細胞因子在支氣管肺發育不良相關肺動脈高壓中的研究進展2025支氣管肺發育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早產兒常見的慢性疾病，其發病率呈逐年增加趨勢，目前BPD表型已經由經典的平滑肌增生、纖維化、呼吸道上皮鱗狀化生轉變起肺血管收縮、血管壁重塑，肺血管阻力增加，出現PH和右心室負荷增加，最終可能導致右心功能障礙和右心衰竭[2,3]。1氧化應激下的炎癥介質釋放與血管內皮損傷度的氧化應激則會通過多種方式損傷ECs,其中包括促進PASMCs和炎分子(vascularcelladhesionmolecules,VCAM),促進E-選擇素的持續吸入高濃度氧氣會導致肺泡壁中的ECs呈現出厚且不規則的細胞質，導致毛細管腔塌陷；之后將小鼠暴露于正常空氣下ECs的改變仍持續存泌和旁分泌導致的血管周圍炎癥[6]。血管周圍炎癥在BPD相關PH損傷、內毒素血癥和壞死性小腸結腸炎等動物過模式識別受體(如Toll樣受體4)和破壞關鍵的肺發育過程(如血管生成、細胞外基質沉積和最終肺泡生成)引起內皮免疫激活，因此，BPD-PH可能也是一種免疫炎癥疾病[7]。細胞因子的釋放導致血管通因此，細胞因子作為免疫細胞中的重要小分子物質，在ECs的增殖和遷IL是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類細胞因子，目前已發現了38種IL,在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調節等一系列過程中發結合促進炎癥介質和趨化因子的釋放，影響PASMCs和ECs增殖。自1996年起，已有多項研究證實重度BPD合并肺血管病變患兒IL-1R升高較輕中度患兒更為明顯，caspase-8通過調控NLRP3-IL-1β通路引起PASMCs和肺血管內膜的改變已在BPD及PH中獲得了驗證[8]。在一項動物實驗中證實藥物抑制caspase-8能夠減輕PH的發生，改善右心caspase-8位于巨噬細胞中，主要影響肺組織中免疫炎癥過程，引起PASMCs增殖[9]。因此，通過抑制NLRP3-IL-1β通路或許可以改善肺部發育情況。已有研究證實IL-1R能夠用于阻斷IL-1,具有良好安全性和有效性，并且證實能夠降低肺血管阻力，改和BPD-PH的發生[101。另外，IL-1a被認為能夠誘導血管ECs活化，及腎病中均已證實與血管內皮改變有關[11]。免疫系統的調節中起著至關重要的作用[12]。目前研究證明IL-6經過PI3K-AKT等通路激活，誘導PASMCs和肺動脈內皮細胞(pulmonaryarteryendothelialcells,PAECs和PH的發生[131。一項孟德爾隨機化研究中表明遺傳增加的可溶性IL-6受體(sIL-6R)與PH風險增加之間以及遺傳增加的IL-6信號傳導與PH風險降低之間存在因果關系[14]。因此，較高的sIL-6R水平可能是PH另外，有研究表明，mTOR/S6K1通路的激活可促進PASMCs衰老，通過旁分泌IL-6誘導PASMCs增殖，導致肺血管重塑[15]。IL-6信號傳導受sIL-6R和IL-6濃度的調控，一旦IL-6分泌，就形成IL-6/sIL-6R復合物，并且該復合物被糖蛋白130(gp130)中和。只有在IL-6濃度除了介導JAK-STAT3信號通路途徑外，在PI3K-AKT-mTOR通路上也可影響PASMCs和PAECs的增殖和遷移[16,17]。在肺發育過程中，IL-33與2型固有淋巴細胞(ILC2)被認為能夠介導2epithelialcell,AECⅡ)的改變。研究表明，新生小鼠在高氧暴露后出現嚴重肺損傷，是由于IL-33通過ILC2誘導雙調蛋白產生，影響AECⅡ分化[18,19]。并且證實IL-33-ST2通路通過靶向BPD中肺泡巨噬細胞的增殖和極化來調節AECⅡ分化。另外，其他研究中證實生命早期IL-33過度表達會引起右心肥厚、肺動脈的閉塞及肥大，這也證明IL-33能影響PH的發生[20]。方式加重免疫炎癥反應，發揮調控PASMCs、PAECs和肺泡上皮細胞的IL-8、IL-15、IL-18、IL-37均在BPD及PH中有相關研究，但其相關3VEGF和BPD-PH在肺泡上皮細胞和肌細胞中表達，VEGF在調節鄰近血管ECs的活性方面具有旁分泌作用，能夠影響肺內新形成的究表明，血管生長受損、肺泡發育異常與VEGF密切相關[21]。根據“肺發育的血管假說”,ECs信號傳導是肺泡結構形成的關鍵條件，而缺氧及炎癥刺激下引起HIF-1和相關炎癥細胞因子(IL-1β、TGF-β和TNF-a)的釋放增多，會導致VEGF減少，VEGF-A/VEGF-R2信號傳導減弱，從而引起脈管系統和肺泡結構缺陷[22]。Zhou等[23]研究通過構建低氧誘導的PH小鼠模型，證實VEGF-A/VEGF-R2/Y949信號軸過度激活會導致缺氧的PH小鼠過度的肺血管滲漏。在抑制VEGF-R2/Y949信號后可以改善平滑肌細胞中的肺血管通透性并抑制巨噬細胞浸潤和Rac1(一種GTPase蛋白)活化，從而減輕PH,改善遠Dao等[24]對嚙齒類動物左肺切除術后，探究VEGF在代償性肺生長這些變化可能是由VEGF-R2和VEGF依賴性機制介導的。另一項研究在產前應激的BPD大鼠模型中已經證實VEGF可以作為預防BPD的靶點之一，通過使用VEGF拮抗劑—可溶性fms樣酪氨酸激酶1,可以保留肺結構和功能，并防止右心室肥大，減少PH的發生[25]。因此，調節VEGF水平或許能幫助在BPD模型中保留血管和肺泡生長，預防右心總之，VEGF-A/VEGF-R2信號傳導過程對于肺血管結構發育和肺生長代償性變化至關重要，VEGF的水平變化調節可能代表病理性血管生成，4胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)和進氣道上皮細胞和成纖維細胞的增殖和分化來幫助修復和重塑氣道，在BPD相關研究中已經發現IGF-1可以作為早期診斷和評估嚴重程度的潛在標志物。隨著IGF-1水平的增加，BPD概率就會降低[26]。另一項研究發現在BPD患兒中，IGF-1受體在支氣管周、肺周間質及支氣管周平滑肌和血管壁中免疫染色明顯增加，說明IGF-1可能調控平滑肌增生、成纖維細胞增殖和纖維化，這與BPD-PH的病理變化相似，因此IGF-1可能與BPD-PH存在關聯[27]。IGF-1在肺血管生成和發育中發揮重和缺氧誘導的PH上已有相關研究證實，IGF-1能通過VEGF、AKT等多發育和分化[28]。目前研究認為IGF-1與免疫炎癥相關，IGF-1及其受體的表達通過促進淋巴管生成和細胞增殖和分化來影響免疫系統穩態，等[29]研究證實肺泡成纖維細胞產生的IGF-1能夠誘導肺固有淋巴細胞的擴張和成熟，當去除肺泡成纖維細胞中的IGF-1及IGF-1受體時會中斷3型固有淋巴細胞合成，并使新生小鼠易患肺炎。而在BPD患兒中IGF-1濃度降低超過6倍，并且3型固有淋巴細胞相對豐度較低。Seedorf等[301研究在大鼠模型上證實產后用重組IGF-1/重組IGFBP-3治療能改善肺發育和PH的發生，保護肺結構和功能，并防止幼鼠幼崽暴露后出現右心室肥厚。使用重組IGF-1/重組IGFBP-3處理能夠上調內皮一氧化另外有學者認為IGF軸在BPD患兒肺發育過程中發揮重要作用，IGF及相關蛋白通過介導肺泡上皮細胞和肺成纖維細發育不良和血管生成障礙，引起PH的發生。然而，關于IGF-1如何介導5TNF和BPD-PH:F-KB信號通路促進PASMCs增殖、遷移過程，導導致肺血管阻力增加，從而進一步加重PH。Zhong等[32]觀察大鼠急性肺微血栓栓塞模型的NF-KB、TNF-a、IL-1β表達，證實NF-KB活性在有PH的急性肺微血栓栓塞大鼠中增加，并且TNF-a和IL-1β水平增加激活了MAPK/NF-KB通路，與肺動脈壓力增高有關。Bryan等[33J研究在BPD大鼠模型上證實了TNF刺激蛋白-6可以經NF-KB通路抑制肺部炎癥、改善肺部結構、減少細胞凋亡并減弱PH,證明TNF刺激蛋白-6與血管內皮的增長。有研究證實在PH模型上使用TNF刺激PAECs后，FUNDC1蛋白(線粒體自噬受體)水平降低，FUNDC1的缺乏能夠增強線粒體自噬和PAEC的有氧酵解，因此能夠增加細胞ATP和線粒體活性氧的產生，從而促進細胞增殖[34]。在一項PH大鼠模型上證實了鐵調素能抑制NF-kB/TNF-a通路從而減輕肺損傷和肺部炎癥因子的表達。經鐵調素治療的PH大鼠細胞因子和VCAM-1、ICAM-1等表達降低，肺動脈壓和右心室壓降低，肺血管增厚情況改善[35]。目前針對TNF在BPD-PH中的作用，研究者們正在探索新的治療策略。例如，通過抑制TNF的活性或阻斷其誘導的NF-KB信號通路來減輕肺血通過刺激相關缺氧誘導基因的轉錄來調節細胞表明，HIF通過調節內皮素-1,影響PASMCs和ECs的增殖，引起血管重塑[36]。此外，HIF還可能參與如NF-KB及AKT等多種信號通路影響內皮-間充質的轉換及PASMCs的增殖和代謝，從而導致血管PH[37]。另外，宮內炎癥會損害發育中的肺中的HIF信號傳導[381。因此，HIF作為血管生成中的關鍵調節因子，與BPD-PH的發展密切相HIF-1由HIF-1a和HIF-1β亞基組成，HIF-1a被認為與調節肺發育存在導的BPD小鼠模型中證實CD146-HIF-1a軸參與了肺泡化以及肺泡上皮細胞遷移，引起血管重塑、PH等肺血管變化。CD146缺陷小鼠CD146-HIF-1a軸的破壞減輕了PH的疾病嚴重程度[39]。另一項研究中表明HIF-1a能夠調節巨噬細胞和ECs之間的相互作用，該研究在斑馬胞動員受損，血管生成缺陷和血管修復缺陷成及修復密切相關[40]。該研究提供了遺傳證據，表明HIF-1a調節巨噬細胞和ECs之間的相互作用，