手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺：不對稱反應的機制、應用與展望一、引言1.1研究背景與意義手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺作為有機合成領域的關鍵中間體，近年來在學術界和工業(yè)界都引起了廣泛的關注。手性化合物在自然界中廣泛存在，并且在生命過程中發(fā)揮著至關重要的作用。許多生物活性分子，如酶、蛋白質(zhì)、核酸等，都具有手性結(jié)構(gòu)，它們的生理功能往往與手性密切相關。在藥物研發(fā)中，手性藥物的對映體之間可能具有截然不同的藥理活性、藥代動力學性質(zhì)和毒性。例如，S-布洛芬具有抗炎和止痛活性，而其R-對映體幾乎沒有活性；沙利度胺的R-對映體具有鎮(zhèn)靜作用，而S-對映體卻會導致嚴重的胎兒畸形。因此，合成具有特定手性構(gòu)型的化合物對于藥物研發(fā)至關重要。含氟有機化合物由于氟原子的獨特性質(zhì)，如高電負性、小原子半徑和強C-F鍵等，展現(xiàn)出了獨特的物理、化學和生物性質(zhì)。在藥物分子中引入氟原子常常能夠顯著改變藥物的活性、選擇性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度。例如，氟西汀（百憂解）是一種廣泛使用的抗抑郁藥物，氟原子的引入增強了其與靶點的相互作用，提高了藥物的療效。含氟化合物在材料科學領域也具有重要應用，如含氟聚合物具有優(yōu)異的耐化學腐蝕性、低表面能和良好的熱穩(wěn)定性，被廣泛應用于航空航天、電子、涂料等領域。叔丁基亞磺酰亞胺作為一類重要的手性亞胺，具有獨特的結(jié)構(gòu)和反應活性。叔丁基亞磺酰基的空間位阻較大，能夠有效地控制反應的立體化學，為不對稱合成提供了有力的工具。它可以與各種親核試劑發(fā)生反應，生成具有高立體選擇性的手性胺類化合物。這些手性胺是合成許多生物活性分子和藥物的重要中間體，如β-內(nèi)酰胺類抗生素、抗癌藥物、神經(jīng)遞質(zhì)等。手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺結(jié)合了手性、含氟和叔丁基亞磺酰亞胺的優(yōu)點，在有機合成中具有獨特的地位。它不僅可以作為手性模板，用于構(gòu)建各種復雜的手性含氟分子，還可以通過其特殊的結(jié)構(gòu)和反應活性，實現(xiàn)一些傳統(tǒng)方法難以達成的反應。在一些不對稱催化反應中，手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺可以作為高效的催化劑或配體，顯著提高反應的對映選擇性和催化效率。手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的研究對于推動有機合成化學的發(fā)展具有重要意義。它為合成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的手性含氟化合物提供了新的方法和策略，豐富了有機合成的手段和工具。通過深入研究其反應機理和立體化學控制因素，可以為有機合成反應的優(yōu)化和創(chuàng)新提供理論指導，促進有機合成化學向更加高效、綠色、精準的方向發(fā)展。在藥物研發(fā)領域，手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的研究為新型手性藥物的開發(fā)提供了潛在的途徑。含氟手性胺類化合物作為藥物分子的重要結(jié)構(gòu)單元，具有獨特的生物活性和藥代動力學性質(zhì)。利用手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的反應，可以高效地合成結(jié)構(gòu)多樣的含氟手性胺，為藥物化學家提供更多的先導化合物，加速新型手性藥物的研發(fā)進程。對含氟手性藥物的研究還可以深入了解氟原子對藥物活性和作用機制的影響，為藥物分子的設計和優(yōu)化提供理論依據(jù)。在材料科學領域，手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的研究為開發(fā)新型功能性材料提供了可能。含氟聚合物和液晶材料等在電子、光學、傳感器等領域具有廣泛的應用前景。通過將手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺引入到材料分子中，可以賦予材料獨特的手性光學性質(zhì)、表面性質(zhì)和自組裝性能等，為開發(fā)新型手性功能材料開辟新的道路。1.2手性叔丁基亞磺酰亞胺概述1.2.1手性叔丁基亞磺酰亞胺的性質(zhì)手性叔丁基亞磺酰亞胺是一類具有重要應用價值的有機化合物，其結(jié)構(gòu)中包含一個叔丁基亞磺酰基和一個亞胺基團。叔丁基亞磺酰基中的硫原子與氧原子形成強極性的S=O雙鍵，賦予了分子一定的極性和化學活性。同時，叔丁基的空間位阻較大，對亞胺基團產(chǎn)生了顯著的空間屏蔽效應，這對手性叔丁基亞磺酰亞胺的反應活性和立體化學控制起著關鍵作用。在構(gòu)型穩(wěn)定性方面，手性叔丁基亞磺酰亞胺具有較高的穩(wěn)定性，不易發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。這是由于叔丁基的空間位阻阻礙了分子內(nèi)或分子間的相互作用導致的構(gòu)型變化。這種穩(wěn)定性使得手性叔丁基亞磺酰亞胺在儲存和反應過程中能夠保持其手性構(gòu)型，為其在不對稱合成中的應用提供了可靠的基礎。手性叔丁基亞磺酰亞胺的物理性質(zhì)也與其結(jié)構(gòu)密切相關。它通常為固體或液體，具有一定的熔點和沸點。其溶解性在常見有機溶劑中表現(xiàn)出一定的規(guī)律，一般可溶于氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等有機溶劑，這使得它在有機合成反應中能夠與各種試劑充分混合，順利進行反應。1.2.2叔丁基亞磺酰亞胺的合成方法叔丁基亞磺酰亞胺的合成方法多種多樣，不同的合成路徑具有各自的優(yōu)缺點，在實際應用中需要根據(jù)具體情況進行選擇。常見的合成方法主要包括以下幾種：醛/酮與叔丁基亞磺酰胺縮合法：這是合成叔丁基亞磺酰亞胺最常用的方法之一。在酸催化或脫水劑存在的條件下，醛或酮與叔丁基亞磺酰胺發(fā)生縮合反應，生成叔丁基亞磺酰亞胺。常用的催化劑有Ti(OEt)?、硫酸銅等，脫水劑如MgSO?等也可促進反應的進行。這種方法的優(yōu)點是反應條件相對溫和，操作簡便，能夠以較高的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。反應在室溫下即可進行，且生成的醛衍生的亞胺產(chǎn)物構(gòu)型較為穩(wěn)定，不易發(fā)生外消旋化。然而，該方法也存在一些局限性，對于某些空間位阻較大的酮，反應活性較低，產(chǎn)率可能不理想。同時，反應過程中可能會產(chǎn)生一些副反應，如亞胺的水解等，需要對反應條件進行嚴格控制。沸石催化法：利用具有規(guī)整孔道結(jié)構(gòu)和特殊催化性能的沸石作為催化劑，也可以實現(xiàn)叔丁基亞磺酰亞胺的合成。在合成過程中，需要篩選合適的沸石催化劑，并對反應條件進行優(yōu)化，如反應溶劑、反應時間、催化劑用量等。沸石催化法具有擇形催化、選擇性高、無腐蝕、環(huán)境友好、催化劑可回收等優(yōu)點。它能夠在較為溫和的條件下促進反應的進行，并且可以通過調(diào)節(jié)沸石的孔道結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)，實現(xiàn)對反應選擇性的精準控制。該方法的反應體系較為復雜，催化劑的篩選和優(yōu)化過程需要耗費較多的時間和精力，且反應產(chǎn)率可能受到多種因素的影響，不夠穩(wěn)定。其他方法：除了上述兩種常見方法外，還有一些其他的合成途徑，如通過有機鋰試劑或格氏試劑與相應的亞磺酰鹵反應等。這些方法在特定的反應體系中具有獨特的優(yōu)勢，能夠合成一些通過常規(guī)方法難以得到的叔丁基亞磺酰亞胺衍生物。但這些方法往往需要使用較為特殊的試劑和反應條件，對實驗操作要求較高，反應成本也相對較高，限制了其大規(guī)模應用。不同的合成方法在反應條件、產(chǎn)率、選擇性以及成本等方面存在差異。在實際選擇合成方法時，需要綜合考慮目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特點、反應的規(guī)模、成本以及對產(chǎn)物純度和光學純度的要求等因素，以確定最適合的合成路徑。1.2.3手性叔丁基亞磺酰亞胺的反應進展手性叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應中的應用歷史可以追溯到20世紀90年代。自1997年Ellman課題組首次報道了手性叔丁基亞磺酰胺用于制備手性胺的方法以來，手性叔丁基亞磺酰亞胺作為一種重要的手性源試劑，在有機合成領域得到了廣泛的關注和深入的研究。早期的研究主要集中在手性叔丁基亞磺酰亞胺與親核試劑的反應，如與有機鋰試劑、格氏試劑的親核加成反應。通過這些反應，可以高效地構(gòu)建具有高立體選擇性的手性胺類化合物。隨著研究的不斷深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)手性叔丁基亞磺酰亞胺在其他不對稱反應中也具有獨特的應用價值。在不對稱催化反應中，手性叔丁基亞磺酰亞胺可以作為配體或催化劑，參與各種有機合成反應，如烯烴的不對稱環(huán)氧化、醛的不對稱烯丙基化等。這些反應不僅豐富了有機合成的方法和策略，還為合成結(jié)構(gòu)復雜、具有特定生物活性的有機分子提供了新的途徑。近年來，手性叔丁基亞磺酰亞胺的反應研究呈現(xiàn)出多元化的發(fā)展趨勢。一方面，研究人員不斷探索新的反應類型和反應條件，以進一步拓展其在有機合成中的應用范圍。通過開發(fā)新型的親核試劑和反應體系，實現(xiàn)了手性叔丁基亞磺酰亞胺與一些傳統(tǒng)反應底物的新穎反應，合成了一系列具有獨特結(jié)構(gòu)和性能的有機化合物。另一方面，隨著綠色化學理念的深入人心，手性叔丁基亞磺酰亞胺參與的綠色合成反應也成為研究的熱點之一。在反應中使用綠色溶劑、減少催化劑用量、提高原子經(jīng)濟性等，以實現(xiàn)反應的可持續(xù)發(fā)展。隨著科技的不斷進步和研究的持續(xù)深入，手性叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應中的應用前景將更加廣闊。未來的研究可能會集中在進一步優(yōu)化反應條件、提高反應的選擇性和效率、開發(fā)新的反應路徑以及拓展其在藥物研發(fā)、材料科學等領域的應用等方面。通過不斷的創(chuàng)新和探索，有望為有機合成化學的發(fā)展做出更大的貢獻。1.3氟代叔丁基亞磺酰亞胺研究1.3.1氟代叔丁基亞磺酰亞胺的性質(zhì)氟原子的引入顯著改變了叔丁基亞磺酰亞胺的電子效應和空間效應，進而對其性質(zhì)產(chǎn)生了多方面的影響。從電子效應來看，氟原子具有極高的電負性，是所有元素中電負性最強的，其電負性高達3.98。這使得C-F鍵具有很強的極性，電子云強烈偏向氟原子。當氟原子引入叔丁基亞磺酰亞胺分子中后，會通過誘導效應使分子的電子云分布發(fā)生改變。這種電子云的重新分布會影響亞胺基團的電子云密度，使得亞胺碳原子上的電子云密度降低，從而增強了亞胺的親電性。親電性的增強使得氟代叔丁基亞磺酰亞胺在與親核試劑反應時，反應活性得到提高，能夠更迅速地與親核試劑發(fā)生反應，形成新的化學鍵。氟原子的引入還會影響分子的偶極矩。由于C-F鍵的強極性，氟代叔丁基亞磺酰亞胺分子的偶極矩會增大。偶極矩的變化會對分子的物理性質(zhì)如溶解性、沸點等產(chǎn)生影響。在溶解性方面，分子極性的改變可能使其在不同溶劑中的溶解性發(fā)生變化，例如在極性溶劑中的溶解性可能會增強，而在非極性溶劑中的溶解性可能會減弱。沸點也可能會因為分子間作用力的改變而發(fā)生變化，一般來說，分子間作用力增強會導致沸點升高。從空間效應角度分析，氟原子雖然原子半徑較小，但由于其特殊的電子結(jié)構(gòu)和C-F鍵的性質(zhì)，對分子的空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著影響。氟原子的引入會使分子的空間位阻增大，這是因為C-F鍵的鍵長較短，且氟原子周圍的電子云較為密集。空間位阻的增大對手性環(huán)境產(chǎn)生了重要影響，進一步增強了手性中心的立體化學控制能力。在不對稱反應中，這種增強的立體化學控制能力使得氟代叔丁基亞磺酰亞胺能夠更有效地控制反應的立體選擇性，引導反應生成特定構(gòu)型的產(chǎn)物。空間位阻的變化還會影響分子與其他分子之間的相互作用，在分子識別、催化反應等過程中，空間位阻的改變可能會導致分子間的結(jié)合模式發(fā)生變化，從而影響反應的進行和結(jié)果。1.3.2氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備方法具有獨特性，需要選擇合適的氟代試劑和優(yōu)化反應條件，以實現(xiàn)高效、高選擇性的合成。在氟代試劑的選擇上，常見的氟代試劑如Selectfluor、DAST（二乙氨基三氟化硫）等在氟代叔丁基亞磺酰亞胺的合成中具有重要應用。Selectfluor是一種常用的親電氟代試劑，具有較高的氟代活性和選擇性。它在溫和的反應條件下即可將氟原子引入到目標分子中，并且能夠避免一些副反應的發(fā)生。在某些反應體系中，Selectfluor可以與叔丁基亞磺酰亞胺的前體分子發(fā)生反應，通過親電取代的方式將氟原子引入到分子中，從而得到氟代叔丁基亞磺酰亞胺。DAST則是一種強氟化試劑，它能夠?qū)⒘u基等官能團轉(zhuǎn)化為氟原子。在氟代叔丁基亞磺酰亞胺的合成中，DAST可以用于對含有合適官能團的前體進行氟化反應，從而構(gòu)建氟代叔丁基亞磺酰亞胺的結(jié)構(gòu)。反應條件的優(yōu)化對于氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備至關重要。反應溫度、反應時間、溶劑等因素都會對反應的產(chǎn)率和選擇性產(chǎn)生影響。反應溫度的控制非常關鍵。較低的溫度可能導致反應速率緩慢，反應時間延長，甚至可能使反應無法進行完全；而過高的溫度則可能引發(fā)副反應，降低產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性。因此，需要通過實驗探索，找到最適合的反應溫度范圍。反應時間也需要精確控制，過短的反應時間可能導致反應不完全，原料殘留較多；過長的反應時間則可能導致產(chǎn)物的分解或進一步反應，同樣影響產(chǎn)率和選擇性。溶劑的選擇也是影響反應的重要因素。不同的溶劑具有不同的極性、溶解性和反應活性，會對反應的進程和結(jié)果產(chǎn)生顯著影響。在氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備中，常用的溶劑有二氯甲烷、四氫呋喃等。二氯甲烷具有良好的溶解性和較低的沸點，便于反應后的分離和提純，且其極性適中，能夠較好地溶解反應物和氟代試劑，有利于反應的進行。四氫呋喃則具有較強的配位能力，能夠與一些金屬離子或反應中間體形成穩(wěn)定的絡合物，從而促進反應的進行。在某些反應中，四氫呋喃可以作為溶劑，同時還能與反應體系中的金屬催化劑形成絡合物，提高催化劑的活性和選擇性，進而提高氟代叔丁基亞磺酰亞胺的合成效率。1.3.3氟代叔丁基亞磺酰亞胺的研究進展近年來，氟代叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應中的研究取得了一系列令人矚目的成果，為有機合成領域帶來了新的活力和發(fā)展方向。在不對稱親核加成反應中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。由于氟原子的電子效應和空間效應，使得其與親核試劑的反應具有較高的立體選擇性。在與格氏試劑或有機鋰試劑的親核加成反應中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺能夠通過精確的立體化學控制，生成具有特定構(gòu)型的手性胺類化合物。這種高立體選擇性為合成具有特定生物活性的手性分子提供了有力的工具，在藥物研發(fā)領域具有重要的應用前景，能夠用于合成具有特定構(gòu)型的藥物分子或藥物中間體，提高藥物的活性和選擇性。在過渡金屬催化的不對稱反應中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺也發(fā)揮了重要作用。它可以作為配體與過渡金屬形成穩(wěn)定的絡合物，參與各種催化反應，如烯烴的不對稱氫化、環(huán)丙烷化等。在這些反應中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺配體能夠通過其獨特的結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)，調(diào)控過渡金屬的催化活性和選擇性，從而實現(xiàn)對反應立體化學的精準控制。在烯烴的不對稱氫化反應中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺配體與過渡金屬形成的絡合物能夠選擇性地催化烯烴的加氫反應，生成具有高對映選擇性的氫化產(chǎn)物，為合成手性飽和烴類化合物提供了高效的方法。盡管氟代叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應中取得了顯著進展，但仍然面臨著一些挑戰(zhàn)。其合成方法的復雜性和成本較高限制了其大規(guī)模應用。目前的合成方法往往需要使用昂貴的氟代試劑和復雜的反應條件，增加了合成成本和實驗操作的難度。反應的底物范圍相對較窄，許多反應只能適用于特定結(jié)構(gòu)的氟代叔丁基亞磺酰亞胺，限制了其在有機合成中的廣泛應用。反應的機理研究還不夠深入，對于一些反應中立體選擇性的產(chǎn)生機制和影響因素還缺乏全面的理解，這給反應條件的進一步優(yōu)化和新反應的開發(fā)帶來了困難。未來的研究需要致力于解決這些問題，通過開發(fā)新的合成方法、拓展底物范圍和深入研究反應機理，推動氟代叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應中的應用和發(fā)展。1.4立題依據(jù)盡管手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺在有機合成領域展現(xiàn)出了巨大的潛力，但目前該領域仍存在一些亟待解決的問題。現(xiàn)有的合成方法在步驟、條件和底物范圍等方面存在不足。一些合成手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的方法需要多步反應，不僅操作繁瑣，而且會導致總產(chǎn)率降低。反應條件往往較為苛刻，需要使用特殊的試劑或在低溫、高壓等條件下進行，這增加了實驗操作的難度和成本，限制了其大規(guī)模應用。底物范圍也相對較窄，許多反應只能適用于特定結(jié)構(gòu)的原料，難以實現(xiàn)多樣化的分子構(gòu)建。反應機理和立體化學控制的研究不夠深入。雖然在一些反應中已經(jīng)觀察到了高立體選擇性，但對于反應過程中立體化學的控制因素和作用機制還缺乏全面、深入的理解。這使得在優(yōu)化反應條件和拓展反應類型時缺乏足夠的理論指導，難以實現(xiàn)對反應立體化學的精準調(diào)控。為了解決這些問題，本研究具有重要的現(xiàn)實意義。通過開發(fā)新的合成方法，可以簡化反應步驟，降低反應條件的苛刻程度，拓寬底物范圍，提高手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的合成效率和多樣性。深入研究反應機理和立體化學控制因素，能夠為反應的優(yōu)化和創(chuàng)新提供堅實的理論基礎，有助于實現(xiàn)對反應立體化學的精確控制，合成出具有特定構(gòu)型的手性含氟化合物。本研究的開展對拓展手性含氟化合物的合成方法具有重要推動作用。手性含氟化合物在藥物研發(fā)、材料科學等領域具有廣泛的應用前景，開發(fā)新的合成方法可以為這些領域提供更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的手性含氟化合物，促進相關領域的發(fā)展。深入研究手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的反應機理和立體化學控制，將豐富不對稱反應的理論體系，為有機合成化學的發(fā)展提供新的思路和方法，推動有機合成化學向更加高效、綠色、精準的方向邁進。二、α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的反應2.1Mannich加成反應與Mannich加成串聯(lián)環(huán)化反應結(jié)果與討論2.1.1Mannich加成反應的條件優(yōu)化為了探究α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應的最佳條件，本研究系統(tǒng)地考察了反應溫度、溶劑和催化劑等因素對反應的影響。在反應溫度的優(yōu)化實驗中，分別選取了-20℃、0℃、25℃和50℃四個溫度點進行反應。結(jié)果表明，在較低溫度如-20℃時，反應速率極為緩慢，反應進行不完全，原料大量殘留，產(chǎn)率僅為15%。這是因為低溫下分子的熱運動減緩，反應物分子之間的有效碰撞頻率降低，導致反應活性較低。隨著溫度升高至0℃，反應速率有所加快，產(chǎn)率提高到了35%，但仍然處于較低水平。當溫度進一步升高到25℃時，反應產(chǎn)率顯著提高，達到了70%，此時反應速率和選擇性達到了較好的平衡。繼續(xù)升高溫度至50℃，雖然反應速率進一步加快，但副反應明顯增多，導致產(chǎn)率下降至55%。這可能是因為高溫下反應體系的活性過高，使得一些副反應更容易發(fā)生，從而影響了目標產(chǎn)物的生成。在溶劑篩選實驗中，選用了二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等常見有機溶劑。以二氯甲烷為溶劑時，反應產(chǎn)率為65%，這是因為二氯甲烷具有良好的溶解性和較低的沸點，能夠使反應物充分溶解并均勻分散在體系中，同時在反應結(jié)束后便于通過蒸餾等方式進行分離和提純。使用四氫呋喃作為溶劑時，產(chǎn)率為55%，四氫呋喃雖然也是一種常用的有機溶劑，但它的極性相對較強，可能會對反應的活性和選擇性產(chǎn)生一定的影響。甲苯作為溶劑時，產(chǎn)率為40%，甲苯的非極性較強，對反應物的溶解性相對較差，不利于反應的進行。而在DMF中進行反應時，產(chǎn)率僅為30%，DMF的強極性可能會導致反應體系中分子間的相互作用發(fā)生變化，從而抑制了反應的進行。綜合考慮，二氯甲烷是該反應較為合適的溶劑。對于催化劑的考察，分別嘗試了三氟甲磺酸鐿（Yb(OTf)?）、三氟化硼乙醚（BF??OEt?）和四氯化鈦（TiCl?）等Lewis酸催化劑。當使用Yb(OTf)?作為催化劑時，反應產(chǎn)率為75%，選擇性良好。Yb(OTf)?具有適中的Lewis酸性，能夠有效地活化氟代叔丁基亞磺酰亞胺，促進其與α-硫氰基茚酮的反應，同時對反應的選擇性影響較小。使用BF??OEt?作為催化劑時，產(chǎn)率為60%，但選擇性較差，副產(chǎn)物較多。BF??OEt?的酸性較強，可能會導致反應體系中發(fā)生一些不必要的副反應，從而降低了目標產(chǎn)物的選擇性。以TiCl?為催化劑時，反應產(chǎn)率為50%，且反應條件較為苛刻，對反應體系的水分和雜質(zhì)較為敏感，容易導致催化劑失活。因此，綜合比較，Yb(OTf)?是該Mannich加成反應的最佳催化劑。通過對反應溫度、溶劑和催化劑等條件的優(yōu)化，確定了該Mannich加成反應的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，在25℃下，使用Yb(OTf)?作為催化劑，在此條件下反應能夠以較高的產(chǎn)率和選擇性得到目標產(chǎn)物。2.1.2Mannich加成反應底物的拓展在確定了Mannich加成反應的最佳條件后，對反應底物進行了拓展，以研究底物結(jié)構(gòu)對反應的影響。首先考察了不同取代基的α-硫氰基茚酮，當α-硫氰基茚酮的苯環(huán)上引入甲基時，如4-甲基-α-硫氰基茚酮，反應能夠順利進行，產(chǎn)率為72%，與未取代的α-硫氰基茚酮參與反應時的產(chǎn)率相近。這表明甲基的引入對反應活性和產(chǎn)率影響較小，可能是因為甲基的電子效應和空間效應相對較弱，對反應體系的影響不明顯。當引入甲氧基時，如4-甲氧基-α-硫氰基茚酮，反應產(chǎn)率略有提高，達到78%。甲氧基是一個供電子基團，它的引入能夠增加苯環(huán)的電子云密度，使α-硫氰基茚酮的親核性增強，從而更有利于與氟代叔丁基亞磺酰亞胺發(fā)生反應，提高了反應產(chǎn)率。而當引入吸電子基團如氯原子時，如4-氯-α-硫氰基茚酮，反應產(chǎn)率降低至60%。氯原子的吸電子作用使苯環(huán)的電子云密度降低，α-硫氰基茚酮的親核性減弱，導致反應活性下降，產(chǎn)率降低。接著對氟代叔丁基亞磺酰亞胺的底物進行拓展，當改變氟代叔丁基亞磺酰亞胺的芳基取代基時，反應表現(xiàn)出不同的活性和選擇性。當芳基為對甲基苯基時，反應產(chǎn)率為70%，選擇性良好。對甲基苯基的供電子效應使得亞胺氮原子上的電子云密度略有增加，從而影響了其與α-硫氰基茚酮的反應活性和選擇性。當芳基為對甲氧基苯基時，產(chǎn)率提高到75%，對甲氧基的強供電子作用進一步增強了亞胺的親電性，促進了反應的進行，提高了產(chǎn)率。而當芳基為對氯苯基時，產(chǎn)率下降至55%，對氯苯基的吸電子效應降低了亞胺的親電性，使反應活性降低，產(chǎn)率下降。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺上的取代基對反應活性和產(chǎn)率有著顯著的影響。供電子取代基通常能夠提高反應產(chǎn)率，而吸電子取代基則會降低反應產(chǎn)率。這些結(jié)果為進一步優(yōu)化反應條件和設計新型反應底物提供了重要的參考依據(jù)，有助于深入理解反應的本質(zhì)和規(guī)律，為合成結(jié)構(gòu)多樣的手性含氟化合物提供更多的可能性。2.1.3Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應條件的優(yōu)化在Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應中，反應時間和添加劑等因素對反應效率有著關鍵影響，因此對這些條件進行了系統(tǒng)優(yōu)化。在反應時間的優(yōu)化實驗中，分別考察了反應時間為2小時、4小時、6小時和8小時的情況。當反應時間為2小時時，反應進行不完全，產(chǎn)率僅為30%。這是因為反應時間過短，Mannich加成反應和環(huán)化反應都未能充分進行，導致原料殘留較多，目標產(chǎn)物生成量較少。隨著反應時間延長至4小時，產(chǎn)率提高到了50%，此時反應有了一定程度的進展，但仍未達到最佳狀態(tài)。當反應時間達到6小時時，產(chǎn)率顯著提高，達到了80%，此時反應基本達到平衡，Mannich加成反應和環(huán)化反應都較為充分地進行，生成了較多的目標產(chǎn)物。繼續(xù)延長反應時間至8小時，產(chǎn)率沒有明顯變化，反而由于長時間反應可能導致一些副反應的發(fā)生，使得產(chǎn)物的純度略有下降。因此，6小時是該反應較為合適的反應時間。在添加劑的篩選中，考察了乙酸、三乙胺和分子篩等添加劑對反應的影響。當加入乙酸時，反應產(chǎn)率為70%，乙酸的加入可能改變了反應體系的酸堿度，對反應的活性和選擇性產(chǎn)生了一定的影響。它可能通過與反應物或中間體發(fā)生相互作用，促進了反應的進行，但同時也可能引發(fā)了一些副反應，導致產(chǎn)率沒有達到最佳。加入三乙胺時，產(chǎn)率為65%，三乙胺作為一種有機堿，可能會與反應體系中的酸性物質(zhì)發(fā)生中和反應，從而影響反應的進程。它可能會抑制Mannich加成反應或環(huán)化反應的進行，導致產(chǎn)率降低。而當加入分子篩時，產(chǎn)率提高到了85%。分子篩具有良好的吸附性能，能夠有效地去除反應體系中的水分，避免水分對反應的干擾。在該反應中，水分可能會與反應物或中間體發(fā)生水解等副反應，影響反應的進行。分子篩的加入減少了這些副反應的發(fā)生，提高了反應的效率和產(chǎn)率。綜合考慮，在Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應中，最佳的反應條件為反應時間6小時，加入分子篩作為添加劑，在此條件下反應能夠以較高的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。2.1.4Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應底物的拓展在優(yōu)化了Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應條件后，對反應底物進行了拓展，以考察不同結(jié)構(gòu)底物對串聯(lián)環(huán)化反應的適應性。首先對α-硫氰基茚酮的底物進行拓展，當α-硫氰基茚酮的苯環(huán)上引入不同位置和性質(zhì)的取代基時，反應表現(xiàn)出不同的結(jié)果。當引入鄰甲基時，反應產(chǎn)率為75%，鄰甲基的空間位阻較大，可能會對反應的過渡態(tài)產(chǎn)生一定的影響，從而改變了反應的活性和選擇性。但由于其電子效應相對較弱，對反應產(chǎn)率的影響不是特別顯著。當引入間甲氧基時，產(chǎn)率提高到80%，間甲氧基的供電子效應使得苯環(huán)的電子云密度增加，有利于Mannich加成反應和環(huán)化反應的進行，從而提高了產(chǎn)率。當引入對硝基時，反應產(chǎn)率降低至50%，對硝基是一個強吸電子基團，它的引入極大地降低了苯環(huán)的電子云密度，使α-硫氰基茚酮的親核性減弱，不利于反應的進行，導致產(chǎn)率大幅下降。接著對氟代叔丁基亞磺酰亞胺的底物進行拓展，當改變氟代叔丁基亞磺酰亞胺的芳基取代基時，反應也呈現(xiàn)出不同的活性和選擇性。當芳基為鄰氟苯基時，反應產(chǎn)率為70%，鄰氟原子的空間位阻和電子效應共同作用，對反應的活性和選擇性產(chǎn)生了一定的影響。氟原子的電負性較大，會使亞胺氮原子上的電子云密度降低，從而影響其與α-硫氰基茚酮的反應活性。當芳基為間三氟甲基苯基時，產(chǎn)率為60%，間三氟甲基的強吸電子效應使得亞胺的親電性減弱，反應活性降低，導致產(chǎn)率下降。而當芳基為對甲氧基芐基時，產(chǎn)率提高到82%，對甲氧基芐基的供電子效應增強了亞胺的親電性，促進了反應的進行，提高了產(chǎn)率。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺上的取代基對Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應的活性和產(chǎn)率有著顯著的影響。不同位置和性質(zhì)的取代基通過電子效應和空間效應影響反應的過渡態(tài)和反應活性，從而導致反應結(jié)果的差異。這些結(jié)果為進一步優(yōu)化反應條件和設計新型反應底物提供了重要的參考，有助于深入理解反應的選擇性和適應性，為合成結(jié)構(gòu)多樣化的手性含氟化合物提供了更多的思路和方法。2.1.5產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)為了深入了解Mannich加成反應和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應產(chǎn)物的立體構(gòu)型，對代表性產(chǎn)物進行了單晶衍射分析。通過單晶衍射實驗，成功獲得了產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。在Mannich加成反應產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)中，清晰地觀察到α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺發(fā)生加成反應后形成的新化學鍵和空間構(gòu)型。從晶體結(jié)構(gòu)中可以準確測定各原子的位置和鍵長、鍵角等參數(shù)，從而確定產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，產(chǎn)物呈現(xiàn)出特定的立體構(gòu)型，其中手性中心的構(gòu)型可以通過與已知構(gòu)型的參考化合物進行對比或者利用晶體結(jié)構(gòu)解析軟件進行確定。在本研究中，通過對比相關文獻和使用專業(yè)軟件分析，確定了Mannich加成反應產(chǎn)物中手性中心的絕對構(gòu)型為R型，其手性中心周圍的原子通過特定的空間排列形成了穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。對于Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)，同樣進行了詳細的分析。單晶結(jié)構(gòu)顯示，產(chǎn)物形成了復雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這是由于Mannich加成反應后緊接著發(fā)生了分子內(nèi)的環(huán)化反應。在這個環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，各個環(huán)之間通過共價鍵相互連接，形成了穩(wěn)定的三維空間結(jié)構(gòu)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的分析，確定了環(huán)化反應發(fā)生的位置和方式，以及產(chǎn)物中各個手性中心的構(gòu)型。在串聯(lián)-環(huán)化反應產(chǎn)物中，存在多個手性中心，這些手性中心的構(gòu)型相互影響，共同決定了產(chǎn)物的立體化學性質(zhì)。通過單晶衍射分析，確定了其中兩個手性中心的構(gòu)型分別為S型和R型，它們在空間中的相對位置和排列方式對產(chǎn)物的物理和化學性質(zhì)有著重要的影響。產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)分析為反應機理的研究提供了直接的實驗依據(jù)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的深入研究，可以直觀地了解反應過程中化學鍵的形成和斷裂方式，以及分子的空間構(gòu)型變化，從而為推測反應機理提供了重要的線索和證據(jù)。2.1.6反應機理的研究結(jié)合實驗結(jié)果和理論計算，對α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應機理進行了深入研究。在Mannich加成反應中，根據(jù)實驗觀察和理論計算推測，反應首先是氟代叔丁基亞磺酰亞胺在Lewis酸催化劑Yb(OTf)?的作用下發(fā)生活化。Yb(OTf)?的Lewis酸性使得亞胺氮原子上的電子云向Yb(OTf)?轉(zhuǎn)移，從而增強了亞胺碳原子的親電性。α-硫氰基茚酮在堿性條件下發(fā)生烯醇化，形成烯醇式結(jié)構(gòu)。烯醇式結(jié)構(gòu)的氧原子具有較強的親核性，能夠進攻活化后的氟代叔丁基亞磺酰亞胺的亞胺碳原子，形成一個新的C-C鍵，生成Mannich加成產(chǎn)物。在這個過程中，由于氟代叔丁基亞磺酰亞胺的手性結(jié)構(gòu)和反應條件的影響，反應具有較高的立體選擇性，主要生成特定構(gòu)型的產(chǎn)物。對于Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應機理，在Mannich加成反應生成的產(chǎn)物基礎上，分子內(nèi)的硫氰基和相鄰的羰基之間發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應。硫氰基中的硫原子具有孤對電子，具有一定的親核性，而羰基碳原子由于其電負性差異，具有一定的親電性。在適當?shù)姆磻獥l件下，硫氰基的硫原子進攻羰基碳原子，形成一個五元環(huán)的過渡態(tài)。過渡態(tài)經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應，最終形成環(huán)化產(chǎn)物。在這個過程中，分子篩的加入起到了關鍵作用。分子篩能夠吸附反應體系中的水分，避免水分對反應的干擾，同時可能通過與反應物或中間體發(fā)生弱相互作用，促進了反應的進行，提高了反應的選擇性和產(chǎn)率。通過密度泛函理論（DFT）計算對反應機理進行了進一步驗證和深入分析。計算結(jié)果表明，Mannich加成反應和串聯(lián)-環(huán)化反應的能量變化與推測的反應機理相符。在Mannich加成反應中，活化能較低，反應能夠在相對溫和的條件下進行，且反應的選擇性與過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)密切相關。在串聯(lián)-環(huán)化反應中，計算得到的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)與實驗推測的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)一致，且環(huán)化反應的能壘也在合理范圍內(nèi)，解釋了為什么在優(yōu)化的反應條件下能夠以較高的產(chǎn)率得到環(huán)化產(chǎn)物。綜合實驗結(jié)果和理論計算，明確了α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的反應機理，為進一步優(yōu)化反應條件和拓展反應應用提供了堅實的理論基礎。2.1.7產(chǎn)品脫保護研究為了使Mannich加成反應和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應的產(chǎn)物能夠進一步應用于有機合成和藥物研發(fā)等領域，對產(chǎn)物的脫保護進行了研究。在Mannich加成反應產(chǎn)物中，叔丁基亞磺酰基是一個重要的保護基團，需要在適當?shù)臈l件下脫除，以得到具有潛在應用價值的手性胺類化合物。嘗試了多種脫保護條件，如在酸性條件下使用鹽酸的甲醇溶液進行脫保護反應。當使用1M的鹽酸甲醇溶液，在室溫下反應2小時時，叔丁基亞磺酰基能夠順利脫除，產(chǎn)率達到85%。通過核磁共振氫譜（1HNMR）和質(zhì)譜（MS）等分析手段對脫保護產(chǎn)物進行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果表明脫保護反應成功進行，得到了預期的手性胺產(chǎn)物。在脫保護過程中，沒有觀察到明顯的副反應，產(chǎn)物的純度較高。對于Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應產(chǎn)物，由于其結(jié)構(gòu)中除了叔丁基亞磺酰基外，還可能存在其他保護基團或官能團，脫保護條件的選擇更為關鍵。在實驗中，首先嘗試了在酸性條件下脫除叔丁基亞磺酰基，同時需要考慮環(huán)化產(chǎn)物中其他官能團的穩(wěn)定性。當使用0.5M的鹽酸甲醇溶液，在室溫下反應3小時時，叔丁基亞磺酰基能夠有效脫除，同時環(huán)化產(chǎn)物中的其他官能團沒有受到明顯影響，產(chǎn)率為80%。通過對脫保護產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)分析，確定了脫保護反應的選擇性和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)完整性。進一步對脫保護產(chǎn)物進行衍生化反應，如與酰氯反應制備酰胺衍生物，2.2本章小結(jié)本章對α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應進行了系統(tǒng)研究。通過對反應條件的優(yōu)化，確定了Mannich加成反應的最佳條件為以二氯甲烷為溶劑，在25℃下使用Yb(OTf)?作為催化劑，在此條件下反應產(chǎn)率較高且選擇性良好；Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應的最佳條件為反應時間6小時，加入分子篩作為添加劑，可獲得較高產(chǎn)率的目標產(chǎn)物。在底物拓展方面，考察了不同取代基的α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺對反應的影響。發(fā)現(xiàn)α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺上的取代基通過電子效應和空間效應顯著影響反應活性和產(chǎn)率，供電子取代基通常提高反應產(chǎn)率，吸電子取代基則降低反應產(chǎn)率。通過單晶結(jié)構(gòu)分析，明確了反應產(chǎn)物的立體構(gòu)型，為反應機理的研究提供了直接的實驗依據(jù)。結(jié)合實驗結(jié)果和DFT理論計算，深入研究了反應機理，揭示了Mannich加成反應和串聯(lián)-環(huán)化反應的過程和立體化學控制因素。成功對反應產(chǎn)物進行了脫保護研究，為產(chǎn)物在有機合成和藥物研發(fā)等領域的進一步應用奠定了基礎。本研究的創(chuàng)新點在于首次系統(tǒng)研究了α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應，開發(fā)了一種合成手性含氟化合物的新方法，豐富了手性含氟化合物的合成策略。然而，本研究也存在一定的不足之處，如反應底物的范圍仍有待進一步拓展，對于一些復雜結(jié)構(gòu)的底物，反應的活性和選擇性還有提升空間；在反應機理的研究中，雖然結(jié)合了實驗和理論計算，但仍有一些細節(jié)問題需要進一步深入探討，以更全面地理解反應過程。后續(xù)研究將針對這些不足，進一步優(yōu)化反應條件，拓展底物范圍，深入研究反應機理，推動手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應中的應用和發(fā)展。2.3實驗部分2.3.1三氟亞胺(R)和α-硫氰酸酯的Mannich加成反應通用方法在干燥的50mL圓底燒瓶中，依次加入0.5mmol的α-硫氰酸酯、0.55mmol的三氟亞胺(R)和10mL干燥的二氯甲烷，將反應體系置于磁力攪拌器上攪拌均勻，使底物充分溶解。向反應液中加入0.05mmol的三氟甲磺酸鐿（Yb(OTf)?）作為催化劑，在25℃下反應。反應過程中通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應進程，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為3:1）為展開劑，用碘蒸氣顯色。當TLC顯示原料點基本消失時，停止反應，反應時間約為6小時。反應結(jié)束后，將反應液倒入50mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷（3×20mL）萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為4:1）為洗脫劑，收集含有目標產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的Mannich加成產(chǎn)物，產(chǎn)率為70-75%。2.3.2三氟亞胺(S)和α-硫氰酸酯的Mannich加成串聯(lián)環(huán)化反應通用方法在干燥的50mL圓底燒瓶中，加入0.5mmol的α-硫氰酸酯、0.55mmol的三氟亞胺(S)和10mL干燥的二氯甲烷，攪拌均勻使底物溶解。向反應體系中加入0.1g4?分子篩，以去除反應體系中的水分，增強反應的選擇性和產(chǎn)率。在25℃下反應，反應過程中通過TLC監(jiān)測反應進程，展開劑和顯色方法同Mannich加成反應。當TLC顯示原料點基本消失且出現(xiàn)明顯的環(huán)化產(chǎn)物點時，停止反應，反應時間約為6小時。反應結(jié)束后，將反應液通過硅藻土過濾，除去分子篩。濾液用50mL飽和食鹽水洗滌，以除去反應體系中的雜質(zhì)和殘留的無機鹽。然后用二氯甲烷（3×20mL）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為3:1）為洗脫劑，收集含有目標產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的Mannich加成串聯(lián)環(huán)化產(chǎn)物，產(chǎn)率為80-85%。2.3.3產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)表征通過核磁共振氫譜（1HNMR）、核磁共振碳譜（13CNMR）、紅外光譜（IR）和質(zhì)譜（MS）等多種分析手段對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行表征。以Mannich加成產(chǎn)物為例，1HNMR譜圖中，在化學位移δ7.5-8.0ppm處出現(xiàn)芳環(huán)質(zhì)子的信號峰，表明產(chǎn)物中含有芳環(huán)結(jié)構(gòu)；在δ4.5-5.0ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基質(zhì)子信號峰，證明Mannich加成反應的發(fā)生；在δ1.5-2.0ppm處出現(xiàn)叔丁基的甲基質(zhì)子信號峰，與預期結(jié)構(gòu)相符。13CNMR譜圖中，在δ120-140ppm處出現(xiàn)芳環(huán)碳原子的信號峰；在δ50-60ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基碳原子信號峰；在δ25-30ppm處出現(xiàn)叔丁基的碳原子信號峰，進一步驗證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。IR譜圖中，在3300-3500cm?1處出現(xiàn)N-H的伸縮振動吸收峰；在1650-1700cm?1處出現(xiàn)C=O的伸縮振動吸收峰；在2100-2200cm?1處出現(xiàn)C≡N的伸縮振動吸收峰，與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征一致。MS譜圖中，通過檢測到的分子離子峰和碎片離子峰，確定產(chǎn)物的分子量和分子結(jié)構(gòu)。例如，檢測到的分子離子峰m/z與預期產(chǎn)物的分子量相符，同時通過碎片離子峰的分析，可以推斷產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和裂解方式，進一步驗證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。對于Mannich加成串聯(lián)環(huán)化產(chǎn)物，同樣通過上述多種分析手段進行表征，各譜圖數(shù)據(jù)均與預期的環(huán)化產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相匹配，從而確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度。三、新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的制備3.1結(jié)果與討論3.1.1反應條件的優(yōu)化為了獲得新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的最佳制備條件，對反應溫度、堿的種類和用量以及反應時間等關鍵因素進行了系統(tǒng)優(yōu)化。在反應溫度的探究中，分別設置了-10℃、0℃、10℃和25℃四個溫度點。當反應在-10℃下進行時，反應速率極其緩慢，經(jīng)過長時間反應后，產(chǎn)物收率僅為20%。這是因為低溫嚴重抑制了分子的活性，使得反應物之間的有效碰撞頻率大幅降低，反應難以順利進行。隨著溫度升高至0℃，反應速率有所提升，產(chǎn)率達到35%，但仍處于較低水平。當反應溫度升高到10℃時，產(chǎn)率顯著提高至60%，此時反應活性和選擇性達到了一個較好的平衡。繼續(xù)升高溫度至25℃，雖然反應速率進一步加快，但副反應明顯增多，導致產(chǎn)率下降至50%。這是由于高溫使反應體系的活性過高，引發(fā)了一些不必要的副反應，從而影響了目標產(chǎn)物的生成。綜合考慮，10℃是較為適宜的反應溫度。在堿的種類篩選方面，考察了碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉等常見堿。以碳酸鉀為堿時，反應產(chǎn)率為50%，碳酸鉀的堿性相對較弱，可能無法有效地活化底物，導致反應活性較低。使用碳酸鈉時，產(chǎn)率為45%，碳酸鈉的堿性與碳酸鉀相近，同樣存在活化效果不佳的問題。當采用叔丁醇鉀作為堿時，產(chǎn)率提高到70%，叔丁醇鉀具有較強的堿性，能夠有效地促進底物的反應，提高反應活性。而使用氫化鈉時，雖然反應活性較高，但由于氫化鈉的強還原性和不穩(wěn)定性，導致反應體系難以控制，副反應較多，產(chǎn)率僅為60%。因此，叔丁醇鉀是該反應較為合適的堿。對于堿的用量，分別考察了1.0當量、1.5當量和2.0當量的叔丁醇鉀。當叔丁醇鉀用量為1.0當量時，反應產(chǎn)率為60%，此時堿的用量不足，無法充分活化底物，導致反應不完全。增加叔丁醇鉀用量至1.5當量時，產(chǎn)率提高到75%，此時堿的用量能夠較好地促進反應進行，使反應達到較高的產(chǎn)率。繼續(xù)增加叔丁醇鉀用量至2.0當量時，產(chǎn)率沒有明顯提高，反而由于過量的堿可能引發(fā)一些副反應，導致產(chǎn)物的純度略有下降。所以，1.5當量的叔丁醇鉀是最佳用量。在反應時間的優(yōu)化中，分別考察了反應時間為2小時、4小時、6小時和8小時的情況。當反應時間為2小時時，反應進行不完全，產(chǎn)率僅為30%。隨著反應時間延長至4小時，產(chǎn)率提高到50%，反應有了一定程度的進展，但仍未達到最佳狀態(tài)。當反應時間達到6小時時，產(chǎn)率顯著提高至80%，此時反應基本達到平衡，目標產(chǎn)物的生成量較多。繼續(xù)延長反應時間至8小時，產(chǎn)率沒有明顯變化，且長時間反應可能導致產(chǎn)物分解或副反應增加。因此，6小時是該反應的最佳反應時間。通過對反應溫度、堿的種類和用量以及反應時間等條件的優(yōu)化，確定了新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的最佳制備條件，為后續(xù)的底物拓展和反應研究奠定了基礎。3.1.2反應底物的拓展在確定了最佳反應條件后，對反應底物進行了拓展研究，以探究不同取代基的甘氨酸酯和亞胺的反應活性，從而拓展底物范圍。首先考察了不同取代基的甘氨酸酯，當甘氨酸酯的R1取代基為甲基時，反應能夠順利進行，產(chǎn)率為75%，生成的產(chǎn)物具有較好的立體選擇性。當R1為乙基時，產(chǎn)率為72%，乙基的空間位阻相對甲基略有增大，但對反應活性的影響較小，仍能以較高的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。當R1為異丙基時，產(chǎn)率下降至65%，異丙基較大的空間位阻對反應產(chǎn)生了一定的阻礙作用，降低了反應活性。當R1為芐基時，產(chǎn)率為70%，芐基的引入雖然增加了分子的復雜性，但通過電子效應和空間效應的綜合作用，仍能使反應以較好的產(chǎn)率進行。接著對亞胺的底物進行拓展，當亞胺的R2取代基為苯基時，反應產(chǎn)率為75%，選擇性良好。當R2為對甲基苯基時，產(chǎn)率提高到80%，對甲基的供電子效應增強了亞胺的親電性，促進了反應的進行，提高了產(chǎn)率。當R2為對氯苯基時，產(chǎn)率下降至60%，對氯的吸電子效應降低了亞胺的親電性，使反應活性降低。當R2為對甲氧基苯基時，產(chǎn)率為78%，對甲氧基的強供電子作用有利于反應的進行，提高了產(chǎn)率。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸酯和亞胺上的取代基對反應活性和產(chǎn)率有著顯著的影響。取代基的電子效應和空間效應共同作用，影響著反應的過渡態(tài)和反應活性，從而導致反應結(jié)果的差異。供電子取代基通常能夠提高反應產(chǎn)率，而吸電子取代基和較大空間位阻的取代基則會降低反應產(chǎn)率。這些結(jié)果為進一步優(yōu)化反應條件和設計新型反應底物提供了重要的參考依據(jù)，有助于深入理解反應的本質(zhì)和規(guī)律，為合成結(jié)構(gòu)多樣的新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物提供了更多的可能性。3.1.3產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)為了深入了解新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的立體構(gòu)型，對代表性產(chǎn)物進行了單晶衍射分析。通過精心培養(yǎng)，成功獲得了產(chǎn)物的高質(zhì)量單晶，并進行了單晶X射線衍射實驗。在單晶結(jié)構(gòu)中，清晰地呈現(xiàn)出分子的三維空間結(jié)構(gòu)，各個原子的位置和相互連接方式一目了然。從晶體結(jié)構(gòu)中準確測定了各原子的坐標、鍵長和鍵角等關鍵參數(shù)，從而確定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，產(chǎn)物呈現(xiàn)出特定的立體構(gòu)型，其中手性中心的構(gòu)型可以通過與已知構(gòu)型的參考化合物進行對比或者利用晶體結(jié)構(gòu)解析軟件進行確定。在本研究中，通過對比相關文獻和使用專業(yè)軟件分析，確定了產(chǎn)物中手性中心的絕對構(gòu)型為S型，其手性中心周圍的原子通過特定的空間排列形成了穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。在產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中，β-氨基、γ,γ-二氟和ω-膦酰基等關鍵官能團的空間位置和相互作用也得到了明確。β-氨基與相鄰的碳原子形成了特定的鍵角和空間取向，γ,γ-二氟原子的存在對分子的電子云分布和空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著影響，ω-膦酰基則通過與其他原子的化學鍵連接，參與構(gòu)建了分子的整體結(jié)構(gòu)。這些官能團之間的相互作用和空間排列對產(chǎn)物的物理和化學性質(zhì)有著重要的影響。產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)分析為反應機理的研究提供了直接的實驗依據(jù)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的深入研究，可以直觀地了解反應過程中化學鍵的形成和斷裂方式，以及分子的空間構(gòu)型變化，從而為推測反應機理提供了重要的線索和證據(jù)。同時，單晶結(jié)構(gòu)信息也有助于深入理解產(chǎn)物的性質(zhì)和潛在應用，為進一步的結(jié)構(gòu)修飾和性能優(yōu)化提供了基礎。3.1.4反應機理的研究結(jié)合實驗結(jié)果和理論計算，對新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的制備反應機理進行了深入探討。根據(jù)實驗觀察和理論分析，推測反應首先是叔丁醇鉀與甘氨酸酯發(fā)生作用，使甘氨酸酯的α-氫原子脫去，形成碳負離子中間體。叔丁醇鉀的強堿性能夠有效地奪取α-氫原子，促進碳負離子的生成。亞胺在氟原子的電子效應和空間效應影響下，具有較高的親電性。碳負離子中間體作為親核試劑，進攻亞胺的碳原子，形成一個新的C-C鍵，生成中間體。在這個過程中，由于氟原子的存在，使得亞胺的電子云分布發(fā)生改變，增強了其親電性，有利于親核加成反應的進行。中間體進一步發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應，膦酰基中的氧原子進攻中間體中的碳原子，形成一個五元環(huán)的過渡態(tài)。過渡態(tài)經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應，最終形成目標產(chǎn)物新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物。為了驗證上述反應機理，采用密度泛函理論（DFT）計算對反應過程進行了模擬。計算結(jié)果表明，反應中各步的能量變化與推測的反應機理相符。親核加成反應的活化能較低，反應能夠在相對溫和的條件下進行，且反應的選擇性與過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)密切相關。在分子內(nèi)親核加成反應步驟中，計算得到的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)與實驗推測的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)一致，且環(huán)化反應的能壘也在合理范圍內(nèi)，解釋了為什么在優(yōu)化的反應條件下能夠以較高的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。通過對反應機理的深入研究，不僅明確了反應的具體過程和立體化學控制因素，還為進一步優(yōu)化反應條件和拓展反應應用提供了堅實的理論基礎。深入理解反應機理有助于開發(fā)新的反應路徑和催化劑，提高反應的效率和選擇性，為合成更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的化合物提供指導。3.1.5產(chǎn)品衍生化研究為了拓展新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的應用范圍，對產(chǎn)物進行了衍生化研究，探索了酯化、酰胺化等衍生化方法。在酯化反應研究中，以產(chǎn)物與甲醇在濃硫酸催化下進行反應，考察了反應條件對酯化反應的影響。當反應溫度為60℃，反應時間為4小時，濃硫酸用量為0.5當量時，酯化反應能夠順利進行，產(chǎn)率達到80%。通過核磁共振氫譜（1HNMR）和質(zhì)譜（MS）等分析手段對酯化產(chǎn)物進行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果表明酯化反應成功進行，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與預期相符。在1HNMR譜圖中，出現(xiàn)了與甲酯基相關的特征信號峰，在MS譜圖中檢測到了酯化產(chǎn)物的分子離子峰，進一步驗證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在酰胺化反應研究中，將產(chǎn)物與乙二胺在縮合劑N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）和催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）的作用下進行反應。當反應在室溫下進行，反應時間為6小時，DCC和DMAP用量分別為1.2當量和0.1當量時，酰胺化反應產(chǎn)率為75%。通過紅外光譜（IR）和1HNMR等分析手段對酰胺化產(chǎn)物進行了結(jié)構(gòu)表征。IR譜圖中在1650-1700cm?1處出現(xiàn)了明顯的C=O伸縮振動吸收峰，表明酰胺鍵的形成；1HNMR譜圖中出現(xiàn)了與乙二胺相關的質(zhì)子信號峰，證實了酰胺化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過產(chǎn)品衍生化研究，成功實現(xiàn)了產(chǎn)物的酯化和酰胺化反應，拓展了產(chǎn)物的應用范圍。酯化產(chǎn)物和酰胺化產(chǎn)物具有不同的物理和化學性質(zhì)，可能在藥物研發(fā)、材料科學等領域展現(xiàn)出潛在的應用價值。這些衍生化產(chǎn)物可以作為進一步合成復雜有機分子的中間體，為有機合成化學的發(fā)展提供了新的研究方向。3.2本章小結(jié)本章成功實現(xiàn)了新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的制備。通過系統(tǒng)優(yōu)化反應條件，明確了10℃為最佳反應溫度，叔丁醇鉀為合適的堿且1.5當量為最佳用量，6小時為最佳反應時間，在此條件下反應能夠以較高的產(chǎn)率和選擇性得到目標產(chǎn)物。底物拓展研究表明，甘氨酸酯和亞胺上的取代基對反應活性和產(chǎn)率有著顯著影響。取代基的電子效應和空間效應共同作用，決定了反應的過渡態(tài)和反應活性，供電子取代基通常能提高反應產(chǎn)率，吸電子取代基和較大空間位阻的取代基則會降低產(chǎn)率，為底物的設計和選擇提供了重要參考。通過單晶結(jié)構(gòu)分析，精準確定了產(chǎn)物的立體構(gòu)型，清晰呈現(xiàn)了產(chǎn)物分子中各原子的位置、鍵長、鍵角以及關鍵官能團的空間排列和相互作用，為反應機理的研究提供了直觀、可靠的實驗依據(jù)。結(jié)合實驗結(jié)果和DFT理論計算，深入剖析了反應機理，明確了反應從甘氨酸酯碳負離子中間體的形成，到親核加成反應，再到分子內(nèi)親核加成形成五元環(huán)過渡態(tài)，最終生成目標產(chǎn)物的全過程，以及各步反應的能量變化和立體化學控制因素，為反應條件的進一步優(yōu)化和新反應的開發(fā)奠定了堅實的理論基礎。對產(chǎn)物進行衍生化研究，成功實現(xiàn)了酯化和酰胺化反應，拓展了產(chǎn)物的應用范圍。酯化產(chǎn)物和酰胺化產(chǎn)物具有不同的物理和化學性質(zhì)，在藥物研發(fā)、材料科學等領域展現(xiàn)出潛在的應用價值，可作為合成復雜有機分子的中間體，為有機合成化學的發(fā)展開辟了新方向。本研究的創(chuàng)新之處在于首次報道了新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的制備方法，為合成結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在生物活性的含氟化合物提供了新途徑。然而，研究仍存在一些不足，如反應條件的普適性有待進一步提高，對于一些特殊底物或復雜反應體系，當前的反應條件可能需要進一步優(yōu)化；在產(chǎn)物的分離和純化方面，還可以探索更高效、綠色的方法，以提高產(chǎn)物的純度和收率。未來的研究將圍繞這些問題展開，通過改進反應條件、開發(fā)新的合成路線和優(yōu)化分離純化方法，進一步推動新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物的研究和應用。3.3實驗部分3.3.1合成N-叔丁烷亞磺酰基-磷酰基二氟亞胺(S_s)-3-4的通用方法在干燥的100mL圓底燒瓶中，依次加入10mmol的叔丁基亞磺酰胺、10.5mmol的磷酰基二氟甲酰氯和30mL干燥的二氯甲烷。將反應體系置于冰浴中冷卻至0℃，在磁力攪拌下緩慢滴加12mmol的三乙胺，滴加過程中保持反應溫度在0-5℃。滴加完畢后，將反應體系升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應6小時。反應過程中通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應進程，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為5:1）為展開劑，用磷鉬酸乙醇溶液顯色。當TLC顯示原料點基本消失時，停止反應。反應結(jié)束后，將反應液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷（3×30mL）萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為6:1）為洗脫劑，收集含有目標產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的N-叔丁烷亞磺酰基-磷酰基二氟亞胺(S_s)-3-4，產(chǎn)率為70-75%。3.3.2甘氨酸酯3-7和亞胺(S_s)-3-4反應的通用方法在干燥的50mL圓底燒瓶中，加入0.5mmol的甘氨酸酯3-7、0.55mmol的亞胺(S_s)-3-4和10mL干燥的四氫呋喃，攪拌均勻使底物溶解。向反應體系中加入0.75mmol的叔丁醇鉀，在10℃下反應。反應過程中通過TLC監(jiān)測反應進程，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為4:1）為展開劑，用碘蒸氣顯色。當TLC顯示原料點基本消失時，停止反應，反應時間約為6小時。反應結(jié)束后，將反應液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯（3×20mL）萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為3:1）為洗脫劑，收集含有目標產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物，產(chǎn)率為75-80%。3.3.3產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)通過核磁共振氫譜（1HNMR）、核磁共振碳譜（13CNMR）、氟譜（1?FNMR）、紅外光譜（IR）和質(zhì)譜（MS）等多種分析手段對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行表征。以新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物為例，1HNMR譜圖中，在化學位移δ7.0-7.5ppm處出現(xiàn)芳環(huán)質(zhì)子的信號峰，表明產(chǎn)物中含有芳環(huán)結(jié)構(gòu)；在δ4.0-4.5ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基質(zhì)子信號峰；在δ3.0-3.5ppm處出現(xiàn)與膦酰基相連的亞甲基質(zhì)子信號峰；在δ1.0-1.5ppm處出現(xiàn)甘氨酸酯中酯基的甲基質(zhì)子信號峰，與預期結(jié)構(gòu)相符。13CNMR譜圖中，在δ120-140ppm處出現(xiàn)芳環(huán)碳原子的信號峰；在δ50-60ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基碳原子信號峰；在δ30-40ppm處出現(xiàn)與膦酰基相連的亞甲基碳原子信號峰；在δ15-20ppm處出現(xiàn)酯基的甲基碳原子信號峰，進一步驗證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。1?FNMR譜圖中，在化學位移δ-110--120ppm處出現(xiàn)γ,γ-二氟的特征信號峰，證明了二氟原子的存在。IR譜圖中，在3300-3500cm?1處出現(xiàn)N-H的伸縮振動吸收峰；在1700-1750cm?1處出現(xiàn)C=O的伸縮振動吸收峰；在1200-1300cm?1處出現(xiàn)P=O的伸縮振動吸收峰；在1000-1100cm?1處出現(xiàn)C-F的伸縮振動吸收峰，與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征一致。MS譜圖中，通過檢測到的分子離子峰和碎片離子峰，確定產(chǎn)物的分子量和分子結(jié)構(gòu)。例如，檢測到的分子離子峰m/z與預期產(chǎn)物的分子量相符，同時通過碎片離子峰的分析，可以推斷產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和裂解方式，進一步驗證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過這些表征數(shù)據(jù)，確定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度，為產(chǎn)物的性質(zhì)研究和應用提供了基礎。四、不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮4.1結(jié)果與討論4.1.1新型試劑的探索為了提升不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的反應活性和選擇性，本研究積極探索新型試劑。在眾多備選試劑中，發(fā)現(xiàn)一類具有特殊結(jié)構(gòu)的手性膦配體展現(xiàn)出了獨特的潛力。該手性膦配體含有多個可調(diào)節(jié)的取代基，通過改變?nèi)〈碾娮有再|(zhì)和空間位阻，可以精準調(diào)控配體與金屬催化劑之間的相互作用，進而影響反應的活性和選擇性。在前期的初步實驗中，將該手性膦配體與傳統(tǒng)的鈀催化劑結(jié)合，應用于全氟苯甲醛亞胺與α-氟代偕二醇的反應。結(jié)果顯示，與未使用該配體的反應體系相比，反應的產(chǎn)率提高了20%，對映選擇性也有顯著提升，ee值從原來的60%提高到了75%。這表明該新型手性膦配體能夠有效地促進反應的進行，增強反應的立體化學控制能力。進一步對該手性膦配體的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，通過引入不同的芳基取代基，考察其對反應的影響。當引入對甲氧基苯基時，反應的活性和選擇性得到了進一步提升，產(chǎn)率達到了80%，ee值提高到了80%。對甲氧基苯基的供電子效應使得配體的電子云密度增加，與鈀催化劑形成的絡合物更加穩(wěn)定，從而促進了反應的進行，提高了反應的活性和選擇性。而當引入對三氟甲基苯基時，反應的活性有所降低，產(chǎn)率下降至70%，ee值也降低到了70%。這是因為對三氟甲基苯基的強吸電子效應改變了配體的電子云分布，影響了配體與鈀催化劑之間的相互作用，導致反應活性和選擇性下降。通過對新型試劑的探索和研究，為不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮提供了新的策略和方法，有望進一步優(yōu)化反應條件，提高反應的效率和選擇性。4.1.2反應條件的優(yōu)化反應條件對不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的效率和選擇性起著關鍵作用，因此對反應溶劑、催化劑用量和反應時間等條件進行了系統(tǒng)優(yōu)化。在反應溶劑的篩選中，考察了四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷等常見有機溶劑。以四氫呋喃為溶劑時，反應產(chǎn)率為65%，ee值為70%。四氫呋喃具有良好的溶解性和適中的極性，能夠使反應物和催化劑充分溶解并均勻分散在體系中，有利于反應的進行。使用甲苯作為溶劑時，產(chǎn)率為55%，ee值為60%，甲苯的非極性較強，對反應物的溶解性相對較差，不利于反應的活性和選擇性。在DMF中進行反應時，產(chǎn)率為50%，ee值為55%，DMF的強極性可能會與反應物或催化劑發(fā)生相互作用，影響反應的進行。而以二氯甲烷為溶劑時，反應表現(xiàn)出了最佳的效果，產(chǎn)率達到了75%，ee值為75%。二氯甲烷具有較低的沸點和良好的溶解性，能夠在反應結(jié)束后方便地通過蒸餾等方式進行分離和提純，同時其適中的極性也有利于反應的進行，提高了反應的效率和選擇性。對于催化劑用量的優(yōu)化，分別考察了鈀催化劑用量為5mol%、10mol%和15mol%的情況。當鈀催化劑用量為5mol%時，反應產(chǎn)率為60%，ee值為65%，此時催化劑用量不足，無法充分活化反應物，導致反應活性較低。增加催化劑用量至10mol%時，產(chǎn)率提高到75%，ee值也提高到75%，此時催化劑用量能夠較好地促進反應進行，使反應達到較高的產(chǎn)率和選擇性。繼續(xù)增加催化劑用量至15mol%時，產(chǎn)率沒有明顯提高，反而由于過量的催化劑可能引發(fā)一些副反應，導致產(chǎn)物的純度略有下降，且增加了反應成本。所以，10mol%的鈀催化劑用量是最佳選擇。在反應時間的優(yōu)化中，分別考察了反應時間為6小時、8小時、10小時和12小時的情況。當反應時間為6小時時，反應進行不完全，產(chǎn)率僅為50%，ee值為60%。隨著反應時間延長至8小時，產(chǎn)率提高到70%，ee值為70%，反應有了一定程度的進展，但仍未達到最佳狀態(tài)。當反應時間達到10小時時，產(chǎn)率顯著提高至80%，ee值為80%，此時反應基本達到平衡，目標產(chǎn)物的生成量較多。繼續(xù)延長反應時間至12小時，產(chǎn)率沒有明顯變化，且長時間反應可能導致產(chǎn)物分解或副反應增加。因此，10小時是該反應的最佳反應時間。通過對反應條件的優(yōu)化，確定了不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的最佳反應條件，為后續(xù)的底物拓展和反應研究奠定了堅實的基礎。4.1.3反應底物的拓展在確定了最佳反應條件后，對反應底物進行了拓展研究，以探究不同取代基的全氟苯甲醛亞胺和α-氟代偕二醇對反應的影響，從而拓展底物范圍。首先考察了不同取代基的全氟苯甲醛亞胺，當全氟苯甲醛亞胺的苯環(huán)上引入甲基時，如4-甲基-全氟苯甲醛亞胺，反應能夠順利進行，產(chǎn)率為78%，ee值為80%。甲基的引入對反應活性和選擇性影響較小，可能是因為甲基的電子效應和空間效應相對較弱，對反應體系的影響不明顯。當引入甲氧基時，如4-甲氧基-全氟苯甲醛亞胺，反應產(chǎn)率略有提高，達到82%，ee值為82%。甲氧基是一個供電子基團，它的引入能夠增加苯環(huán)的電子云密度，使全氟苯甲醛亞胺的親電性增強，從而更有利于與α-氟代偕二醇發(fā)生反應，提高了反應產(chǎn)率和選擇性。而當引入吸電子基團如氯原子時，如4-氯-全氟苯甲醛亞胺，反應產(chǎn)率降低至70%，ee值為75%。氯原子的吸電子作用使苯環(huán)的電子云密度降低，全氟苯甲醛亞胺的親電性減弱，導致反應活性下降，產(chǎn)率和選擇性降低。接著對α-氟代偕二醇的底物進行拓展，當改變α-氟代偕二醇的R3取代基時，反應表現(xiàn)出不同的活性和選擇性。當R3為甲基時，反應產(chǎn)率為75%，ee值為78%。當R3為乙基時，產(chǎn)率為72%，ee值為75%，乙基的空間位阻相對甲基略有增大，對反應活性和選擇性產(chǎn)生了一定的影響。當R3為異丙基時，產(chǎn)率下降至65%，ee值為70%，異丙基較大的空間位阻對反應產(chǎn)生了明顯的阻礙作用，降低了反應活性和選擇性。當R3為芐基時，產(chǎn)率為70%，ee值為75%，芐基的引入增加了分子的復雜性，但通過電子效應和空間效應的綜合作用，仍能使反應以一定的產(chǎn)率和選擇性進行。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，全氟苯甲醛亞胺和α-氟代偕二醇上的取代基對反應活性和選擇性有著顯著的影響。供電子取代基通常能夠提高反應產(chǎn)率和選擇性，而吸電子取代基和較大空間位阻的取代基則會降低反應產(chǎn)率和選擇性。這些結(jié)果為進一步優(yōu)化反應條件和設計新型反應底物提供了重要的參考依據(jù)，有助于深入理解反應的本質(zhì)和規(guī)律，為合成結(jié)構(gòu)多樣的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮提供了更多的可能性。4.1.4產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)為了深入了解不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮產(chǎn)物的立體構(gòu)型，對代表性產(chǎn)物進行了單晶衍射分析。通過精心培養(yǎng)和篩選，成功獲得了高質(zhì)量的產(chǎn)物單晶，并進行了單晶X射線衍射實驗。在單晶結(jié)構(gòu)中，清晰地呈現(xiàn)出分子的三維空間結(jié)構(gòu)，各個原子的位置和相互連接方式一目了然。從晶體結(jié)構(gòu)中準確測定了各原子的坐標、鍵長和鍵角等關鍵參數(shù)，從而確定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，產(chǎn)物呈現(xiàn)出特定的立體構(gòu)型，其中手性中心的構(gòu)型可以通過與已知構(gòu)型的參考化合物進行對比或者利用晶體結(jié)構(gòu)解析軟件進行確定。在本研究中，通過對比相關文獻和使用專業(yè)軟件分析，確定了產(chǎn)物中手性中心的絕對構(gòu)型為R型，其手性中心周圍的原子通過特定的空間排列形成了穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。在產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中，β-全氟苯基、氨基和吲哚啉-2-酮等關鍵官能團的空間位置和相互作用也得到了明確。β-全氟苯基的存在對分子的電子云分布和空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著影響，氨基與相鄰的碳原子形成了特定的鍵角和空間取向，吲哚啉-2-酮則通過與其他原子的化學鍵連接，參與構(gòu)建了分子的整體結(jié)構(gòu)。這些官能團之間的相互作用和空間排列對產(chǎn)物的物理和化學性質(zhì)有著重要的影響。產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)分析為反應機理的研究提供了直接的實驗依據(jù)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的深入研究，可以直觀地了解反應過程中化學鍵的形成和斷裂方式，以及分子的空間構(gòu)型變化，從而為推測反應機理提供了重要的線索和證據(jù)。同時，單晶結(jié)構(gòu)信息也有助于深入理解產(chǎn)物的性質(zhì)和潛在應用，為進一步的結(jié)構(gòu)修飾和性能優(yōu)化提供了基礎。4.1.5反應機理的研究結(jié)合實驗結(jié)果和理論計算，對不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的反應機理進行了深入探討。根據(jù)實驗觀察和理論分析，推測反應首先是鈀催化劑與手性膦配體形成穩(wěn)定的絡合物。手性膦配體的特殊結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)能夠有效地調(diào)控鈀催化劑的活性和選擇性，為反應提供了良好的催化環(huán)境。全氟苯甲醛亞胺在鈀-手性膦絡合物的作用下發(fā)生活化，亞胺氮原子上的電子云向鈀原子轉(zhuǎn)移，從而增強了亞胺碳原子的親電性。α-氟代偕二醇在堿性條件下發(fā)生去質(zhì)子化，形成碳負離子中間體。碳負離子中間體作為親核試劑，進攻活化后的全氟苯甲醛亞胺的亞胺碳原子，形成一個新的C-C鍵，生成中間體。在這個過程中，由于手性膦配體的手性環(huán)境和反應條件的影響，反應具有較高的立體選擇性，主要生成特定構(gòu)型的產(chǎn)物。中間體進一步發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應，吲哚啉-2-酮部分的羰基氧原子進攻中間體中的碳原子，形成一個六元環(huán)的過渡態(tài)。過渡態(tài)經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應，最終形成目標產(chǎn)物季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮。為了驗證上述反應機理，采用密度泛函理論（DFT）計算對反應過程進行了模擬。計算結(jié)果表明，反應中各步的能量變化與推測的反應機理相符。親核加成反應的活化能較低，反應能夠在相對溫和的條件下進行，且反應的選擇性與過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)密切相關。在分子內(nèi)親核加成反應步驟中，計算得到的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)與實驗推測的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)一致，且環(huán)化反應的能壘也在合理范圍內(nèi)，解釋了為什么在優(yōu)化的反應條件下能夠以較高的產(chǎn)率和選擇性得到目標產(chǎn)物。通過對反應機理的深入研究，不僅明確了反應的具體過程和立體化學控制因素，還為進一步優(yōu)化反應條件和拓展反應應用提供了堅實的理論基礎。深入理解反應機理有助于開發(fā)新的反應路徑和催化劑，提高反應的效率和選擇性，為合成更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的化合物提供指導。4.1.6產(chǎn)物脫保護研究為了使不對稱合成得到的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮產(chǎn)物能夠進一步應用于有機合成和藥物研發(fā)等領域，對產(chǎn)物的脫保護進行了研究。在產(chǎn)物中，叔丁基亞磺酰基是一個重要的保護基團，需要在適當?shù)臈l件下脫除，以得到具有潛在應用價值的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮衍生物。嘗試了多種脫保護條件，如在酸性條件下使用鹽酸的甲醇溶液進行脫保護反應。當使用1M的鹽酸甲醇溶液，在室溫下反應3小時時，叔丁基亞磺酰基能夠順利脫除，產(chǎn)率達到85%。通過核磁共振氫譜（1HNMR）和質(zhì)譜（MS）等分析手段對脫保護產(chǎn)物進行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果表明脫保護反應成功進行，得到了預期的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮衍生物。在1HNMR譜圖中，出現(xiàn)了與脫保護后產(chǎn)物相關的特征信號峰，在MS譜圖中檢測到了脫保護產(chǎn)物的分子離子峰，進一步驗證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在脫保護過程中，沒有觀察到明顯的副反應，產(chǎn)物的純度較高。為了進一步拓展產(chǎn)物的應用，對脫保護產(chǎn)物進行了衍生化反應研究。將脫保護產(chǎn)物與酰氯反應制備酰胺衍生物，考察了不同酰氯對反應的影響。當使用乙酰氯時，在吡啶作為堿的條件下，反應能夠順利進行，產(chǎn)率達到75%。通過紅外光譜（IR）和1HNMR等分析手段對酰胺衍生物進行了結(jié)構(gòu)表征。IR譜圖中在1