膽汁酸代謝與原發性肝癌的發生發展2025原發性肝癌(簡稱肝癌)是常見惡性腫瘤及主要腫瘤致死病因之一，主要管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)、HCC-ICC混合型肝癌，其中HCC占75%～85%[1-2]。目前，我國肝癌發病率和病死率較變化，及其影響肝癌發生的相關機制進行綜述總膽汁酸水平顯著高于非癌肝組織(慢性肝炎或肝癌遠端肝組織),牛磺鵝去氧膽酸(taurochenodeoxycholicacid,TCDCA)、?；悄懰?acid,GCDCA)等膽汁酸水平均顯著升高[5,8],同時在缺乏天冬氨酸轉氨酶的肝癌小鼠中另外觀察到石膽酸(lithocholicacid,LCA)的肝內酸可分別通過抑制T細胞活性與功能而阻礙抗腫瘤免疫反應，與肝癌發生型中[9],小鼠肝內TCA、TCDCA、甘氨膽酸(glycocholate,GCA)及?；鞘懰?taurolithocholate,TLCA)水平與健康對照組相比均顯著物[10],且TCDCA經體外干預試驗證明能夠進一步降低肝細胞抑癌基因表達[9],從而促進肝癌發生。肝組織膽汁酸變化可直觀反映肝癌發生發展作為肝臟代謝產物循環載體，臨床獲取相對 UDCA)/CDCA顯著降低[7,12]。這些變化表明，肝癌發生過程中膽汁酸肝內合成與結合受到干擾，導致血漿中不同類型膽汁酸組分水平失衡。而與肝硬化患者相比，肝癌患者血漿中GCA、甘氨脫氧膽酸 (glycodeoxycholicacid,GDCA)、TCA和TCDCA等水平下調其中GCA水平與肝癌患者的肝功能指標呈現顯著正相關性，能在一定程膽汁酸的代謝蹤跡不止于肝組織和血漿，糞便和失衡。在藥物性肝損傷誘發HCC的過程中，糞便中的總膽汁酸及初級膽汁酸、CDCA水平與健康對照組相比，呈現先降低后升高的趨勢。而在ICC患者血漿與糞便中的甘氨熊去氧膽酸(glycoursodeoxycholicacid,GUDCA)、?；切苋パ跄懰?tauroursodeoxycholicacid,TUDCA)的比值明顯升高，進一步分析發現TUDCA血漿-糞便比值與ICC通過血漿、糞便和尿液等介質反映出的代謝變癌的發生發展緊密相關，不僅為深入理解肝癌發病機制提供了關鍵線索，乳動物STE20樣蛋白激酶(MST1/2)缺失或功能喪失，可增加肝臟飲食誘導肝內炎癥抑制了關鍵的膽汁酸轉運蛋白，導致肝內膽汁酸淤積，酮還原酶1D(1aldoketo?reductase1D1,AKR1D1)的表達顯著低肝癌發生發展過程中膽汁酸代謝相關酶的變酸的合成、代謝及轉運，導致膽汁酸組分及衡、加劇肝臟炎癥微環境、影響肝癌免疫微環癌的發生。厘清膽汁酸異常如何作用于肝癌發生亡等，促進肝癌的發生。疏水性膽汁酸，如DCA和LCA,可直接破壞細胞膜激活磷脂酶A2和蛋白激酶C,前者可引發花生四烯酸從胞膜釋放，最終導致細胞內活性氧水平升高，誘導細胞DNA損傷[20-21];后者可經核因子KB(nuclearfactorkappa-B因轉錄，產生白細胞介素(interleuka(tumor?necrosisfactoralpha,TNF-a)等[22-23],而IL-6能進一步激活信號轉導和轉錄激活因子3通路，導致受損的肝細胞凋亡減少，增KB抑制法尼醇X受體(farnesoidXreceptor,FXR)轉錄水平[25],減少膽汁酸轉運體，增加膽汁酸的生物合成，2.膽汁酸影響肝癌免疫微環境：T細胞在免疫應答中占據核心地位，而由膽汁酸激活的FXR信號通路可調節不同T細胞亞群，進而調控機體腫瘤相關免疫反應。次級膽汁酸3-氧代石膽酸作用于FXR受體，能夠抑制輔助性T細胞17的分化，減少其相關細胞因子如IL-17的分泌，以此調控炎癥反應強度；另一種次級膽汁酸異別石膽酸可促進癌實驗模型中，肝內累積的初級結合型膽汁酸與誘導氧化應激致T細胞死亡和誘導內質網應激，抑制T細胞功能，從而阻M2巨噬細胞在肝癌進展中發揮關鍵作用[28],同樣受異常膽汁酸與FXR巨噬細胞極化，形成免疫抑制性腫瘤微環境，有利和腫瘤生長。Chen等[30]研究提示在乙中脂質代謝調節酶ACSL4表達顯著上調，體內外實驗驗證表明，沉默ACSL4可顯著降低肝內膽汁酸水平，抑制經FXR介導的M2型巨噬細胞極化，進而抑制HCC細胞的增殖、遷移和侵襲能力。此外，Akr1d1-/-小鼠肝臟衡的影響。膽汁酸可通過調節肝竇內皮細胞(liversinusoidalendothelialcells,LSECs)中趨化因子配體16(CXC-chemokineligand16,CXCL16)的表達來調控NK細胞的肝內積累，影響其抗腫瘤效應：初級膽汁酸能誘導LSECs產生更多CXCL16,招募NK細胞至肝臟；而次級膽汁酸則抑制CXCL16表達，減少NK細胞的積累[31]?；诟伟┌l生發展期間膽汁酸的動態改變，深甚至可能成為驅動肝癌轉移的重要推手[32]。鑒測發現，部分膽汁酸水平在肝癌確診前就已呈現一項前瞻性研究結果表明[34],肝癌診斷前膽汁酸具有獨特的優勢：當GCA與血漿苯丙氨酸、色氨酸聯合檢測能夠有效鑒別AFP陰性的肝癌患者，且在肝癌臨床診斷前1~3年，該組合的敏感性和特異性逐漸增加[35];Tan等[36]建立的由TCA、溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰膽堿組成的血清標志和肝硬化方面，診斷性能優于AFP。而多種膽汁酸亞型膽汁酸代謝譜變在肝癌早期較為普遍，能夠提供更為全面的的比值與HCC風險增加顯著相關[12];基于血漿中的CDCA、LCA、此外，多項研究表明肝癌患者體內膽汁酸的水平與預后緊密相關。例如，HCC患者血漿中TCA、TCDCA、GCA等膽汁酸水平與腫瘤侵襲性等不反應者糞便內UDCA、熊膽酸等次級膽汁酸顯著富集，和特豐度正相關，可延長總生存期，這些膽汁酸結合微生物特征可預測ICI治血漿?；秦i膽酸(taurohyocholicacid,THCA)水THCA水平低的患者中位無進展生存期與總生存期更優段性特征，為診斷或療效、預后提供更為豐如親水性次級膽汁酸UDCA具有一定的抗腫瘤活性。臨床研究用UDCA與丙型肝炎相關肝硬化患者的肝癌發生率降低有關，其5年肝調節性T細胞的分化與活化，增強抗腫瘤免疫[41],與ICI聯合使用療效如前所述，膽汁酸受體在調節膽汁酸代謝和肝癌發展中起著關鍵作用。FXR在肝癌患者中表達下調，且與疾病進展呈負相關[29-30]。膽汁酸類似物奧貝膽酸(obeticholicacid,OCA)作為FXR強效激動劑，在小鼠模型中已被證實具有抑制肝癌生長及轉移的作用[43-44];并可通過納米緩纖維化進展。其他新型FXR激動劑，如MET409、維那非索等在臨床試驗中顯示出在改善脂肪性肝病等方面的良好效果[45-46]。以上結果表成纖維細胞生長因子(fibrobalstgrowthfactor,FGF)19類似物作為腸道內分泌因子，動物實驗表明其能與肝臟中FGF受體4結合，抑制膽而膽汁酸螯合劑考來烯胺則通過在腸道內與腸道微生物