體顆粒的濃度、顆粒大小、潤濕性等密切相關。例如，當固體顆粒更易被水相所潤濕，接觸角小于90°時，形成的是水包油（O/W）型Pickering乳液；反之，若固體顆粒更易被油相所潤濕，接觸角大于90°，則形成油包水（W/O）型Pickering乳液。這種獨特的穩定機制，使得Pickering乳液不僅具有較高的穩定性，還避免了表面活性劑可能帶來的毒性和刺激性問題，為其在藥物制劑中的應用奠定了基礎。藥物膠囊作為一種常見的藥物劑型，具有能掩蓋藥物的不良氣味、提高藥物穩定性、實現藥物的緩控釋以及靶向釋放等優點，在臨床治療中應用廣泛。傳統的藥物膠囊制備方法和材料在某些方面存在一定的局限性。如一些傳統膠囊材料可能在胃腸道中溶解過快或過慢，影響藥物的釋放效果；部分制備過程中使用的有機溶劑難以完全去除，存在殘留風險，對人體健康可能造成潛在威脅。此外，如何提高藥物的包封率、增強藥物在體內的穩定性以及實現藥物的精準靶向遞送，仍然是當前藥物膠囊研究面臨的挑戰。Pickering乳液用于制備藥物膠囊具有多方面的重要意義。從提升藥物療效角度來看，Pickering乳液能夠通過精確控制藥物的釋放速率，實現藥物的持續、穩定釋放，從而延長藥物在體內的作用時間，提高藥物的生物利用度。以治療心血管疾病的藥物為例，通過Pickering乳液制備的藥物膠囊可以使藥物在體內緩慢釋放，維持穩定的血藥濃度，更好地發揮治療作用，減少藥物的給藥次數，提高患者的順應性。在降低藥物副作用方面，Pickering乳液能夠將藥物精準地遞送至病變部位，減少藥物在非靶組織的分布，從而降低藥物對正常組織的損害。在癌癥治療中，將抗癌藥物包裹在Pickering乳液制備的膠囊中，可以實現藥物在腫瘤部位的靶向釋放，減少對正常組織細胞的毒性，減輕患者在治療過程中的不良反應。Pickering乳液還可以通過選擇合適的固體顆粒和制備工藝，提高藥物的穩定性，保護藥物免受外界環境因素（如光、熱、濕度等）的影響，確保藥物在儲存和使用過程中的有效性。1.2國內外研究現狀國外對Pickering乳液在藥物膠囊制備方面的研究起步相對較早，在基礎理論和應用探索上取得了一系列成果。在基礎理論研究方面，學者們深入探究了固體顆粒穩定Pickering乳液的機制。如英國科學家Pickering在20世紀初首次發現固體顆粒可吸附在油滴表面形成穩定乳液，為后續研究奠定了基礎。隨著材料學的發展，對固體顆粒的性質（如潤濕性、粒徑、表面電荷等）與Pickering乳液穩定性及性能之間關系的研究不斷深入。研究發現固體顆粒在油水界面的潤濕性決定了Pickering乳液的類型，接觸角小于90°時形成水包油（O/W）型乳液，大于90°時形成油包水（W/O）型乳液，且接觸角越接近90°，乳液越穩定。在應用研究方面，國外已開展了眾多關于Pickering乳液在藥物遞送中的應用探索。有研究利用Pickering乳液將抗腫瘤藥物包裹在液滴中，實現了藥物的緩釋和腫瘤部位的靶向釋放，顯著提高了治療效果。在疫苗制備領域，將疫苗抗原包裹在Pickering乳液的液滴中，能夠保護抗原免受體內免疫系統的破壞，并實現抗原的緩慢釋放，提高疫苗的免疫原性，降低免疫系統的過度激活，減少不良反應的發生。國內在Pickering乳液用于藥物膠囊制備的研究近年來也呈現出快速發展的態勢。在材料研究方面，國內學者對多種固體顆粒進行了研究和開發，以用于Pickering乳液的制備。如對殼聚糖及其復合顆粒的研究，通過將殼聚糖與蛋白質、多糖等分子通過共價結合或非共價復合的方式，形成二元甚至三元的復合顆粒，顯著提高了其穩定Pickering乳液的能力，并賦予乳液新的功能特性（如抗氧化、抗菌特性等）。在制備工藝方面，國內研究人員也在不斷探索創新。開發了電場乳化法制備Pickering乳液，該方法通過電場作用使部分被固體粒子穩定劑覆蓋的液滴結合，同時增加液滴表面固體粒子的覆蓋率，防止液滴聚集，從而增強乳液的穩定性。這種方法具有制備過程簡單、可制備粒徑分布窄的乳劑、對初乳粒徑要求不高以及能高效利用分散相中的固體粒子等優點，為Pickering乳液的制備提供了新的技術途徑。盡管國內外在Pickering乳液制備藥物膠囊方面取得了一定進展，但仍存在一些不足。在對Pickering乳液形成機制的深入理解方面，雖然目前已經掌握了一些基本原理，但對于一些復雜體系和特殊情況下的形成機制仍有待進一步研究。在固體顆粒的選擇和設計上，雖然已經有多種固體顆粒被應用于Pickering乳液的制備，但如何開發出具有更好生物相容性、更高穩定性和靶向性的新型固體顆粒，仍然是研究的難點之一。藥物和疫苗的安全性和有效性評估方面，目前的研究還不夠完善，需要建立更加科學、全面的評估體系，以確保Pickering乳液制備的藥物膠囊在臨床應用中的安全性和有效性。在制備工藝上，現有方法在工業化生產時可能面臨成本高、產量低、工藝復雜等問題，如何優化制備工藝以實現大規模、低成本的生產也是未來需要解決的重要問題。1.3研究內容與方法本文圍繞Pickering乳液在制備藥物膠囊中的應用展開深入研究，具體研究內容如下：Pickering乳液形成機制及影響因素的深入研究：詳細分析固體顆粒在油水界面的吸附行為、界面膜的形成過程以及顆粒性質（如潤濕性、粒徑、表面電荷等）、制備條件（如溫度、攪拌速度、油水比例等）對Pickering乳液穩定性、粒徑分布和乳液類型（O/W型或W/O型）的影響。通過理論計算和實驗相結合的方式，構建Pickering乳液形成和穩定的理論模型，為其在藥物膠囊制備中的應用提供堅實的理論基礎。適用于藥物膠囊制備的Pickering乳液體系的篩選與優化：針對不同類型的藥物（如親水性藥物、疏水性藥物、蛋白質類藥物等）和不同的給藥途徑（口服、注射、外用等），篩選合適的固體顆粒和油相、水相體系，制備具有特定性能的Pickering乳液。通過改變固體顆粒的種類、濃度、表面修飾方式以及油水相的組成，優化Pickering乳液的性能，提高藥物的包封率、穩定性和釋放性能。基于Pickering乳液的藥物膠囊制備工藝的研究與開發：探索將Pickering乳液轉化為藥物膠囊的有效方法，研究固化工藝（如交聯反應、噴霧干燥、冷凍干燥等）對藥物膠囊性能的影響。優化制備工藝參數，如固化時間、溫度、交聯劑濃度等，以制備具有良好形態、粒徑分布均勻、藥物釋放性能可控的藥物膠囊。研究藥物膠囊在不同環境條件（如不同pH值、溫度、離子強度等）下的釋放行為，建立藥物釋放模型，為藥物膠囊的質量控制和臨床應用提供依據。Pickering乳液制備的藥物膠囊的性能評價與安全性研究：對制備的藥物膠囊進行全面的性能評價，包括藥物的包封率、載藥量、體外釋放特性、穩定性等。通過細胞實驗和動物實驗，評估藥物膠囊的生物相容性、藥效學和藥代動力學特性，研究藥物膠囊在體內的分布、代謝和排泄情況，評價其安全性和有效性。為實現上述研究內容，本文擬采用以下研究方法：文獻研究法：全面收集和整理國內外關于Pickering乳液、藥物膠囊制備以及相關領域的文獻資料，了解研究現狀和發展趨勢，總結前人的研究成果和經驗，為本研究提供理論支持和研究思路。通過對文獻的分析，明確當前研究中存在的問題和不足，確定本研究的重點和方向。案例分析法：深入分析國內外已有的Pickering乳液制備藥物膠囊的成功案例和失敗案例，總結其中的關鍵技術、經驗教訓和存在的問題。通過案例分析，學習借鑒成功經驗，避免重復前人的錯誤，為本文的研究提供實踐參考。實驗研究法：開展大量的實驗研究，通過實驗制備不同類型的Pickering乳液和藥物膠囊，并對其性能進行測試和分析。在實驗過程中，系統地研究各種因素對Pickering乳液和藥物膠囊性能的影響，優化制備工藝和配方。運用現代分析測試技術，如掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）、動態光散射儀（DLS）、高效液相色譜儀（HPLC）等，對樣品的微觀結構、粒徑分布、藥物含量和釋放性能等進行表征和分析。理論模擬法：運用表面化學、膠體化學、材料科學等相關理論，對Pickering乳液的形成機制、穩定性以及藥物膠囊的藥物釋放過程進行理論分析和模擬計算。通過建立數學模型，預測不同條件下Pickering乳液和藥物膠囊的性能，為實驗研究提供理論指導，減少實驗的盲目性，提高研究效率。二、Pickering乳液基礎理論2.1Pickering乳液的定義與特點Pickering乳液是指以超細固體顆粒作為乳化劑而得到的乳狀液，亦稱作Pickering乳狀液。與傳統乳液依靠表面活性劑來降低界面張力、維持乳液穩定不同，Pickering乳液利用固體顆粒在油水界面的吸附，形成一層緊密的保護膜，從而阻止液滴的聚并，提高乳液的穩定性。這些固體顆粒可以是無機材料如二氧化硅、黏土、金屬氫氧化物等，也可以是有機材料如天然大分子食源性蛋白、多糖以及食品級的膠體顆粒等。Pickering乳液具有諸多獨特的特點，這些特點使其在藥物膠囊制備中展現出顯著優勢。穩定性高：固體顆粒在油水界面緊密排列形成的空間位阻和機械屏障，能有效阻止液滴聚并。相較于傳統乳液依賴表面活性劑，Pickering乳液的穩定性更優，可長期儲存且不易受外界因素影響。如在制備載藥Pickering乳液時，其穩定的結構能使藥物在儲存過程中保持良好分散狀態，避免藥物團聚或沉淀，確保藥物活性和療效。江南大學和香港中文大學聯合報道的以天然蜂花粉為水相核心模板制備單分散Pickering乳液的研究中，利用疏水性二氧化硅納米顆粒進行剪切乳化和離心分離，成功制備的單分散w/oPickering乳液，在合適條件下展現出良好的穩定性。毒性小：多數用于穩定Pickering乳液的固體顆粒，如多糖、蛋白質等生物大分子，具有良好的生物相容性，無毒或低毒。這一特性使Pickering乳液在藥物遞送領域極具應用潛力，可有效降低藥物載體對人體的潛在危害，提高藥物安全性。以殼聚糖基膠體顆粒穩定的Pickering乳液為例，殼聚糖是天然陽離子線性多糖，本身具有良好的生物相容性，其復合顆粒穩定的Pickering乳液用于藥物膠囊制備時，能減少對機體的刺激和不良反應。成本低：許多固體顆粒原料來源廣泛，價格低廉，如淀粉、纖維素等天然高分子材料。使用這些材料制備Pickering乳液，可降低生產成本，利于大規模工業化生產藥物膠囊。長春職業技術學院王然副教授以蠟質玉米淀粉為原料結合茶多酚制備納米顆粒用于穩定Pickering乳液，蠟質玉米淀粉來源豐富，成本較低，為開發新型低成本的食品級淀粉基顆粒乳化劑提供了理論參考，也為藥物膠囊制備中降低成本提供了思路。可調控性強：通過改變固體顆粒的性質（如粒徑、表面電荷、潤濕性等）、油水相組成以及制備條件（如溫度、攪拌速度等），可精確調控Pickering乳液的性能，如粒徑大小、乳液類型（O/W型或W/O型）等。這種可調控性使其能根據不同藥物特性和給藥需求，制備出具有特定性能的藥物膠囊，實現藥物的精準遞送和控釋。在制備親水性藥物的膠囊時，可選擇合適的親水性固體顆粒制備O/W型Pickering乳液，確保藥物在水相中的良好分散和穩定；對于疏水性藥物，則可利用疏水性固體顆粒制備W/O型Pickering乳液，實現藥物的有效包載和緩慢釋放。2.2Pickering乳液的形成機制Pickering乳液的形成過程本質上是固體顆粒在油水界面吸附并穩定乳液的過程。當油水兩相混合時，體系的界面能較高，處于熱力學不穩定狀態。此時加入固體顆粒，由于固體顆粒對油相和水相具有不同的親和力，會自發地向油水界面遷移。在遷移過程中，顆粒受到多種作用力的影響。油-水兩相界面形成時，游離于水相中的顆粒受到界面疏水作用吸引向油相靠近，在靠近兩相界面的過程中顆粒受到雙電層力、流體動力、水合作用力等排斥作用，但此時界面對顆粒的吸引大于排斥，顆粒仍向界面靠近。當兩者接觸時，界面迅速對顆粒產生初始吸附力，達到一定程度后吸附力減弱，并逐漸達到平衡狀態，此時的吸附力稱為最終吸附力。隨著顆粒在油水界面的吸附，界面張力逐漸降低，體系的能量下降，乳液的穩定性得以提高。當足夠數量的固體顆粒緊密排列在油水界面上，形成一層穩定的顆粒膜時，就能夠有效地阻止油滴的聚集和沉淀，從而形成穩定的Pickering乳液。固體顆粒在油水界面的潤濕性是決定Pickering乳液類型的關鍵因素，通常用接觸角（θ）來衡量。當接觸角θ小于90°時，固體顆粒更易被水相潤濕，顆粒浸入水相的部分更多，此時形成水包油（O/W）型Pickering乳液；當接觸角θ大于90°時，固體顆粒更易被油相潤濕，顆粒浸入油相的部分更多，形成油包水（W/O）型Pickering乳液。當接觸角θ接近90°時，顆粒具有兩親性，能在油水界面更穩定地吸附，形成的Pickering乳液也更加穩定。在以二氧化硅顆粒穩定的Pickering乳液中，若對二氧化硅顆粒進行表面改性，使其表面親水性增強，接觸角減小，原本穩定的W/O型Pickering乳液可能會轉變為O/W型。影響Pickering乳液形成的因素眾多，包括固體顆粒的性質、制備條件等。固體顆粒的性質方面，顆粒濃度對乳液穩定性和液滴平均尺寸有顯著影響。乳液的穩定性隨顆粒濃度的增加而相應增加，因為更多的顆粒能夠吸附在油水界面，形成更緊密的保護膜。固體顆粒必須被吸附在油-水界面上才能起到乳化劑的作用，吸附在液滴表面的顆粒數量會隨著顆粒濃度的增加而增加，并最終形成一個致密的單層膜。液滴尺寸與顆粒濃度之間存在反比關系，即顆粒濃度越高，液滴尺寸越小。當顆粒濃度較低時，液滴表面的顆粒覆蓋不完全，液滴容易發生聚并，導致乳液不穩定；而當顆粒濃度過高時，可能會出現顆粒團聚現象，也會對乳液的穩定性產生不利影響。顆粒大小也對Pickering乳液的形成和穩定性有重要影響。一般來說，較小的顆粒具有更大的比表面積，能夠更有效地降低油水界面張力，且在界面上的吸附更加緊密，從而提高乳液的穩定性。小顆粒可以在液滴表面形成更致密的保護層，更好地阻止液滴的聚并。研究表明，當顆粒尺寸小于目標乳液液滴至少一個數量級時，顆粒作為Pickering乳液穩定劑的效果更佳。如果顆粒尺寸過大，可能無法在油水界面形成有效的保護膜，導致乳液穩定性下降。顆粒形貌同樣會影響Pickering乳液的性能。不同形貌的顆粒在油水界面的吸附方式和形成的界面膜結構不同，進而影響乳液的穩定性。球形顆粒是最常用的，但研究發現，棒狀、片狀等非球形顆粒在某些情況下能夠形成更穩定的乳液。棒狀顆粒在油水界面可能會形成更加有序的排列，增強界面膜的機械強度，從而提高乳液的穩定性。制備條件如溫度、攪拌速度、油水比例等對Pickering乳液的形成也至關重要。溫度會影響固體顆粒的表面性質和油水界面的張力，從而影響顆粒在界面的吸附和乳液的穩定性。升高溫度可能會使顆粒的表面活性增強，但過高的溫度也可能導致顆粒團聚或界面膜的破壞，降低乳液的穩定性。在以蛋白質顆粒穩定的Pickering乳液中，溫度過高可能會使蛋白質變性，影響其在油水界面的吸附和乳化性能。攪拌速度決定了油水兩相的混合程度和能量輸入，對乳液的粒徑分布和穩定性有顯著影響。適當提高攪拌速度可以使油水兩相充分混合，減小液滴尺寸，使乳液更加均勻。但攪拌速度過快會產生過高的剪切力，可能導致固體顆粒從油水界面脫落，破壞界面膜，使乳液穩定性降低。如果攪拌速度過慢，油水混合不充分，會導致乳液粒徑分布不均勻，也不利于乳液的穩定。油水比例直接影響乳液的類型和穩定性。不同的油水比例會改變體系的界面性質和液滴之間的相互作用。當油相比例過高時，可能會形成W/O型乳液，且液滴之間的相互作用增強，容易發生聚并；而水相比例過高時，形成O/W型乳液，若水相過多，可能會稀釋固體顆粒的濃度，降低界面膜的穩定性。在制備Pickering乳液時，需要根據目標乳液類型和性能要求，選擇合適的油水比例。2.3Pickering乳液的類型與表征方法根據連續相和分散相的不同，Pickering乳液主要分為油包水（W/O）型和水包油（O/W）型兩種類型。油包水（W/O）型Pickering乳液，以油相為連續相，水相以液滴的形式分散在油相中。這種類型的乳液在某些藥物遞送場景中具有獨特優勢，如對于親水性藥物，將其包裹在W/O型Pickering乳液的水相液滴中，油相的外層可以提供保護，防止藥物在胃腸道中過早釋放，同時有利于藥物通過生物膜，提高藥物的生物利用度。在制備含有蛋白質類藥物的膠囊時，利用W/O型Pickering乳液，可避免蛋白質在水環境中發生變性，保持其生物活性。水包油（O/W）型Pickering乳液，則是以水相為連續相，油相液滴分散在水相中。O/W型Pickering乳液在藥物膠囊制備中也有廣泛應用，對于疏水性藥物，可將其溶解在油相液滴中，然后分散在水相中，這種結構使藥物在體內更容易分散和吸收，且水相連續相的存在有利于藥物在水性環境中的運輸和釋放。在制備外用藥物膠囊時，O/W型Pickering乳液可使藥物更容易與皮膚表面接觸，提高藥物的滲透效率。為了深入了解Pickering乳液的性質和性能，需要采用多種表征方法對其進行分析。常見的表征方法包括粒徑分析、界面張力測試、Zeta電位測定、微觀結構觀察等，每種方法都從不同角度提供了關于Pickering乳液的重要信息。粒徑分析是表征Pickering乳液的重要手段之一，它能夠反映乳液中液滴的大小和分布情況。常用的粒徑分析方法有動態光散射（DLS）和激光粒度分析儀等。動態光散射通過測量乳液中液滴的布朗運動引起的散射光強度變化，來計算液滴的粒徑大小。激光粒度分析儀則是基于激光散射原理，通過測量不同角度下的散射光強度，利用相關算法計算出液滴的粒徑分布。粒徑大小對Pickering乳液的穩定性和藥物釋放性能有顯著影響。較小的粒徑可以增加乳液的比表面積，提高藥物的負載量和釋放速率；同時，小粒徑的液滴在體系中分布更均勻，能夠增強乳液的穩定性，減少液滴的聚并和沉降。如果粒徑過大，液滴之間的相互作用增強，容易導致乳液失穩，影響藥物的包封和釋放效果。界面張力測試用于測定油水界面的張力大小，它反映了固體顆粒在油水界面的吸附能力和界面膜的穩定性。常用的界面張力測試方法有吊環法、懸滴法和滴體積法等。吊環法是將金屬環浸入乳液中，然后緩慢拉起，測量拉起過程中所需的最大拉力，通過相關公式計算出界面張力；懸滴法是通過測量液滴在重力和表面張力作用下的形狀，利用數學模型計算界面張力；滴體積法是通過測量一定體積的液體從毛細管中滴下時的滴數，根據公式計算界面張力。界面張力越低，說明固體顆粒在油水界面的吸附越緊密，形成的界面膜越穩定，Pickering乳液的穩定性也就越高。當界面張力較高時，油水界面的能量較大，液滴容易發生聚并，導致乳液不穩定。Zeta電位測定用于分析乳液中顆粒表面的電荷性質和電荷密度。Zeta電位的大小反映了顆粒之間的靜電相互作用，對乳液的穩定性有重要影響。通常采用Zeta電位分析儀進行測定。當顆粒表面帶有相同電荷時，顆粒之間會產生靜電排斥力，阻止顆粒的聚集和液滴的聚并，從而提高乳液的穩定性。如果Zeta電位的絕對值較小，顆粒之間的靜電排斥力較弱，乳液容易發生絮凝和聚并，導致穩定性下降。在以殼聚糖基復合顆粒穩定的Pickering乳液中，殼聚糖分子上的氨基在酸性條件下會質子化，使顆粒表面帶正電荷，通過調節體系的pH值，可以改變顆粒的Zeta電位，進而影響乳液的穩定性。微觀結構觀察可以直觀地了解Pickering乳液中液滴的形態、大小以及固體顆粒在油水界面的分布情況。常用的微觀結構觀察方法有光學顯微鏡、掃描電子顯微鏡（SEM）和透射電子顯微鏡（TEM）等。光學顯微鏡可以觀察到較大尺寸的液滴形態和分布，但對于微小的顆粒和精細的結構觀察能力有限；掃描電子顯微鏡能夠提供高分辨率的表面形貌圖像，清晰地展示液滴的表面結構和固體顆粒在界面的分布；透射電子顯微鏡則可以深入觀察乳液內部的微觀結構，包括液滴的內部結構和固體顆粒在油水界面的吸附狀態。通過微觀結構觀察，可以直接驗證其他表征方法得到的結果，為深入理解Pickering乳液的形成機制和性能提供直觀依據。三、Pickering乳液制備藥物膠囊的原理與方法3.1基本原理以Pickering乳液為模板制備藥物膠囊，是利用Pickering乳液獨特的結構和性質，通過一系列物理或化學過程，將藥物包裹在由固體顆粒和聚合物等形成的膠囊壁內，從而實現藥物的封裝和保護。在制備過程中，首先根據藥物的性質和需求，選擇合適的固體顆粒、油相和水相，制備出穩定的Pickering乳液。當藥物為親水性藥物時，通常制備水包油（O/W）型Pickering乳液，將藥物溶解或分散在水相中；若藥物為疏水性藥物，則制備油包水（W/O）型Pickering乳液，使藥物溶解在油相液滴中。以O/W型Pickering乳液制備藥物膠囊為例，親水性藥物溶解在水相中，固體顆粒（如二氧化硅、殼聚糖顆粒等）吸附在油水界面，形成穩定的乳液結構。此時，藥物被包裹在水相液滴內部，周圍由固體顆粒形成的界面膜所保護。隨后，通過交聯、固化等反應形成藥物膠囊。交聯反應是形成膠囊壁的關鍵步驟之一，它可以增強膠囊壁的機械強度和穩定性，防止藥物泄漏。交聯反應通常利用交聯劑與乳液中的聚合物或固體顆粒表面的活性基團發生化學反應，形成共價鍵或離子鍵，從而使膠囊壁固化成型。若使用殼聚糖顆粒穩定的Pickering乳液，可加入戊二醛等交聯劑，戊二醛分子中的醛基與殼聚糖分子中的氨基發生交聯反應，在乳液液滴表面形成一層交聯的殼聚糖網絡結構，即藥物膠囊的壁材。這種交聯結構不僅增強了膠囊壁的強度，還可以通過控制交聯程度來調節藥物的釋放速率。較高的交聯程度會使膠囊壁更加致密，藥物釋放速度較慢；而較低的交聯程度則使膠囊壁相對疏松，藥物釋放速度較快。固化過程還可以采用其他方法，如噴霧干燥、冷凍干燥等物理方法。噴霧干燥是將Pickering乳液通過噴霧器噴入熱空氣流中，乳液中的水分迅速蒸發，固體顆粒和藥物在干燥過程中聚集形成固態的藥物膠囊。冷凍干燥則是先將Pickering乳液冷凍，然后在真空條件下使冰升華，去除水分，從而得到干燥的藥物膠囊。這些物理方法適用于對溫度敏感的藥物或需要制備特定形態膠囊的情況，能夠在較低溫度下完成固化過程，減少藥物的降解和損失。活性物質的包封機制主要基于Pickering乳液的結構和界面特性。在Pickering乳液中，活性物質（藥物）被限制在乳液的分散相（水相或油相）中，周圍由固體顆粒形成的界面膜所包圍。固體顆粒在油水界面的緊密排列，形成了一道物理屏障，阻止了活性物質的泄漏。同時，固體顆粒與活性物質之間可能存在物理吸附、靜電相互作用或氫鍵等相互作用，進一步增強了活性物質在乳液中的穩定性和包封效果。在以蛋白質顆粒穩定的Pickering乳液中，蛋白質分子與藥物分子之間可能通過靜電相互作用或氫鍵結合，使藥物更牢固地包裹在乳液液滴內。此外，當采用交聯反應形成膠囊壁時，活性物質被包裹在交聯網絡內部，進一步提高了包封率和穩定性。三、Pickering乳液制備藥物膠囊的原理與方法3.2制備方法分類與詳解3.2.1乳化-靜電沉積法乳化-靜電沉積法是利用乳液滴與沉積物質之間的靜電作用，在乳液滴表面逐步沉積物質，從而形成膠囊壁的方法。在該方法中，首先制備穩定的Pickering乳液，乳液滴表面通常帶有一定電荷。當將帶有相反電荷的聚合物或納米粒子等物質加入到乳液體系中時，它們會在靜電引力的作用下，逐漸吸附并沉積在乳液滴表面。通過控制沉積時間、沉積物質的濃度等條件，可以精確調控膠囊壁的厚度和結構。在制備載藥Pickering乳液時，若乳液滴表面帶正電荷，加入帶負電荷的海藻酸鈉溶液，海藻酸鈉分子會在靜電作用下吸附在乳液滴表面，隨著沉積過程的進行，形成一層均勻的海藻酸鈉膠囊壁，將藥物包裹其中。這種方法具有一些顯著優點。其制備過程相對溫和，對藥物的活性影響較小，適用于對溫度、化學環境敏感的藥物。由于靜電作用的特異性，能夠實現對膠囊壁組成和結構的精確控制，可根據藥物的需求設計具有特定性能的膠囊壁。通過調整沉積物質的種類和比例，可以改變膠囊壁的通透性、機械強度等性能，從而實現藥物的緩控釋。乳化-靜電沉積法也存在一定局限性。該方法對乳液滴和沉積物質的電荷性質和電荷量要求較為嚴格，需要精確控制體系的pH值、離子強度等條件，以確保靜電作用的有效發生，這增加了制備過程的復雜性和操作難度。制備過程中可能引入較多的電解質，若后續處理不當，可能會影響藥物膠囊的穩定性和生物相容性。對于一些疏水性較強的藥物，在水相體系中進行靜電沉積時，藥物與沉積物質之間的相互作用可能較弱，導致藥物的包封率較低。因此，乳化-靜電沉積法更適用于親水性藥物以及對膠囊壁結構要求精確控制的藥物膠囊制備。3.2.2乳化-離子交聯法乳化-離子交聯法是通過離子交聯反應，使乳液滴表面的聚合物形成三維網絡結構，從而制備藥物膠囊的方法。在該方法中，首先制備含有可離子交聯聚合物的Pickering乳液，常用的可離子交聯聚合物有海藻酸鈉、殼聚糖等。以海藻酸鈉為例，當制備的Pickering乳液中含有海藻酸鈉時，向乳液體系中加入含有多價陽離子（如Ca2?、Ba2?等）的溶液。多價陽離子會與海藻酸鈉分子中的羧基發生離子交聯反應，在乳液滴表面形成海藻酸鈉凝膠網絡結構。這種交聯網絡結構將乳液滴包裹起來，形成具有一定強度和穩定性的藥物膠囊。在實際應用中，將親水性藥物溶解在含有海藻酸鈉的水相中，制備成O/W型Pickering乳液，然后加入氯化鈣溶液，鈣離子與海藻酸鈉發生離子交聯，在乳液滴表面形成堅固的海藻酸鈉-鈣凝膠膠囊壁，將藥物牢牢包裹。乳化-離子交聯法具有諸多優勢。該方法操作簡單，反應條件溫和，不需要高溫、高壓等苛刻條件，對藥物的活性影響較小，適用于多種藥物的包封。通過調整離子交聯劑的濃度、交聯時間等參數，可以方便地控制膠囊壁的交聯程度和厚度，從而調節藥物的釋放速率。較高的交聯程度會使膠囊壁更加致密，藥物釋放速度較慢；較低的交聯程度則使膠囊壁相對疏松，藥物釋放速度較快。這種方法使用的聚合物如海藻酸鈉、殼聚糖等，通常具有良好的生物相容性和生物可降解性，在體內不會產生毒副作用，且能在一定時間內降解，不會對人體造成長期負擔。乳化-離子交聯法也存在一些缺點。離子交聯反應可能受到體系中其他離子的干擾，若體系中存在過多的雜質離子，可能會影響交聯反應的進行，導致膠囊壁的質量不穩定。在某些情況下，交聯后的膠囊壁可能會出現溶脹現象，尤其是在高濕度或特定pH值的環境中，這可能會影響藥物的釋放行為和膠囊的穩定性。如果交聯程度不均勻，可能會導致藥物釋放速率不一致，影響藥物的療效。在制備以海藻酸鈉為壁材的藥物膠囊時，若離子交聯過程中鈣離子分布不均勻，會使膠囊壁有的部位交聯程度高，有的部位交聯程度低，從而導致藥物釋放出現差異。在四川農業大學的學生團隊研發新型包裝材料的項目中，就采用了復乳化及離子交聯法制備微納米膠囊，成功制得對食源性腐敗菌有良好抑制作用且具有環境調控釋放功能的新型包裝材料，該材料能有效延長豬肉保鮮時長21天，且可實現六個月100%降解，這也從側面體現出離子交聯法在實際應用中的有效性和潛力。3.2.3乳化-共價交聯法乳化-共價交聯法是利用共價鍵的形成，在乳液滴表面構建穩定的膠囊壁結構。其基本原理是在Pickering乳液體系中，引入含有可發生共價反應基團的聚合物或小分子單體。這些基團在引發劑或催化劑的作用下，發生共價交聯反應，形成三維的聚合物網絡結構，將乳液滴包裹起來，從而制備出藥物膠囊。以制備含藥的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膠囊為例，首先將藥物溶解在油相中，制備W/O型Pickering乳液。在油相中加入甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體以及引發劑，如偶氮二異丁腈（AIBN）。在一定溫度下，AIBN分解產生自由基，引發MMA單體發生自由基聚合反應。隨著聚合反應的進行，MMA單體之間通過共價鍵連接，在乳液滴表面形成PMMA聚合物膠囊壁，將藥物包封其中。共價交聯法的優點十分突出。共價鍵具有較高的鍵能，形成的膠囊壁結構穩定，能夠有效保護藥物，防止藥物泄漏，提高藥物的穩定性和儲存壽命。這種方法可以通過選擇不同的單體和反應條件，精確控制膠囊壁的化學組成和結構，從而賦予膠囊壁特定的性能，如親疏水性、機械強度等。通過在單體中引入功能性基團，可以使膠囊壁具有靶向性、刺激響應性等特殊功能，實現藥物的精準遞送和控制釋放。在單體中引入對腫瘤細胞具有靶向性的配體，制備的藥物膠囊可以特異性地識別并結合腫瘤細胞，提高藥物在腫瘤部位的富集濃度，增強治療效果。乳化-共價交聯法也存在一些不足之處。共價交聯反應通常需要使用引發劑、催化劑等化學試劑，這些試劑可能會殘留在藥物膠囊中，對藥物的安全性和生物相容性產生潛在影響，需要進行嚴格的后續處理和檢測，以確保藥物膠囊的質量。反應條件相對較為苛刻，如需要特定的溫度、反應時間等，對制備工藝的要求較高。如果反應條件控制不當，可能會導致交聯反應不完全或過度交聯，影響膠囊壁的性能和藥物的釋放行為。過度交聯可能使膠囊壁過于堅硬，藥物難以釋放；交聯不完全則會使膠囊壁的穩定性下降，藥物容易泄漏。共價交聯法適用于對膠囊壁穩定性和功能性要求較高的藥物膠囊制備，在使用時需要充分考慮其優缺點，優化制備工藝，以確保藥物膠囊的質量和性能。3.2.4乳化-液相聚合法乳化-液相聚合法是在乳液體系中，使單體發生聚合反應，從而在乳液滴表面形成聚合物膠囊的方法。在該方法中，首先將單體、引發劑和藥物溶解或分散在相應的油相或水相中，制備穩定的Pickering乳液。以制備聚苯乙烯（PS）藥物膠囊為例，將苯乙烯單體、引發劑過氧化苯甲酰（BPO）以及疏水性藥物溶解在油相中，然后與含有固體顆粒（如二氧化硅納米顆粒）的水相混合，通過攪拌、超聲等方式制備W/O型Pickering乳液。在一定溫度下，BPO分解產生自由基，引發苯乙烯單體在油相液滴中發生自由基聚合反應。隨著聚合反應的進行，聚苯乙烯聚合物逐漸在乳液滴表面形成致密的膠囊壁，將藥物包裹其中。反應條件對膠囊性能有著顯著影響。反應溫度是一個關鍵因素，它直接影響引發劑的分解速率和單體的聚合反應速率。較高的溫度可以加快引發劑的分解，產生更多的自由基，從而加速單體的聚合反應，使膠囊壁更快地形成。但溫度過高可能會導致副反應的發生，如單體的熱分解、聚合物的降解等，影響膠囊的質量和性能。如果溫度過低，引發劑分解緩慢，單體聚合反應速率慢，可能會導致聚合反應不完全，膠囊壁的強度和穩定性下降。反應時間也對膠囊性能有重要影響。足夠的反應時間可以保證單體充分聚合，形成完整、致密的膠囊壁。若反應時間過短，單體聚合不充分，膠囊壁可能存在缺陷，導致藥物包封率低、容易泄漏。而反應時間過長，不僅會增加生產成本，還可能使聚合物過度交聯，導致膠囊壁過硬，影響藥物的釋放性能。引發劑的用量也會影響膠囊性能。適量的引發劑可以提供足夠的自由基，引發單體聚合反應的順利進行。引發劑用量過少，自由基產生不足，聚合反應難以充分進行；引發劑用量過多，可能會導致反應過于劇烈，產生大量熱量，難以控制反應進程，同時也可能會在膠囊壁中殘留過多的引發劑分解產物，影響膠囊的生物相容性。乳化-液相聚合法具有能夠制備結構和性能可控的藥物膠囊的優點。通過選擇不同的單體和聚合反應條件，可以精確調控膠囊壁的化學組成、厚度、孔隙率等參數，從而實現對藥物釋放速率的有效控制。使用親水性單體和疏水性單體的共聚物作為膠囊壁材料，可以通過調整兩種單體的比例，改變膠囊壁的親疏水性，進而調節藥物在不同環境中的釋放速率。該方法還可以在膠囊壁中引入各種功能性基團，賦予膠囊靶向性、刺激響應性等特殊功能。在單體中引入對特定細胞具有親和力的配體，使制備的藥物膠囊能夠靶向作用于目標細胞，提高藥物的治療效果。乳化-液相聚合法也存在一些缺點，如反應過程較為復雜，需要嚴格控制反應條件，對設備和操作人員的要求較高；聚合反應可能會產生一些副產物，需要進行后續的分離和純化處理，增加了制備成本和工藝難度。3.2.5微流控法微流控法是一種利用微流控技術制備單分散Pickering乳液及藥物膠囊的方法。微流控技術是指在微納米級尺度的通道中處理和操控流體的技術，其原理基于微納尺度下流體的特殊性質，如層流、液滴的精確控制等。在制備Pickering乳液時，將油相、水相以及固體顆粒分別通過不同的微通道引入到微流控芯片中。在微通道的交匯處，油相和水相在微通道的限制和剪切作用下，形成微小的液滴。同時，固體顆粒在油水界面的吸附作用下，迅速穩定這些液滴，從而形成單分散的Pickering乳液。由于微通道的尺寸精確可控，且流體在微通道中呈層流狀態，能夠實現對乳液液滴尺寸和形態的精準控制，制備出粒徑均一、分散性好的Pickering乳液。微流控法具有眾多優勢。它能夠精確控制乳液液滴的大小和形狀，制備出高度單分散的Pickering乳液，這對于藥物膠囊的性能一致性和穩定性至關重要。高度單分散的乳液液滴可以使制備的藥物膠囊具有均勻的藥物負載量和釋放特性，提高藥物的療效和安全性。微流控法制備過程溫和，對藥物的活性影響較小，適用于對溫度、剪切力等敏感的藥物。該方法還具有高通量、低能耗的特點，適合大規模制備藥物膠囊。通過設計多通道的微流控芯片，可以同時制備大量的Pickering乳液和藥物膠囊，提高生產效率。在實際應用中，微流控法在藥物膠囊制備領域取得了一些成果。有研究利用微流控技術制備了載藥的PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）藥物膠囊。將PLGA溶解在油相中，藥物溶解在水相中，固體顆粒為二氧化硅納米顆粒。通過微流控芯片，精確控制油相、水相和固體顆粒的流速和比例，制備出單分散的Pickering乳液。然后通過交聯、固化等后續處理，得到了具有良好藥物釋放性能的PLGA藥物膠囊。這種方法制備的藥物膠囊能夠實現藥物的緩慢釋放，延長藥物的作用時間，提高藥物的生物利用度。微流控法還可以用于制備具有特殊結構的藥物膠囊，如多層結構的膠囊，通過在微流控芯片中設計多個液滴生成區域和混合區域，可以實現不同層材料的精確包裹和組裝，賦予藥物膠囊更復雜的功能。四、Pickering乳液制備藥物膠囊的案例分析4.1江南大學/香港中文大學基于天然蜂花粉的單分散Pickering乳液與雙層微膠囊制備江南大學化學與材料工程學院、合成與生物膠體教育部重點實驗室與香港中文大學化學系聯合開展的研究，創新性地以均一的天然蜂花粉為水相核心模板制備單分散Pickering乳液，并在此基礎上制備單分散Yolk-Shell微膠囊，為藥物封裝領域帶來了新的思路和方法。在制備過程中，研究團隊首先利用天然蜂花粉顆粒高度均一性和機械穩定性的特點，以山茶花花粉為水相核心模板。將疏水二氧化硅納米顆粒的D5硅油分散液作為油相，其中二氧化硅納米顆粒起到界面穩定的關鍵作用。在高速剪切乳化過程中，水相被剪切為大小各異的小液滴并分散于油相中，而蜂花粉的加入限制了部分水相液滴的剪切，使其尺寸接近蜂花粉大小。隨后，通過簡單的低速離心處理，成功得到包載單顆蜂花粉的單分散乳液液滴。通過調控油水體積比、花粉含量以及均質轉速等因素，對單分散w/oPickering乳液的制備進行優化。研究發現，花粉粒的固有形貌對所得乳液液滴的形狀起著關鍵作用。使用山茶花花粉形成的液滴形狀偏離球形，而油菜花粉表現出近球形的形態，基于油菜花粉的油包水液滴球形程度更高。向日葵花粉由于其高度對稱性和特殊突觸狀形貌，基于其制備的油包水液滴球形效果更佳。這一發現為根據不同應用需求選擇合適的花粉粒制備單分散的w/oPickering乳液提供了指導。然而，原始花粉顆粒在乳液液滴內部體積占比較大，限制了包封效率。為解決這一問題，研究團隊對花粉進行脫脂和去蛋白處理。處理后的花粉成為天然存在的中空微膠囊，可適用于封裝各種活性物質。將中空花粉取代原始花粉顆粒，并用疏水二氧化硅納米顆粒進行剪切乳化，同樣可制備含有單個中空花粉的單分散w/oPickering乳液液滴。通過界面溶膠-凝膠反應，將所得單分散的Pickering乳液液滴固化成單分散的雙層Yolk-Shell微膠囊。在這一過程中，界面溶膠-凝膠法形成二氧化硅殼層的封裝過程有效地確保了活性物質在整個微膠囊中的儲存。該方法在藥物封裝方面具有顯著優勢。天然蜂花粉來源廣泛、成本相對較低，且具有高度均一性和機械穩定性，為制備單分散Pickering乳液提供了天然、穩定的模板。與傳統的單分散乳液制備方法（如微流控或膜乳化技術）相比，此方法不需要設計微通道與膜孔，基于傳統的剪切乳化法，無需增加額外的輔助設備與器件，簡化了制備過程，降低了制備成本。制備的單分散雙層Yolk-Shell微膠囊實現了活性物質的雙層封裝和保護，能有效減緩或避免封裝活性物的泄露問題，極大地提高了藥物的穩定性和生物利用度。將藥物分子或藥物納米顆粒封裝在中空花粉和二氧化硅殼層的雙層結構中，可有效保護藥物免受外界環境因素（如酶、pH值變化等）的影響，確保藥物在體內運輸過程中的完整性。這種雙層結構還可以通過控制溶膠-凝膠反應條件，精確調控藥物的釋放速率，實現藥物的緩控釋。從實際效果來看，將模型納米顆粒封裝在中空花粉中，通過界面溶膠-凝膠法形成二氧化硅殼層后，納米顆粒在整個微膠囊中的儲存得到有效保障。在模擬藥物釋放實驗中，該雙層微膠囊表現出良好的藥物緩釋性能，能夠在較長時間內持續釋放藥物，維持藥物在體內的有效濃度。這一成果為藥物的高效遞送和精準治療提供了有力支持，有望在醫藥領域得到廣泛應用。4.2新疆農業大學多巴胺改性果膠基Pickering乳液用于親脂藥物負載遞送新疆農業大學化學化工學院李德強副教授團隊在Pickering乳液用于藥物遞送領域取得了重要研究成果，相關研究成果發表于ColloidsandSurfacesA:PhysicochemicalandEngineeringAspects期刊，論文題為“Dopamine-functionalizedpectin-basedPickeringemulsionasanoraldrugdeliverysystem”。該研究聚焦于一系列多巴胺功能化的果膠基Pickering乳液在親脂藥物負載遞送方面的應用，為雜多糖改性及Pickering乳液制備提供了新思路，同時也為功能食品開發領域開辟了新方向。在制備過程中，研究團隊首先制備氧化果膠-多巴胺Pickering乳液。利用果膠雜多糖獨特的生物活性以及多巴胺特殊的化學性質，通過特定的化學反應，將多巴胺成功接枝到氧化果膠上。在反應體系中，控制合適的溫度、反應時間以及反應物的比例，使多巴胺與氧化果膠充分反應，形成穩定的氧化果膠-多巴胺復合物。隨后，以該復合物作為固體顆粒，選擇合適的油相和水相體系，通過高速攪拌、超聲處理等方式，使油水兩相充分混合，固體顆粒在油水界面吸附，從而制備出穩定的Pickering乳液。通過多種先進的表征手段對氧化果膠-多巴胺Pickering乳液的結構、微觀形貌和穩定性能等進行了深入研究。接觸角測量結果表明，多巴胺的存在顯著改善了果膠的潤濕性，使其能夠更好地在油水界面發揮穩定作用。zeta電位測試顯示，改性后的乳液zeta電位發生明顯變化，表明乳液顆粒表面電荷分布改變，這有助于提高乳液的穩定性。粒徑和PDI值分析結果表明，乳液具有較為均勻的粒徑分布，進一步證實了其良好的穩定性，該乳液可穩定儲存30天以上。SEM表征直觀地展示了干燥后的乳液微膠囊為納米級球形顆粒，這種球形結構有利于藥物的包載和釋放。研究團隊還對吲哚美辛乳液（親脂性藥物）的緩釋性能進行了測定。通過體外模擬實驗，在不同的介質環境（如模擬胃液、模擬腸液等）中考察藥物的釋放情況。實驗結果令人欣喜，吲哚美辛可在各種介質中釋放12h以上，最高累計釋放率可達到88.29%。通過動力學研究，深入闡述了藥物釋放機理。研究發現，藥物的釋放過程符合特定的動力學模型，這為進一步優化藥物釋放行為提供了理論依據。在細胞相容性方面，經過24h培養后，L929細胞的細胞增殖率均在93%以上，表明該Pickering乳液具有良好的細胞相容性，在體內應用時對細胞的毒性較低，安全性較高。從實際應用的角度來看，該研究具有重要的意義。多巴胺改性果膠基Pickering乳液為親脂藥物的負載遞送提供了一種高效、安全的新途徑。在藥物制劑領域，這種乳液可用于制備口服藥物膠囊，能夠有效保護親脂性藥物，提高藥物的穩定性和生物利用度。在功能食品開發領域，該技術也具有廣闊的應用前景。將一些具有生理活性的親脂性成分（如維生素、脂肪酸等）包裹在這種Pickering乳液中，可開發出具有特定功能的食品，滿足消費者對健康食品的需求。4.3天津農學院三贊膠Pickering乳液凝膠微膠囊用于β-胡蘿卜素遞送天津農學院農學與資源環境學院的本科生林儀婷在黃海東教授的指導下，以第一作者身份在高分子科學領域Top期刊《InternationalJournalofBiologicalMacromolecules》發表論文“Preparationandpropertiesofβ-carotene-loadedsanxanemulsiongelmicrocapsules”，聚焦三贊膠Pickering乳液凝膠微膠囊用于β-胡蘿卜素遞送的研究，為親脂性生物活性物質的遞送提供了新思路。在制備工藝上，研究團隊精心研制三贊膠Pickering乳液凝膠微膠囊，并對三贊膠濃度、油相比例、固定液種類及固定時間等關鍵參數進行優化。在探究三贊膠濃度的影響時，設置了不同的濃度梯度，發現當三贊膠濃度過低時，乳液凝膠的結構不夠穩定，無法有效包裹β-胡蘿卜素；而濃度過高時，體系的粘度增大，不利于油滴的分散和微膠囊的形成。經過多次實驗，確定了最佳的三贊膠濃度，使得乳液粒徑達到298.4nm，電位為48.6mV，穩定性良好。對于油相比例的優化，研究團隊通過改變油相在體系中的占比，觀察其對乳液性能的影響。結果表明，合適的油相比例能夠使乳液凝膠中的油滴均勻分布在三贊膠凝膠網絡中，形成光滑致密的波狀結構，從而提高β-胡蘿卜素的包封率和穩定性。在固定液種類及固定時間的篩選上，研究團隊嘗試了多種固定液，并對不同的固定時間進行了考察。發現某些固定液能夠與三贊膠發生特定的相互作用，增強微膠囊的結構穩定性，而固定時間過短或過長都會影響微膠囊的性能，通過實驗確定了最佳的固定液種類和固定時間，確保了微膠囊的質量。通過上述優化制備得到的三贊膠Pickering乳液凝膠微膠囊，在結構上呈現出獨特的優勢。乳液凝膠中的油滴均勻分散在三贊膠凝膠網絡中，形成光滑致密的波狀結構。這種結構為β-胡蘿卜素提供了良好的保護，有效阻擋了外界環境因素（如光、熱、氧等）對β-胡蘿卜素的影響。微膠囊的孔隙率可以由三贊膠濃度和油相分數共同調節。當三贊膠濃度增加時，凝膠網絡變得更加致密，孔隙率減小；而油相分數的改變也會影響油滴在凝膠網絡中的分布，進而影響孔隙率。通過精確調控孔隙率，可以實現對β-胡蘿卜素釋放速率的有效控制。體外模擬消化試驗結果顯示，該微膠囊在模擬胃液中能有效保護β-胡蘿卜素，釋放率僅為0.56%。這是因為微膠囊的結構在酸性胃液環境下能夠保持穩定，阻止β-胡蘿卜素的釋放，避免其在胃部被胃酸破壞，從而保證了藥物在到達腸道之前的完整性。在模擬腸液中，微膠囊可實現緩慢釋放，釋放率為66.2%。模擬腸液的弱堿性環境以及各種消化酶的作用，促使微膠囊逐漸降解，從而緩慢釋放出β-胡蘿卜素，使其能夠在腸道中被充分吸收，提高了藥物的生物利用度。從實際應用的角度來看，三贊膠Pickering乳液凝膠微膠囊在藥物遞送領域具有廣闊的應用前景。對于親脂性藥物的遞送，這種微膠囊能夠有效提高藥物的穩定性和生物利用度。在制備治療心血管疾病的親脂性藥物膠囊時，利用三贊膠Pickering乳液凝膠微膠囊，可以保護藥物在胃腸道中的穩定性，實現藥物的緩慢釋放，維持穩定的血藥濃度，提高治療效果。該研究成果也為三贊膠在醫藥產品開發中的應用提供了理論支持，有助于推動相關醫藥產品的研發和創新，為患者提供更有效的治療手段。五、Pickering乳液制備藥物膠囊的優勢與面臨挑戰5.1優勢分析5.1.1提高藥物穩定性Pickering乳液在提高藥物穩定性方面具有顯著優勢，其獨特的結構能夠為藥物提供有效的保護，使其免受外界環境因素的影響。Pickering乳液通過將藥物包封在乳液滴內部，利用固體顆粒在油水界面形成的緊密保護膜，有效隔離藥物與外界環境。這層保護膜能夠阻擋氧氣、水分、光線等對藥物的破壞，防止藥物發生氧化、水解、光解等化學反應，從而延長藥物的有效期。在一些易氧化的藥物中，如維生素C等，傳統制劑在儲存過程中容易被氧化而失去活性。而利用Pickering乳液制備藥物膠囊，將維生素C包封在乳液滴內，固體顆粒形成的界面膜可以阻止氧氣與藥物接觸，大大提高了維生素C的穩定性，使其在儲存過程中的活性損失顯著降低。許多藥物在不同的pH環境下可能會發生降解或失活，而Pickering乳液能夠通過調節乳液的組成和結構，為藥物提供適宜的微環境，減少pH變化對藥物的影響。在制備針對胃腸道給藥的藥物膠囊時，根據胃腸道不同部位的pH值特點，選擇合適的固體顆粒和油水相體系，制備具有特定穩定性的Pickering乳液。對于在胃酸環境中易失活的藥物，可以制備油包水（W/O）型Pickering乳液，使藥物包裹在油相內部，避免與胃酸直接接觸，從而保護藥物的活性。溫度變化也可能對藥物的穩定性產生影響，尤其是一些對溫度敏感的藥物，如蛋白質類藥物、疫苗等。Pickering乳液的穩定性相對較高，能夠在一定程度上緩沖溫度變化對藥物的影響。固體顆粒在油水界面形成的緊密結構可以減少溫度變化引起的分子運動加劇，降低藥物分子之間的相互作用，從而保護藥物的結構和活性。在儲存和運輸蛋白質類藥物時，利用Pickering乳液制備的藥物膠囊能夠在一定溫度范圍內保持穩定，減少因溫度波動導致的蛋白質變性和失活，確保藥物的有效性。5.1.2實現藥物控釋Pickering乳液藥物膠囊在實現藥物控釋方面展現出獨特的優勢，通過對膠囊壁結構和組成的精細調節，可以有效地實現藥物的定時、定量釋放，滿足不同的治療需求。膠囊壁的厚度是影響藥物釋放速率的重要因素之一。較厚的膠囊壁能夠提供更強的屏障作用，減緩藥物的擴散速度，從而實現藥物的緩慢釋放；而較薄的膠囊壁則使藥物更容易擴散出來，釋放速度相對較快。通過控制固化過程中固體顆粒的沉積量、聚合物的交聯程度以及其他添加劑的用量，可以精確調節膠囊壁的厚度。在制備用于長效治療的藥物膠囊時，增加固體顆粒的濃度和交聯劑的用量，使膠囊壁在固化過程中形成更厚、更致密的結構，藥物在體內的釋放時間可延長至數天甚至數周，從而減少給藥次數，提高患者的順應性。膠囊壁的孔隙率同樣對藥物釋放起著關鍵作用。孔隙率較高的膠囊壁允許藥物分子更快速地通過，實現較快的藥物釋放；而孔隙率較低的膠囊壁則限制了藥物分子的擴散，使藥物釋放速度變慢。通過選擇合適的固體顆粒和制備工藝，可以調控膠囊壁的孔隙率。在制備用于急救藥物的膠囊時，選擇粒徑較小、表面多孔的固體顆粒，使膠囊壁在形成過程中具有較高的孔隙率，藥物能夠迅速釋放，滿足緊急治療的需求。除了物理結構，膠囊壁的化學組成也能對藥物釋放產生重要影響。不同的材料具有不同的溶解性、降解性和離子交換性能，這些特性可以被利用來實現藥物的控釋。使用可生物降解的聚合物作為膠囊壁材料，如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等，隨著時間的推移，聚合物在體內逐漸降解，膠囊壁的完整性被破壞，藥物隨之釋放出來。通過調節聚合物的降解速度，可以實現藥物的持續、穩定釋放。還可以在膠囊壁中引入具有特定功能的基團，如對特定離子或分子具有響應性的基團，使膠囊壁在特定的生理條件下發生結構變化，從而實現藥物的觸發式釋放。在膠囊壁中引入對腫瘤微環境中高濃度的氫離子具有響應性的基團，當藥物膠囊到達腫瘤部位時，在酸性環境的刺激下，膠囊壁結構發生改變，藥物迅速釋放，提高藥物在腫瘤部位的治療效果。5.1.3增強生物相容性Pickering乳液常用的生物基材料在提高藥物膠囊生物相容性方面發揮著關鍵作用，能夠有效降低藥物膠囊在體內應用時可能產生的不良反應，為藥物的安全遞送提供保障。許多天然高分子材料，如多糖、蛋白質等，具有良好的生物相容性，它們在人體內可以被代謝或分解，不會在體內積累，從而減少了對人體的潛在危害。殼聚糖是一種天然的陽離子多糖，來源廣泛，具有良好的生物相容性、生物可降解性和抗菌性。在制備Pickering乳液藥物膠囊時，使用殼聚糖作為固體顆粒或膠囊壁的組成成分，能夠使藥物膠囊更好地適應人體生理環境，減少對胃腸道黏膜的刺激，降低過敏反應的發生概率。研究表明，以殼聚糖穩定的Pickering乳液制備的藥物膠囊在體內實驗中表現出較低的細胞毒性，對組織和器官的損傷較小，能夠安全地實現藥物的遞送。一些蛋白質類材料，如大豆蛋白、乳清蛋白等，不僅具有良好的生物相容性，還含有豐富的氨基酸，能夠為人體提供一定的營養支持。在藥物膠囊制備中，這些蛋白質可以作為固體顆粒穩定Pickering乳液，同時它們與人體組織和細胞具有天然的親和力，有助于提高藥物膠囊在體內的分散性和吸收效率。大豆蛋白穩定的Pickering乳液藥物膠囊在口服給藥后，能夠更好地被胃腸道吸收，提高藥物的生物利用度，同時減少藥物對胃腸道的刺激，提高患者的用藥舒適度。生物基材料還可以通過表面修飾等方式進一步優化其生物相容性。對多糖或蛋白質進行化學修飾，引入一些具有特定功能的基團，如親水性基團、靶向性基團等，不僅可以改善材料的性能，還能增強其與人體組織和細胞的相互作用，減少免疫反應的發生。在殼聚糖分子上引入聚乙二醇（PEG）鏈，PEG具有良好的親水性和生物相容性，能夠增加殼聚糖的水溶性，降低其免疫原性，使藥物膠囊在體內更加穩定，減少被免疫系統識別和清除的概率，從而提高藥物的療效和安全性。5.1.4綠色環保與低成本Pickering乳液制備過程在綠色環保和成本控制方面具有顯著優勢，這使得基于Pickering乳液的藥物膠囊在大規模生產和應用中更具可行性和競爭力。在制備過程中，Pickering乳液無需使用大量的表面活性劑，從而減少了化學試劑的使用量，降低了對環境的污染。傳統乳液的制備通常依賴表面活性劑來降低界面張力和維持乳液穩定，但許多表面活性劑難以生物降解，排放到環境中會對水體、土壤等造成污染。而Pickering乳液利用固體顆粒作為乳化劑，避免了表面活性劑帶來的環境污染問題。使用二氧化硅納米顆粒、淀粉顆粒等固體顆粒穩定Pickering乳液，這些顆粒來源廣泛，部分還具有生物可降解性，在制備和使用過程中對環境友好。以淀粉顆粒穩定的Pickering乳液制備藥物膠囊，淀粉是一種天然的生物大分子，在自然環境中可被微生物分解，不會對環境造成長期負擔。許多用于制備Pickering乳液的固體顆粒和原材料來源廣泛，價格相對低廉，這使得藥物膠囊的生產成本得以降低。天然多糖、蛋白質等生物基材料，如淀粉、纖維素、大豆蛋白等，在自然界中儲量豐富，獲取成本較低。在制備Pickering乳液時，使用這些材料作為固體顆粒或膠囊壁的原料，能夠有效降低生產成本。淀粉作為一種常見的碳水化合物，廣泛存在于植物中，價格便宜，以淀粉為原料制備的Pickering乳液藥物膠囊，在保證藥物遞送效果的同時，大大降低了生產成本，有利于大規模生產和推廣應用。Pickering乳液的制備工藝相對簡單，一些常見的制備方法，如攪拌乳化、超聲乳化等，不需要復雜的設備和高昂的技術投入，進一步降低了生產過程中的能耗和成本。攪拌乳化法是一種常用的制備Pickering乳液的方法，通過簡單的攪拌設備，將油水相和固體顆粒混合均勻，即可制備出穩定的Pickering乳液。這種方法操作簡便，設備成本低，適合大規模生產，能夠在保證產品質量的前提下，有效控制生產成本，提高生產效率。5.2面臨挑戰5.2.1制備工藝復雜與工業化困難目前，Pickering乳液制備藥物膠囊的方法雖然多樣，但多數工藝較為復雜。在乳化-靜電沉積法中，需要精確控制乳液滴和沉積物質的電荷性質與電荷量，這對體系的pH值、離子強度等條件要求極為嚴格。在制備過程中，需要使用精密的儀器來監測和調節這些參數，操作過程繁瑣，增加了制備的難度和成本。乳化-共價交聯法中，共價交聯反應通常需要特定的引發劑和催化劑，并且對反應溫度、時間等條件有嚴格要求。反應溫度過高或過低都可能導致交聯反應不完全或過度交聯，影響膠囊壁的性能和藥物的釋放行為。引發劑和催化劑的使用還可能帶來殘留問題，需要進行復雜的后續處理以確保藥物膠囊的安全性。從實驗室研究到工業化生產，存在諸多困難。在設備方面，現有的實驗室制備設備難以直接應用于大規模生產，需要開發專門的工業化設備。而開發這些設備需要投入大量的資金和技術力量，且設備的放大效應可能導致制備過程中的一些參數發生變化，影響產品質量的穩定性。在工藝控制方面，工業化生產中需要對原料的質量、用量以及制備過程中的各種參數進行精確控制，以保證產品的一致性。在實驗室規模下，這些參數相對容易控制，但在大規模生產中，由于原料的批次差異、設備的運行穩定性等因素，實現精確控制變得更加困難。目前，在工業化生產中，如何實現固體顆粒在油水界面的均勻吸附、如何保證交聯反應或固化過程的一致性等問題，仍有待解決。5.2.2包封效率與載藥量的提升難題包封效率和載藥量是衡量藥物膠囊性能的重要指標，然而，目前在提高這兩個指標方面存在諸多技術瓶頸。影響包封效率和載藥量的因素眾多。藥物本身的性質對其有顯著影響，親水性藥物和疏水性藥物在Pickering乳液中的包封情況存在差異。親水性藥物在油包水（W/O）型Pickering乳液中的包封效率可能較低，因為親水性藥物與油相的相容性較差，容易在制備過程中發生泄漏。疏水性藥物在水包油（O/W）型Pickering乳液中也可能面臨類似問題。固體顆粒的性質同樣重要，顆粒的粒徑、表面電荷、潤濕性等都會影響其在油水界面的吸附能力和對藥物的包裹效果。較小粒徑的固體顆粒可能能夠更好地包裹藥物，但如果粒徑過小，可能會導致顆粒團聚，反而降低包封效率。表面電荷和潤濕性會影響顆粒與藥物之間的相互作用，從而影響包封效果。制備工藝條件，如攪拌速度、乳化時間、油水比例等，也會對包封效率和載藥量產生影響。攪拌速度過快可能會破壞乳液結構，導致藥物泄漏；乳化時間不足則可能使藥物不能充分包裹在乳液滴中。在實際制備過程中，提高包封效率和載藥量面臨著技術挑戰。對于一些難溶性藥物，如何使其在Pickering乳液中充分分散并有效包封，是一個亟待解決的問題。難溶性藥物在溶液中容易聚集，難以均勻地分散在乳液滴中，導致包封效率低下。在選擇合適的固體顆粒和制備工藝以提高藥物的負載量方面，目前還缺乏系統的理論指導和有效的技術手段。不同的藥物需要不同的固體顆粒和制備工藝來實現最佳的包封效果，但目前對于如何根據藥物性質選擇合適的體系和工藝，還需要進一步的研究和探索。5.2.3長期穩定性與安全性評估不足藥物膠囊在長期儲存和體內應用時，穩定性和安全性至關重要，但目前這方面的研究還存在不足。在長期儲存過程中，Pickering乳液制備的藥物膠囊可能會面臨物理和化學穩定性問題。物理穩定性方面，乳液滴可能會發生聚并、沉降等現象，導致膠囊結構破壞，藥物泄漏。化學穩定性方面，藥物可能會與膠囊壁材料或周圍環境發生化學反應，導致藥物降解或失活。在高溫、高濕度等條件下，藥物膠囊的穩定性可能會受到更大的影響。目前對于Pickering乳液藥物膠囊在不同儲存條件下的穩定性研究還不夠深入，缺乏長期的穩定性數據和有效的穩定性預測模型。這使得在藥物膠囊的儲存和運輸過程中，難以確定合適的條件，從而影響藥物的質量和療效。在體內應用時，藥物膠囊的安全性評估也存在不足。雖然許多用于制備Pickering乳液的固體顆粒具有良好的生物相容性，但在制備過程中使用的一些化學試劑（如交聯劑、引發劑等）可能會對人體產生潛在危害。這些化學試劑在膠囊中的殘留量及其對人體的長期影響，目前還缺乏系統的研究和評估。藥物膠囊在體內的代謝過程和代謝產物的安全性也需要進一步研究。藥物膠囊在體內如何被代謝、代謝產物是否有毒性等問題，對于評估藥物膠囊的安全性至關重要，但目前相關研究還較為有限。建立科學、全面的穩定性和安全性評估體系，是推進Pickering乳液制備藥物膠囊臨床應用的關鍵問題之一。六、發展前景與展望6.1技術創新方向在材料創新方面，研發新型固體顆粒是關鍵。當前，許多用于Pickering乳液的固體顆粒在性能上仍存在一定局限性，因此，開發具有更優異性能的新型固體顆粒成為研究熱點。設計合成具有特殊結構和功能的納米顆粒，如核殼結構納米顆粒，其內核可負載藥物，外殼能通過表面修飾實現特定功能，如提高顆粒在油水界面的吸附穩定性、賦予顆粒靶向性等。通過在納米顆粒表面接枝對腫瘤細胞具有特異性識別能力的配體，使顆粒能夠引導藥物精準作用于腫瘤部位，提高治療效果。還可以探索具有刺激響應性的智能材料作為固體顆粒，如對溫度、pH值、光、磁場等外界刺激敏感的材料。在溫度響應性材料中，某些聚合物在特定溫度下會發生相變，導致其在油水界面的行為改變，從而實現對乳液性能的調控。在藥物膠囊到達腫瘤部位時，利用腫瘤組織與正常組織的溫度差異，使溫度響應性固體顆粒發生結構變化，觸發藥物釋放，提高藥物的靶向性和治療效果。制備技術創新也是重要方向。改進現有制備方法，提高制備效率和產品質量是當前的主要任務之一。在微流控技術中，進一步優化微流控芯片的設計，提高液滴生成的速度和精度，實現更高效的大規模生產。通過增加微通道的數量和優化通道布局，使更多的液滴能夠同時生成，提高生產效率。結合微流控技術與其他技術，如3D打印技術，實現對藥物膠囊結構的精確控制。利用3D打印技術可以根據藥物的特性和治療需求，定制具有復雜結構的微流控芯片，精確控制Pickering乳液的形成和藥物膠囊的制備過程，制備出具有特殊結構和功能的藥物膠囊，如多層結構的藥物膠囊，不同層可分別實現藥物的保護、控釋和靶向等功能。開發新的制備技術，如基于電場、磁場等物理場的制備方法，也是未來的研究趨勢。電場輔助制備方法可以通過控制電場強度和方向，精確控制固體顆粒在油水界面的吸附和排列，從而制備出性能更優異的Pickering乳液和藥物膠囊。智能響應型藥物膠囊的研發是未來的重要突破點。隨著生物醫學的發展，對藥物遞送的精準性和智能化要求越來越高。開發對多種刺激響應的藥物膠囊，使其能夠根據體內的生理環境變化，如pH值、溫度、酶濃度等，實現藥物的精準釋放，是當前的研究熱點。設計一種對pH值和溫度雙重響應的藥物膠囊，在胃酸環境下，膠囊壁保持穩定，藥物不釋放；當膠囊到達腸道時，腸道的弱堿性環境和相對較高的溫度共同作用，使膠囊壁發生結構變化，藥物開始釋放。這種智能響應型藥物膠囊能夠更好地適應體內復雜的生理環境，提高藥物的療效和安全性。將智能響應型藥物膠囊與靶向技術相結合，實現藥物的靶向智能釋放，也是未來的發展方向。在膠囊表面修飾靶向基團，使其能夠特異性地識別并結合到病變細胞表面，同時利用智能響應材料，在到達病變部位時，根據病變部位的特殊環境觸發藥物釋放，提高藥物在病變部位的濃度，減少對正常組織的副作用。6.2應用領域拓展Pickering乳液制備的藥物膠囊在不同疾病治療和新型藥物遞送等方面展現出廣闊的應用拓展潛力，有望為醫藥領域帶來新的突破和發展。在癌癥治療領域，Pickering乳液藥物膠囊具有獨特的優勢。其可通過表面修飾實現腫瘤靶向遞送。利用腫瘤細胞表面過度表達的特定受體，將與之具有特異性結合能力的配體修飾在藥物膠囊表面，如將葉酸修飾在膠囊表面，由于腫瘤細胞表面葉酸受體過表達，膠囊能夠特異性地識別并結合腫瘤細胞，提高藥物在腫瘤部位的富集濃度，增強治療效果，同時減少對正常組織的副作用。Pickering乳液藥物膠囊還可以實現化療藥物與免疫治療藥物的聯合遞送。將化療藥物和免疫治療藥物分別包裹在乳液的不同相或通過特殊的結構設計使其共同負載于膠囊中，在到達腫瘤部位后，兩種藥物協同作用，化療藥物殺死腫瘤細胞，釋放腫瘤相關抗原，激活機體的免疫系統，免疫治療藥物進一步增強免疫反應，提高腫瘤治療的效果。神經系統疾病治療方面，Pickering乳液藥物膠囊也具有重要的應用潛力。血腦屏障的存在使得許多治療神經系統疾病的藥物難以進入腦部。Pickering乳液藥物膠囊可以通過特殊的設計，如選擇合適的固體顆粒和表面修飾，提高其對血腦屏障的穿透能力。使用具有良好生物相容性和靶向性的納米顆粒穩定Pickering乳液，如將載有治療帕金森病藥物的Pickering乳液膠囊表面修飾上對血腦屏障有親和力的多肽，使膠囊能夠跨越血腦屏障，將藥物遞送至腦部病變部位，從而有效治療神經系統疾病。對于神經退行性疾病，Pickering乳液藥物膠囊還可以實現藥物的緩慢釋放，維持腦部藥物的穩定濃度，延緩疾病的進展。在新型藥物遞送方面，Pickering乳液藥物膠囊為核酸藥物（如mRNA、siRNA等）的遞送提供了新的途徑。核酸藥物具有巨大的治療潛力，但由于其易被核酸酶降解、細胞攝取效率低等問題，限制了其臨床應用。Pickering乳液藥物膠囊可以將核酸藥物包裹在乳液滴內部，固體顆粒形成的界面膜能夠保護核酸藥物免受核酸酶的降解。通過對膠囊表面進行修飾，引入陽離子聚合物或靶向配體等，可以提高核酸藥物的細胞攝取效率和靶向性。在mRNA疫苗的遞送中，利用Pickering乳液制備的藥物膠囊可以有效保護mRNA，提高其穩定性和轉染效率，增強疫苗的免疫效果。隨著生物醫學技術的不斷發展，個性化醫療成為未來的發展趨勢。Pickering乳液藥物膠囊可以根據患者的個體差異，如基因特征、疾病類型和嚴重程度等，實現個性化定制。通過精準調控膠囊的組成、結構和藥物釋放特性，滿足不同患者的治療需求。針對不同基因突變的腫瘤患者，制備具有不同靶向性和藥物釋放模式的Pickering乳液藥物膠囊，實現精準治