移植免疫

TransplantationImmunology一、同種異體器官移植排斥反應的機制二、移植排斥反應的類型三、移植排斥反應的防治原則四、移植排斥相關免疫學問題主要內容

移植的基本概念

以自體或異體的正常細胞、組織或器官，置換病變或喪失功能的細胞、組織或器官，以維持和重建機體的生理功能，這種治療方法稱為器官（細胞、組織）移植。提供移植物的個體稱作供者，接受移植物的個體稱為受者。移植可分為：自體移植(autologous~)同系移植(syngeneic~)同種異基因（同種異體）移植

(allogeneic~)異種移植(xenogeneic~)NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1960DiscoveryofacquiredimmunologicaltoleranceThegraftreactionisanimmunityphenomenon1950s,

inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinmicebyneonatalinjectionofallogeneiccellsGreateventsinhistoryoftransplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反應PeterBrianMedawar供者受者移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥初次排斥A系小鼠A系小鼠C系小鼠B系小鼠B系小鼠B系小鼠皮膚移植皮膚移植皮膚移植將A系小鼠皮片移植給B系小鼠，7～10天后皮片移植物被排斥，稱為初次排斥；若將已發生初次排斥的B系小鼠作為受者再次接受A系小鼠皮片，則3～4天后會發生迅速而強烈的排斥反應，此為再次排斥；若已發生初次排斥反應的受者接受C系小鼠皮膚移植，則遵循初次排斥規律。供者受者移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥A系小鼠A系小鼠B系小鼠B系小鼠皮膚移植皮膚移植T細胞將A系小鼠皮片移植給B系小鼠，7～10天后發生初次排斥；將已發生初次排斥小鼠的T細胞轉移至正常B系小鼠，對該鼠進行初次A系皮片移植，則3～4天后會發生再次排斥。

一、同種異體器官移植排斥反應的機制（一）同種異基因移植排斥反應的本質

本質：T細胞介導的免疫應答

主要由受者T細胞介導，與針對普通抗原的免疫應答具有相同的特征，即具有抗原特異性免疫記憶性（二）同種移植排斥反應的抗原定義：引起移植排斥反應的抗原稱為移植抗原或組織相容

性抗原分類

主要組織相容性抗原

次要組織相容性抗原

其他參與排斥反應的抗原１、主要組織相容性抗原引起同種異型移植排斥反應的主要抗原能引起強烈而迅速的排斥反應HLA型別的差異是人類移植排斥反應的主要原因DPDPDQDRDQDRACBACB遺傳特征：

高度多態性２、次要組織相容性抗原引起機體較弱排斥反應的抗原發生較慢，強度較輕小鼠H-Y抗原，Y染色體編碼HA-1～HA-5等，常染色體編碼３、其他參與排斥反應的抗原人類ABO血型抗原

ABO血型不符將導致超急性排斥反應某些組織特異性抗原移植排斥反應強度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內皮細胞（VEC）特異性抗原（三）同種異體抗原的識別機制

受者APC供者細胞被受者的APC攝取抗原加工與提呈受者Th細胞識別被自身

APC所提呈的同種異型

抗原肽（主要是MHC抗原）CTL

ThCTL受者T細胞1.同種異體移植排斥反應主要是由受者的T細胞介導的、針對移植物表面同種異型抗原的細胞免疫應答。

同一般的抗原加工、提呈，供者移植物的脫落細胞經受者APC攝取、加工成抗原肽，與受者APC上的MHC分子結合成MHC-抗原肽（pMHC），提呈給受者T細胞識別。只有供者來源的同種異體抗原（主要是MHC抗原）的抗原肽－受者MHC分子復合物才能有效激活受者T細胞。間接識別（indirectrecognition）直接識別（directrecognition）

受者T細胞直接識別供者APC表面抗原肽-供者MHC分子，并產生免疫應答。CTL

ThCTL受者T細胞供者APC（過客細胞）

交叉識別(Crossrecognition)

受者T細胞克隆正常情況

識別自身MHC分子-外來Ag肽復合物同種異體移植識別供者MHC分子-Ag肽復合物分子基礎

兩者決定簇可能很相似1%-10%的受者T細胞能識別同種異型MHC分子交叉識別直接識別和間接識別

直接識別引起的排斥反應有兩個特點，一是反應速度快，二是反應強度大，是移植物早期急性排斥的主要機制。間接識別引起的排斥反應發生較晚，在急性排斥反應中晚期和慢性排斥反應中起更重要的作用。直接與間接識別的比較

直接識別 間接識別APC來源 供者 受者排斥反應 強 較弱被識別MHC分子 未經加工經加工排斥反應類型 急性 慢性免疫抑制劑 敏感 不敏感

２.體液免疫機制體液免疫在移植排斥反應中起一定作用超急性排斥反應中起重要作用（預存抗體）激活補體調理作用ADCC在急性和慢性移植排斥反應中起次要作用（四）同種異體移植排斥反應的效應機制細胞免疫應答效應（最主要）：Th1細胞；同種抗原特異性CTL；Th17細胞。體液免疫應答效應：固有免疫應答效應：移植物的損傷和功能喪失先天無胸腺裸鼠：移植皮片，存活法氏囊切除雞：移植皮片，排斥T細胞抑制劑使用：移植皮片，存活證據：（一）宿主抗移植物反應

(host

versus

graftreaction,HVGR)宿主免疫系統對移植物發動攻擊，導致移植物被排斥見于一般器官移植分為超急性、急性和慢性排斥反應

（二）移植物抗宿主反應

(graft

versus

hostreaction,GVHR)移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應主要發生在骨髓移植和其他免疫細胞移植二、同種異體移植排斥反應的類型及發生機制1.超急性排斥反應（hyperacuterejection）發生于帶血管移植物發生于移植后幾分鐘～幾小時由預存抗血型抗原抗體引起以血管內凝血和出血為主要表現病理損傷類型屬III型超敏反應不可逆、切除移植物超急性排斥反應

O型受者(有Anti-AAb)，接受A型供者的KidneyAnti-AAbs在移植Kidney形成免疫復合物活化補體病理：中性粒細胞浸潤血栓形成小血管纖維素樣壞死2.急性排斥反應（acuterejection）

同種器官移植中最常見，可逆發生：1周～3月發生機制：早期：IV型TDTH，晚期：T、B病理：組織間質水腫，淋巴細胞、單核、巨噬細胞浸潤臨床：體溫升高，血WBC增加，移植物局部腫脹、疼痛對免疫抑制治療敏感3.慢性排斥反應

發生于移植后三個月

數年由多種免疫及非免疫因素引起

急性排斥反應反復發作，漸進性進展，移植物功能減退病變特征:組織結構損傷、纖維增生和血管平滑肌細胞

增生，移植器官功能進行性喪失對免疫抑制治療不敏感

由移植物中同種異型反應性淋巴細胞（T細胞）識別宿主同種異型組織抗原而發生的排斥反應，發生機制：受者、供者HLA相異；移植物有足夠識別受者移植抗原的免疫活性細胞；受者免疫受抑制，無法清除移植物細胞（二）移植物抗宿主反應（GVHR）皮膚臨床表現：急性：骨髓移植10-70天，發熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂慢性：侵犯全身各系統其臨床和病理特點為：宿主出現皮膚、肝臟等重要器官壞死，嚴重者可致命，一般難以逆轉。三、移植排斥反應防治原則1.選擇組織型別相配的供者2.移植物和受者的預處理3.使用免疫抑制劑4.移植后的免疫監測1.選擇組織型別相配的供者

供受者間的ABO和Rh血型必須相同檢測并排除受者體內的預存抗體HLA組織配型選擇合適供者HLA-DR、HLA-A、HLA-B一般認為HLAⅡ類抗原的相配比HLAⅠ類抗原更為重要交叉配型混合淋巴細胞反應混合淋巴細胞反應2.移植物和受者預處理去處移植物中的過客細胞；血漿置換術去處針對血型抗原的抗體、受者脾臟切除、免疫抑制3.免疫抑制藥物的應用

抑制受者免疫系統、免疫功能，以保護移植物的存活。副作用：往往引起受者免疫功能低下。糖皮質激素、環孢素A（cyclosporinA，CsA）、環磷酰胺、FK506和細胞毒性藥物等免疫抑制藥。生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。4.移植后的免疫監視

Immunosupressionwithdrugs

四、器官移植相關的免疫學問題1.誘導同種移植耐受2.免疫豁免部位不易發生移植排斥反應3.造血干細胞移植1.誘導免疫耐受微嵌合狀態（microchimerism）同種實質器官移植，互相嵌合狀態受者體內可檢測到供者細胞或遺傳物質應用供者抗原主動誘導移植耐受抑制T細胞活化供者可溶性MHC分子（封閉同種反應性TCR）CTLA-4融合蛋白抗IL-2R單抗誘生和過繼“耐受性DC"或Treg阻斷效應細胞向移植物局部浸潤Experimentalcytokine-relatedtherapeuticagentsoffertheprospectofselectivelymodulatingtheimmuneresponse(a)Theanti-IL-2Rmonoclonalantibodybindstothecytokinereceptor(IL-2R)onthecellsurface,therebypreventinginteractionofthecytokinewithitsreceptor.(b)Conjugationofatoxinwithacytokineresultsindestructionofcellsexpressingthecytokinereceptor.Blockingco-simulatorysignalsinducinganergy

五、與移植免疫學相關的其他領域（一）異種移植

異種移植可解決供者器官不足的矛盾，但同樣存在著類似于同種異型移植的排斥反應，而且人體存在抗異種動物的天然抗體以及應注意人畜共患病的發生。1.TheChimpanzee:ItsDNAsequencediffersfromoursbyonly2%