IL-17在中性粒細胞性哮喘中的作用及其調控氣道炎癥表型的機制研究摘要中性粒細胞性哮喘是一種具有獨特氣道炎癥表型的哮喘亞型，其發病機制尚未完全明確。白細胞介素17（IL-17）作為一種重要的促炎細胞因子，在中性粒細胞性哮喘的發生發展過程中發揮著關鍵作用。本文旨在綜述IL-17在中性粒細胞性哮喘中的作用及其調控氣道炎癥表型的機制，為深入理解中性粒細胞性哮喘的病理生理學過程以及開發新的治療策略提供理論依據。一、引言哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，其特征為氣道高反應性、可逆性氣流受限和氣道重塑。根據氣道炎癥細胞類型的不同，哮喘可分為嗜酸性粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、混合性粒細胞性哮喘和少粒細胞性哮喘等亞型。其中，中性粒細胞性哮喘患者對傳統的糖皮質激素治療反應不佳，病情往往更為嚴重且易反復發作，給患者的生活質量和健康帶來極大影響。因此，深入研究中性粒細胞性哮喘的發病機制，尋找有效的治療靶點具有重要的臨床意義。IL-17是近年來發現的一種在炎癥反應中起重要作用的細胞因子，其在中性粒細胞性哮喘中的作用逐漸受到關注。二、IL-17概述（一）IL-17的產生細胞IL-17主要由輔助性T細胞17（Th17）產生，此外，γδT細胞、固有淋巴細胞3（ILC3）、自然殺傷T細胞（NKT）等也可分泌IL-17。在哮喘患者的氣道中，Th17細胞數量明顯增加，并且與疾病的嚴重程度相關。（二）IL-17的受體及信號通路IL-17受體（IL-17R）屬于Ⅰ型細胞因子受體家族，由IL-17RA和IL-17RC組成異二聚體。IL-17與IL-17R結合后，可激活下游多條信號通路，如核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，從而促進炎癥介質的表達和釋放。三、IL-17在中性粒細胞性哮喘中的作用（一）促進中性粒細胞募集IL-17可通過多種途徑促進中性粒細胞向氣道募集。一方面，IL-17能夠誘導氣道上皮細胞、成纖維細胞等表達趨化因子，如CXC趨化因子配體8（CXCL8）、CXCL1等，這些趨化因子能夠吸引中性粒細胞沿濃度梯度向氣道遷移。另一方面，IL-17還可增強中性粒細胞與血管內皮細胞的黏附能力，促進中性粒細胞穿越血管內皮進入氣道組織。（二）增強中性粒細胞活性IL-17不僅能促進中性粒細胞的募集，還能增強其活性。研究表明，IL-17可上調中性粒細胞表面的整合素表達，使其黏附能力增強，同時促進中性粒細胞釋放活性氧（ROS）、髓過氧化物酶（MPO）等毒性物質，加劇氣道炎癥損傷。（三）誘導氣道上皮細胞分泌炎癥介質氣道上皮細胞是抵御外界病原體入侵的第一道防線，在哮喘的發病過程中也發揮著重要作用。IL-17可刺激氣道上皮細胞分泌多種炎癥介質，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等，這些炎癥介質進一步放大炎癥反應，促進中性粒細胞性哮喘的發展。（四）參與氣道重塑氣道重塑是哮喘的重要病理特征之一，表現為氣道平滑肌增厚、細胞外基質沉積等。IL-17可通過調節成纖維細胞的增殖和分化，促進膠原蛋白等細胞外基質的合成和沉積，從而參與氣道重塑的過程。四、IL-17調控氣道炎癥表型的機制（一）Th17/Treg細胞失衡Th17細胞和調節性T細胞（Treg）在維持機體免疫平衡中發揮著重要作用。在中性粒細胞性哮喘患者中，存在Th17/Treg細胞失衡，表現為Th17細胞數量增加，Treg細胞數量減少或功能缺陷。IL-17作為Th17細胞的標志性細胞因子，其過度表達可進一步促進Th17細胞的分化和增殖，同時抑制Treg細胞的功能，從而導致免疫失衡，加劇氣道炎癥。（二）固有免疫應答異常固有免疫在哮喘的發病初期起著重要作用。IL-17可激活固有免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞等，使其分泌炎癥介質，啟動炎癥反應。此外，IL-17還可通過調節固有免疫細胞表面的模式識別受體表達，影響其對病原體的識別和應答能力，進而調控氣道炎癥表型。（三）上皮-間質轉化（EMT）EMT是指上皮細胞在特定的生理和病理條件下向間質細胞轉化的過程。在哮喘中，氣道上皮細胞發生EMT可導致氣道重塑和炎癥加重。IL-17可通過激活相關信號通路，如TGF-β/Smad信號通路，誘導氣道上皮細胞發生EMT，從而參與氣道炎癥表型的調控。五、靶向IL-17治療中性粒細胞性哮喘的研究進展鑒于IL-17在中性粒細胞性哮喘中的重要作用，靶向IL-17及其信號通路成為治療中性粒細胞性哮喘的新策略。目前，已有多種針對IL-17的生物制劑進入臨床試驗階段，如IL-17A單克隆抗體、IL-17RA單克隆抗體等。這些生物制劑在臨床試驗中顯示出了一定的療效，能夠改善患者的肺功能、減少哮喘急性發作次數等。然而，仍有部分患者對這些治療藥物反應不佳，且長期使用生物制劑可能存在感染風險等不良反應，因此，需要進一步深入研究IL-17的作用機制，優化治療方案。六、結論綜上所述，IL-17在中性粒細胞性哮喘的發生發展過程中發揮著多方面的作用，通過促進中性粒細胞募集和活化、誘導氣道上皮細胞分泌炎癥介質以及參與氣道重塑等途徑，調控氣道炎癥表型。其作用機制涉及Th17/Treg細胞失衡、固有免疫應答異常以及上皮-間質轉化等多個方面。靶向IL-17及其信號通路的治療策略為中性粒細胞性哮喘的治療帶