目錄

1總則3

1.1目的3

1.2定義3

1.3范圍4

2基本原則4

2.1法律法規優先原則4

2.2藥品上市許可持有人主責原則5

2.3生命周期原則5

2.4質量風險管理原則7

2.5風險控制措施與收益整體平衡原則8

3藥品研發階段的共線生產策略8

3.1藥品的毒理學評估和基于健康的暴露限度評價9

3.2清潔工藝的設計和開發9

4技術轉移階段的共線生產策略11

4.1特殊品種共線生產應當考慮的因素13

4.1.1臨床試驗用藥品與商業化藥品共線生產13

4.1.2中藥產品共線生產14

4.1.3生物制品共線生產15

4.1.4最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線生產19

4.1.5某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線生

產20

4.1.6細胞治療產品共線生產23

4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品共線生

—1——

產27

4.1.8青霉素類及β-內酰胺結構類等產品共線生產28

4.2設備清潔驗證應當考慮的因素30

4.2.1清潔工藝驗證方案的制定30

4.2.2清潔驗證的實施及清潔程序的確認31

4.2.3清潔可接受限度32

5藥品生產階段的共線生產策略33

5.1交叉污染途徑的影響因素及控制策略34

5.1.1殘留35

5.1.2機械轉移36

5.1.3空氣傳播37

5.2已有控制措施的執行評估39

5.3上市后共線策略發生變化后的考量39

術語40

附錄：抗腫瘤產品共線生產評估示例43

1.危害等級判定的原則43

2.高毒高活產品生產示例45

參考法規、指南和文獻47

——2—

1總則

1.1目的

為指導和規范藥品共線生產管理，最大程度降低共線生產產品間的污

染、交叉污染，保證藥品安全、有效和質量可控，確保患者用藥安全，依

據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》及附錄，結合現階段我國藥

品共線生產管理實際，制定本指南。

本指南旨在為藥品全生命周期內藥品共線生產策略的設計、實施及改

進提供分析和指導，幫助相關人員基于質量風險管理的理念理解藥品共線

生產的危害、暴露和風險的關系，分析產生污染和交叉污染的途徑，科學

確定殘留的可接受限度，采取降低污染和交叉污染措施，持續監控污染和

交叉污染水平，確保污染和交叉污染風險得到有效控制，保障藥品質量和

患者用藥安全。

本指南為藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）、藥品生產企業、

廠房設施設計、設備制造以及藥品監管等相關人員提供技術參考，不具有

強制性。本指南是基于目前的認知與科技水平起草，并不限制采用新技術

與新方法。持有人和藥品生產企業可以采用經過驗證的替代方法，達到藥

品生產質量管理規范的相應要求。

1.2定義

本指南中的藥品共線生產是指多種藥品共用生產線進行生產，包括共

—3——

用生產廠房、設施和設備。其他如共用質量控制實驗室、庫房、取樣間等

輔助設施、儀器的共線生產管理也可參考本指南。

1.3范圍

本指南適用于持有人和藥品生產企業（含原料藥登記人）使用藥品商

業化生產線進行共線生產的產品或藥品，包括原料藥、非商業化生產規模

的試制樣品、臨床試驗用藥品、工藝驗證所引入的模擬物料等。用于臨床

試驗用藥品生產的非商業化生產線進行共線生產也可參考本指南的要求。

2基本原則

2.1法律法規優先原則

法律、法規、規章和國家標準明確使用獨立或專用的廠房、設施、設

備的，持有人和藥品生產企業應當按照法律法規要求執行。

法律、法規、規章和國家標準未明確規定的，持有人和藥品生產企業

應綜合考慮藥品的特性、生產過程、預定用途、廠房設施與設備等因素，

評估多產品共線生產的可行性，并形成共線生產風險評估報告。

當藥品具有如下風險時，也需要專用設施或設備進行生產：

（1）毒理學評價得出的科學數據不支持交叉污染風險可控的；

（2）無法通過清潔驗證證明清潔方法有效性的，如毒理學評價得到

——4—

的相關殘留限度不能通過已驗證的分析方法檢出；

（3）污染和交叉污染風險不能通過技術措施和/或操作過程及流程管

理得到充分控制的。

2.2藥品上市許可持有人主責原則

持有人對持有品種的共線生產可行性和可控性負主體責任，應當向受

托藥品生產企業提供品種相關的藥理毒理或基于健康的暴露限度（Health

BasedExposureLimits,HBEL）等信息，審核批準受托生產企業提供的共

線生產風險評估報告，并對受托藥品生產企業共線生產風險控制措施進行

定期審核，以確保有效控制藥品共線生產的污染和交叉污染風險。

受托藥品生產企業根據產品共線情況進行共線生產風險評估，評估內

容包括但不限于共線生產的產品信息（如共線生產產品的藥理毒理或基于

健康的暴露限度（HBEL）等信息）、廠房、生產設施、設備情況以及現

有清潔方法等。

持有人和受托藥品生產企業應當按照藥品管理法律法規規章和技術

規范要求開展變更控制。任何一方發生可能影響受托生產藥品質量的變更

時，應當及時書面告知對方。持有人應當全面評估變更對委托生產產品污

染和交叉污染的影響，按程序審核批準變更申請、報告。

2.3生命周期原則

（1）藥品共線生產策略生命周期原則

—5——

本指南中藥品共線生產策略生命周期涵蓋藥品研發、技術轉移、藥品

生產及上市后四個階段。在藥品研發階段應當注重收集積累藥品藥理毒理

學數據及開發清潔方法；在技術轉移階段應基于藥品特性、工藝及設備等

進行共線生產可行性風險評估；在藥品生產及上市后階段持續開展共線生

產風險控制措施的監督和研究，持續改進污染和交叉污染控制措施。應注

意生命周期各階段間的聯系，任何一階段共線生產策略的改變均有可能影

響其他階段，要確保共線生產策略的整體統一和持續有效。

持有人和藥品生產企業應當定期審核和回顧各階段共線生產策略，加

強數據的積累和更新。隨著藥品生產活動的進行，共線生產條件可能發生

變化，如新增商業化生產藥品、生產處方及工藝變更、原有設備設施的變

更、臨時引入非商業化品種或發生其他重大變更等均有可能引入新的污染

和交叉污染風險，持有人和藥品生產企業需要重新進行共線生產風險評估，

根據評估結果更新糾正和預防措施。

（2）清潔驗證生命周期原則

本指南引入了清潔驗證生命周期理念，即分為清潔工藝設計和開發、

清潔工藝驗證、持續清潔工藝確認三個階段。對比傳統清潔理念，清潔驗

證生命周期理念的重點從執行清潔驗證擴展到清潔工藝的設計開發和持

續清潔確認上，同時將清潔驗證融入到藥品生命周期的各階段中，即：在

藥品研發階段推薦引入基于生命周期的清潔驗證理念，收集用于清潔驗證

的藥理、毒理研究數據，為開發清潔工藝提供科學數據（3.2清潔工藝的

設計和開發）；在技術轉移階段進行清潔效果確認（4.2設備清潔驗證應當

——6—

考慮的因素）；在藥品生產及上市后階段開展清潔驗證和清潔工藝的持續

確認（5.2已有控制措施的執行評估）。

第一階段：清潔工藝設計和開發

根據產品開發過程中所獲得的藥理、毒理、溶解性等信息，進行清潔

工藝設計及轉移、放大，繼而確定清潔工藝。

第二階段：清潔工藝驗證

確保開發和設計的清潔工藝可重復產生預期的結果。

第三階段：持續清潔工藝確認

確保持續監控清潔過程關鍵參數和清潔效果，定期確認手工清潔的清

潔效果，確保清潔工藝處于受控狀態。

上述內容不是獨立的和絕對的，持有人和藥品生產企業應當結合現有

產品研發進度及實際生產的情況，系統考量清潔工藝設計與開發、清潔驗

證及維持驗證狀態需開展的工作。

2.4質量風險管理原則

質量風險管理適用于本指南的全部內容，在藥品共線生產風險管理過

程中，應當遵循以下基本原則：

（1）應當根據科學知識及經驗對藥品共線生產的風險進行評估，最

大程度降低藥品的污染和交叉污染，保證藥品質量；

（2）質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應

當與存在的風險級別相適應；

—7——

（3）風險管理流程是動態的、持續改進的。風險管理結果應當作為

改進質量管理的一部分，應當定期審核風險管理流程的輸出內容，以確保

其適用性。

持有人和藥品生產企業應當基于法律、法規、規章和國家標準要求，

充分理解并遵守相關要求。科學地應用風險管理有助于達到控制措施與收

益整體平衡，促進持有人或藥品生產企業的合規性，但是不能免除持有人

或藥品生產企業遵守法律法規及相關規范的責任。不能通過質量風險評估

來規避法規的要求。

2.5風險控制措施與收益整體平衡原則

風險控制措施應當與存在的風險級別相適應，盡量避免增加或引入新

的風險，或確保引入的新風險能夠得到有效控制。

在設計共線生產控制策略時，應當從風險與收益整體平衡角度考量相

關設施、設備情況，制定合理的清潔殘留限度標準，監控清潔工藝關鍵參

數等內容，同時要充分考慮可操作性。可操作性的評估應當有一線操作人

員參與，全面審核生產設施、設備組裝、運行、干預、拆卸、維修和清潔

時需要的操作，要達到設計要求與員工操作之間的平衡。還應當正確使用

風險管理工具，識別出需要降低風險的區域和操作，采取適當而不是過度

的風險控制措施。

3藥品研發階段的共線生產策略

——8—

藥品研發階段應當充分考察研發樣品的藥理、毒理和理化性質，評估

研發樣品的危害程度，評估工作需研發、注冊及具有藥理、毒理學背景知

識的人員參與，需對樣品臨床前或臨床藥學、毒理學、藥效學數據進行匯

總、審核、分析、計算，對制定清潔方法、殘留限度、檢測方法，設計清

潔工藝等方面進行全面研究。

3.1藥品的毒理學評估和基于健康的暴露限度評價

在藥品研發過程中，要充分收集樣品毒理學的相關數據，如急性毒性

試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、過

敏性試驗等的相關研究數據，判定備選化合物是否具有高致敏性、高活性，

研究化合物的劑量-反應關系、臨界效應等。同時需要關注化學物質基于

健康的暴露限度（HBEL），HBEL在評估清潔殘留數據時更具有科學性和

優勢。在評價HBEL時，每日允許暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）

及每日可接受暴露量（AcceptableDailyExposure,ADE)是被普遍接受的標

準，PDE/ADE的計算常用到未觀察到作用水平（NoObservedEffectLevel,

NOEL）或觀察到作用的最低水平（LowestObservedEffectLevel,LOEL）

等。化合物的溶解性等理化性質對清潔方法和清潔劑的選擇也有很大影響，

需進行充分研究。

3.2清潔工藝的設計和開發

按照全生命周期的清潔驗證理念，應當在研發階段進行清潔工藝和殘

—9——

留物檢測方法的開發。

研發人員對目標化合物和樣品處方的深入理解，有利于識別出處方和

工藝中最難清潔的組分。在生產過程中，受化學、物理因素影響，活性物

料雜質、降解物或副產物、處方中賦形劑及清潔劑等也可能成為更難清潔

或毒性更大的殘留物，在設計清潔工藝時應當予以充分考慮和評估。清潔

方法的開發應當盡可能模擬商業生產中物料能夠接觸的設備表面材質，為

后續產品技術轉移和商業化生產提供可行的方法和詳盡的數據支撐。

在清潔工藝開發過程中需要考慮以下幾點：

（1）可行性：在開發清潔工藝時，應當考慮藥品溶解性、殘留物檢

測方法的靈敏度，清潔劑的特性，清潔工藝的可操作性等。

（2）合理性：應當適當考慮活性物質殘留限值設定的合理性，若殘

留限度設臵過低，在清潔設備過程中是否需要長時間停機，是否需要增加

額外的人工清潔操作，是否因使用大量的溶劑或其他化學物質而帶來其他

風險等。

清潔工藝設計和開發過程中的典型活動包含但不限于以下方面：確定

基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理學數據評估所得的活性物質殘留

限值、分析殘留物特性、選擇清潔劑、完成回收率研究、選擇或開發經驗

證的殘留物檢測方法、制定清潔驗證策略；確認設備設計（如有）、對設

備分組、定義限值和可接受標準、按照質量風險管理原則擬定清潔工藝關

鍵控制參數、效果監測指標等。

多產品共線生產時，如能獲取藥理、毒理數據，應當確保基于藥理、

——10—

毒理數據計算的活性成分殘留能夠檢出、開發出足夠靈敏的檢測方法是非

常重要的。如果殘留物的危害等級很高，但清潔工藝能將殘留物清潔到可

接受的殘留限度之下，并且檢測方法有效，結合必要的控制措施，在這種

情況下多產品共線生產產生的污染和交叉污染風險也可以被認為得到了

有效控制。

4技術轉移階段的共線生產策略

技術轉移是藥品生命周期中的一個關鍵階段，包括藥品從研發到商業

化生產的轉移或者處于商業化生產階段的藥品從一個生產場地轉移至另

一個生產場地。技術轉移階段的評估和轉移工作的質量將對后續的商業化

生產產生重大影響。

共線生產風險評估應當綜合考慮藥品的特性、工藝流程和預定用途等

因素。技術轉移階段的相關試驗和研究結果可作為共線生產風險評估的一

部分。應當結合技術轉移接受方的硬件及軟件條件，確定廠房、生產設施

和設備多產品共線的可行性，并有相應的風險評估報告。對于擬共線生產

的產品進行風險評估時應當根據共線產品的具體情況進行分析，可參照但

不限于以下方面進行風險識別和分析：

（1）擬共線生產品種的特性，如：

?產品類別（如化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料等）

?活性、毒性（如是否具有細胞毒性、治療窗窄、基因毒性、致癌性

—11——

等，PDE/ADE值、職業接觸限值（OEL）、毒理學關注閾值（Thresholdof

ToxicologicalConcern，TTC）等）

?致敏性

?溶解度

?活性微生物

?性狀（如：顏色、氣味、粘度等）

?物質狀態（如：固態、液態等）

?揮發條件

?穩定性

（2）共線生產品種的工藝

?最終滅菌或無菌生產工藝

?采用生物工藝進行生產（生物安全性風險）

?生產過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）

?其他

（3）共線生產品種的預定用途

?給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）

?臨床適應癥

?用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥

?用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）

?用藥劑量

?長期用藥（藥品在體內是否蓄積并產生毒性）

——12—

（4）擬共線品種的廠房、設施共用情況

?廠房、空調系統

?設備種類、材質

?清潔難易程度、清潔方法與清潔驗證

?設備控制方式及生產能力

?暴露情況，包括識別暴露的潛在途徑和來源等

生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如

獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過

必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和

設備。持有人或藥品生產企業進行風險評估的范圍、正式程度和文件化水

平應當與風險級別相適應。

4.1特殊品種共線生產應當考慮的因素

4.1.1臨床試驗用藥品與商業化藥品共線生產

用于臨床試驗中的試驗藥品（如創新型藥物）其藥理毒理信息可能尚

不全面和充分，與商業化藥品共線生產時，存在未知風險。臨床試驗用藥

品與其它臨床試驗用藥品或商業化藥品共線生產時，應當根據臨床試驗用

藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，進行共線生產可行性的風險

評估，包括對共線生產品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險（如兒

童）以及藥理毒理等因素（如ADE值，PDE值，TTC值）和清潔后殘留

物質可接受標準的評價，同時增加預防交叉污染的措施，進行清潔確認等。

—13——

在進行風險評估時，應當特別考慮以下因素：

（1）對于藥理毒理學數據不充分的早期臨床試驗用藥品的生產宜使

用專用或獨立的生產設施設備（如一次性使用技術）；臨床試驗用藥品共

線生產不可避免時，根據產品的特性可采用階段性生產和清潔確認相結合

方式。

（2）每批臨床試驗用藥品生產后可采用目視并結合擦拭法和淋洗水

法進行清潔效果確認，如出現檢測結果超過預定的可接受標準時，可以采

用重復清潔或優化改善清潔操作，再次取樣檢測殘留物水平，確保殘留水

平滿足預定的可接受標準。

4.1.2中藥產品共線生產

中藥產品多來源于動植物，部分成分藥理學、毒理學數據不明確，檢

驗方法靈敏度不高，因此中藥產品共用同一生產設施和設備的應當采取適

當的控制措施；中藥產品與化學藥品共用同一生產設施和設備的，應當重

點考慮化學藥品對中藥產品產生污染的可能性，以及中藥產品對化學藥品

性狀（如顏色）的影響。在進行風險評估時應當特別考慮以下因素：

（1）對含有毒性藥材或飲片的品種，應當根據毒性的大小、炮制工

藝特點等進行分析和控制。

毒性藥材（如醫療用毒性藥品管理辦法規定的品種）的加工、炮制應

當使用專用設施和設備，并與其他飲片生產區嚴格分開，生產的廢棄物應

當經過處理并符合要求。

——14—

處方中含有某些毒性較大飲片的中藥注射劑，建議生產設備專用，提

取溶媒回收利用不建議用于其他產品或用途，應當經評估確定回收利用的

次數；含有某些毒性較大飲片的口服制劑，建議盡可能使用專用設備，如

不能專用的應當采取階段性生產等方式降低交叉污染風險，提取溶媒回收

利用不建議用于其他產品或用途，應當經評估確定回收利用的次數。

（2）含有大量揮發性成分的中藥產品應當重點考慮處理工藝對產品

中揮發性成分的影響，同時考慮揮發性成分脂溶特性，評估清潔溶劑適用

性。

（3）部分不含毒性成分的中藥產品組分復雜，可檢測指標性成分含

量較低，檢測方法靈敏度低，當無法直接檢測殘留物的限度時，可以選擇

其他具有代表性的參數進行測試，制定相應的限度標準，并對檢驗方法進

行確認和驗證。

（4）應當根據中藥產品清潔難易程度，選取合適的清潔方法，目視

干凈應當作為清潔的一項基本的可接受標準。

4.1.3生物制品共線生產

生物制品由于種類繁多、工藝路線長，工藝復雜，原輔料種類多，在

多產品共線生產時，需要針對生物制品的特性采取相應的預防交叉污染措

施，如采用一次性使用技術、使用密閉系統、空調系統的分區設臵、人物

流的合理設計、空間滅菌或消毒、在線清洗和滅菌及階段性生產方式等。

藥品生產質量管理規范及附錄、《中國藥典》等規定不能共線生產的不得

—15——

共線生產。

對于生物制品的菌毒種制備、原液生產和制劑生產可以根據風險水平

的不同，經評估后采取不同的控制措施。在進行風險評估時應當特別考慮

以下因素：

（1）生物制品生產過程中生物安全性要求比較高，多產品共線生產

前，需要重點評估新引入物料、產品是否有可能帶來生物安全性的風險，

例如TSE（BSE）的確認、外源因子、菌毒種的污染、病原微生物的泄露

或生物安全防護水平等。

（2）生物制品的部分工藝步驟存在活細菌、真菌、病毒或細胞等活

體物質的特點，對于不同活體物質共線生產時由于活體物質容易造成交叉

污染，需要采取控制措施避免泄漏和交叉污染。存在暴露或泄漏可能的工

藝應當充分評估暴露或泄漏后的處理措施是否有效。

（3）治療類生物制品共線生產時，除了需要關注活體物質（如細菌、

病毒、細胞等）交叉污染的風險外，還需要關注非活體物質（如蛋白、多

肽、核酸等）的污染和交叉污染。特別是多個生物制品共用某些關鍵的生

產設備（如發酵設備、純化設備和儲存設備等），以及交叉使用不同滅活

設備的情況等。

（4）預防類生物制品共線生產時，應當特別關注細菌、病毒、細胞

的可繁殖和復制的特性，結合減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病

毒載體疫苗或核酸疫苗等生產工藝、安全性的差異，以及清潔不充分導致

的細菌、病毒、細胞活體生物及殘留蛋白、碎片、核酸等帶來的交叉污染。

——16—

（5）原核生物表達的生物制品和真核生物表達的生物制品多產品共

線生產時，由于原核生物容易在環境中存活和繁殖，而真核生物的生長過

程中如果受到了原核生物污染，會導致生產過程的失敗，并對生產設備造

成污染。因此在共線生產評估時應當特別關注原核生物可能污染環境和其

他產品的工序（如取樣、開口操作等）。

對于上游發酵階段，原核生物和真核生物應當盡可能使用獨立的區域

進行生產活動，避免原核生物與真核生物多產品共線生產，同時建議結合

生物安全等級進行共線評估，充分考慮病原微生物的潛在影響。在下游純

化階段，在確保沒有活的原核生物和活的真核生物的情況下，可以考慮經

過充分的風險評估采取有效的控制交叉污染措施后多產品共線生產。

如果共線生產品種均為原核生物表達的生物制品，或均為真核生物表

達的生物制品，也應當考慮不同原核生物間、不同真核生物間的污染和交

叉污染。同時，應當重點關注采用相似表達系統的治療類生物制品和預防

類生物制品的共線生產風險。

（6）不建議生物制品與化學藥品共線生產。某些情況下根據產品的

特性，如與某些化學藥品（如多肽類）在制劑階段共線生產，要特別注意

化學藥品的毒理藥理等特性對于生物制品的影響，避免生物制品被化學藥

品污染后發生變性，同時也要關注病原微生物類生物制品對化學藥品產生

的影響。

（7）對于抗體偶聯藥物和其他生物制品的共線生產，要充分評估偶

聯物的毒理藥理特性，按照偶聯物和抗體的活性評估產品涉及的所有組成

—17——

部分的活力和毒性是否為高毒高活抗體偶聯藥物，可參照“4.1.5某些激

素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線”的內容進行控制，并增加考慮

不同產品間可偶聯雜質的交叉污染風險。

（8）相對于傳統的生產系統（如不銹鋼系統），一次性使用技術（如

一次性培養袋和儲存袋、一次性對接器、一次性過濾濾芯或硅膠管道等）

是更好防止交叉污染的方式。在充分確認一次性使用技術密閉性的條件下，

生物制品的多產品共線生產宜使用一次性使用技術。如使用傳統的生產系

統進行多產品共線生產，需要進行風險評估，并使用經驗證的密閉設備、

空間消毒、表面消毒、在線清潔和滅菌及氣流保護等措施，避免產品的交

叉污染。

（9）對于體內（invivo）基因治療用產品（如病毒載體類產品、核

酸類產品、細菌載體類產品）存在活體/可復制性分子（如質粒）或復合

體（如病毒等）可能繁殖或者復制的特點，在共線生產時需要采取與風險

等級相適應的控制措施來防止污染和交叉污染。

在病毒載體類產品和細菌載體類產品的生產過程中，由于部分病毒和

細菌具有傳播和復制的可能，因此建議盡可能避免多種病毒和細菌共線生

產，一條生產線同時只能生產一種病毒或細菌，同一空間（共用空調系統

的房間）同時只能生產一種病毒或細菌。在每種病毒或細菌生產結束后需

要對生產線進行滅活和清潔，然后再進行其他病毒類或細菌類產品的生產。

同時應當考慮增加對空調系統如風管、過濾器等的處理措施，降低不同病

毒或細菌類產品之間交叉污染的可能性。

——18—

由于核酸類產品如質粒載體等產品的生產多采用原核生物進行，且質

粒具有可復制的特性，存在因DNA（質粒）重組引起交叉污染的風險。

因此，對于質粒的多產品共線生產，建議避免在同一空間（共用空調系統

的房間）同時生產多種質粒，在每一種質粒生產結束后，應當采取有效的

方式對生產設備進行滅活和清潔。同時考慮對可能殘留有質粒的生產區域

進行滅活（如空間熏蒸）和清潔。基于質粒的穩定性，建議采用多種組合

的方式進行滅活和清潔，并考慮開發合適的采樣及檢測方法對質粒的去除

效果進行確認。質粒生產中的敞口操作盡可能在生物安全柜、隔離器等設

備保護下進行，避免質粒氣溶膠的產生，降低不同質粒之間交叉污染的可

能性；同時應當基于風險評估對空調系統（如風管、過濾器等）采取處理

措施，如增加過濾器等，降低不同質粒之間交叉污染的可能性。

4.1.4最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線生產

無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產

品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。兩種生產方

式對于無菌產品的關鍵控制點不同，一般情況下，不建議最終滅菌產品和

非最終滅菌產品共線。

特殊情況下，如果擬采用最終滅菌工藝和無菌生產工藝生產的兩類產

品共線生產，應當充分考慮二者不同的無菌工藝控制點，特別是最終滅菌

產品生產過程不應當對非最終滅菌產品的生產操作人員、設施設備、生產

環境、生產質量管理等帶來不利影響。應當進行充分的、正式的風險評估

—19——

并采取有效的控制措施，確保能夠按照非最終滅菌產品對物料、廠房、設

備、生產環境、人員操作等要求來規范最終滅菌產品的生產管理，降低最

終滅菌產品生產過程對廠房設施與設備、生產環境帶來的微生物、內毒素、

顆粒污染風險，持續保持操作人員無菌保證意識。

4.1.5某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線生產

為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生

產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。

在符合法規要求的前提下，對于某些激素類、細胞毒類、高活性化學藥品

共線生產風險評估需考慮盡可能降低污染和交叉污染風險，如共線生產風

險較高且風險不可控的，必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備；

如共線生產風險較高或中等但可通過采取特別防護措施，并有必要的驗證

數據支持的，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和

設備。在進行風險評估時應當特別考慮以下因素：

（1）生產性激素類避孕藥品，必須使用專用設施（如獨立的空氣凈

化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。

（2）在特殊情況下（如采用特殊工藝和設備、市場需求量小、罕見

病用藥等），某些激素類、細胞毒類、高活性化學藥品不可避免共用同一

生產設施和設備生產的，應當采取特別防護措施，如：產塵區域空氣凈化

系統可采取直排方式；直接接觸物料和難于清潔的生產設備可采用一次性

使用技術或專用密閉設備，易于清潔的共用設備清潔后殘留符合限度標準；

——20—

經必要的驗證能夠證明物料轉運、人員操作等機械轉移過程潛在的污染和

交叉污染風險得到有效控制。并可采取階段性生產方式，避免頻繁更換品

種導致的污染和交叉污染的風險。在更換品種時，應當進行共用設備清潔

確認，保證設備殘留符合限度標準。還應當使用必要的控制措施并進行驗

證（廠房清潔驗證、設備清潔驗證、空調系統防止交叉污染的驗證、避免

通過人員產生交叉污染的措施等）證明空氣凈化系統潛在的交叉污染風險

得到有效控制。

對于激素類產品共線生產進行風險評估時，尤其應當考慮對共線生產

品種的預定用途，如：給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、

鞘膜內注射等）、臨床適應癥、用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）、用藥

劑量、是否長期用藥等。

（3）藥品生產企業應當基于科學和風險，使用具有科學性和代表性

的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理學、藥理學數據工

具，制定高毒高活藥品的分類分級標準，對于不同毒性和活性的藥品生產

應當采取不同的科學合理的控制措施。

對于高毒高活產品的生產，需要特別關注產品的毒理、藥理和活性，

在整個廠房設計、設備選型、人物流流向、生產管理中采取合理有效的預

防管理措施，避免高毒高活產品對生產環境的影響，盡可能使用專用設施、

專用設備、一次性使用技術或密閉設備進行生產，避免和減少對其他產品

的影響。

①應當首先考慮藥品中是否含有DNA反應性（致突變）雜質，如有，

—21——

應參照ICHM7(R1)或其他科學標準制定DNA反應性（致突變）雜質可

接受限度；對于在早期毒理實驗中發現有潛在發育或生殖障礙毒性的抗腫

瘤藥，其可接受限度也可參考ICHM7(R1)等科學標準。上述兩類藥品與

其他藥品共線生產時,應當考慮毒性雜質帶來的風險，如不能將風險降低

至可接受水平，則需要專線生產。

②對于均為高毒高活多產品特殊情況下需要進行共線生產的，應在生

產過程中采取特殊的預防和控制措施，盡可能分階段生產，使用專用設備、

一次性使用技術或密閉設備進行生產，并且在生產后進行產品去除和清場

清潔，對清潔后的設備設施的殘留物進行取樣檢測，殘留限度合格后才能

進行下一個高毒高活產品的生產，如產品切換方式經過清潔驗證，可周期

性取樣檢測等。

③不建議高毒高活產品與其他非高毒高活的產品共線生產。特殊情況

下（如采用特殊工藝和設備、市場需求量小、罕見病用藥等），如經過充

分的風險評估，采取相應的控制措施并經過必要的驗證，上述藥品則可通

過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，但應采取相應的控制措施

（如使用一次性技術、每批生產后進行清潔確認）。

④如果對于產品（原料藥和制劑）毒性未知，但基于科學和經驗分析

其有可能為潛在的高毒性或極高毒性的產品，共線生產管理建議按照高毒

高活產品處理。在共線生產的設計和實踐中需要考慮其產品的毒理學特殊

性，盡可能采取密閉系統、專用設備進行生產，盡可能避免產品的泄露和

殘留，由于產品的毒性未知，建議避免與高毒高活產品共線生產，也盡可

——22—

能避免和非高毒高活產品共線生產。

對于高毒高活產品共線生產風險評估，本指南給出了某企業的案例僅

供參考，詳見附錄部分。

4.1.6細胞治療產品共線生產

細胞治療產品由于存在活體/可復制性分子（如質粒）或復合體（如

病毒等）可能繁殖或者復制的特點，細胞治療產品多產品共線生產時，需

要采取與風險等級相適應的控制措施來防止污染和交叉污染。進行活體生

物生產以后應當進行滅活和清潔，滅活和清潔的效果應當經過確認。

細胞治療產品由于涉及供者材料的可變性和可能含有傳染性疾病的

病原體，這類產品的生物安全性風險較高，建議使用密閉系統、專用設備

進行生產，以及階段性生產方式，完成階段性生產后需進行滅活、清潔操

作然后進行產品切換。在多產品共線生產時應當采取合理的預防和控制措

施，避免產品之間的污染和交叉污染。

細胞治療產品和各類載體產品的共線生產總體策略如下：

（1）由于有可能存在的交叉污染風險，以下三類產品應當分別在各

自獨立的生產區域進行生產，并配備獨立的空調凈化系統，包括：

①直接用于細胞產品生產的基因修飾病毒載體；

②細胞治療產品；

③其他賦予其特定功能的材料（如質粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、

蛋白質-RNA復合物等）。

—23——

（2）對于不同載體或材料類產品不建議共線生產，對于相同類別的

載體或材料類產品如采用共線生產應當采取合理的預防和控制措施，避免

產品之間的污染和交叉污染，例如：

①對于病毒載體的多產品共線生產，由細胞治療用病毒屬于體外（ex

vivo）基因基因修飾材料或部件，與體內基因治療用病毒載體產品在生產

工藝上具有相似性，不同病毒載體產品的共線生產策略可以參考本指南

4.1.3“生物制品共線生產”。由于部分病毒具有傳播和復制的可能，所以

在病毒生產過程中盡可能專線獨立生產，建議盡可能避免多種病毒共線生

產，同一生產操作間同時只能生產一種病毒。

②對于體外（exvivo）基因基因修飾材料或部件的質粒的多產品共線

生產盡可能獨立生產，每次同一生產區域只生產一種質粒，建議避免在同

一生產操作間同時生產多種質粒，同時建議質粒的生產應當與“其他賦予

其特定功能的材料”的生產分開。

③對于其他蛋白和核酸材料等體外（exvivo）基因基因修飾材料或部

件，建議的蛋白類產品和核酸類產品分開生產區域進行生產，不同蛋白類

產品的共線生產可以參考本指南“4.1.3生物制品共線生產”，不同核酸類

產品的共線生產可以參考本指南“4.1.3生物制品共線生產”。

（3）對于細胞治療產品的多產品共線生產策略如下要求：

①含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產、轉運過程中應當與其

它不含有傳染病病原體的供者材料或細胞產品相互隔離。

如果采用傳染病病原體供者或傳染病病原體情況未知的活體材料進

——24—

行生產，應當采用獨立的專用生產區域，獨立的空調系統，采用單獨的生

產設備，開口操作區域應當保持相對負壓。該產品生產區域每次只能生產

一個批次的產品（同一供者除外）。

對于不同傳染病病原體的細胞產品的生產，在共線生產時建議同一生

產操作間同時只能生產一種細胞產品，同時在生產后采取有效的措施避免

不同病原體的交叉污染和感染，例如清場、消毒、滅菌、滅活等有效的去

污染的方式。

②采用非密閉系統或設備進行生產時，同一生產區域內不得同時生產

不同品種的細胞產品，如果同時生產同一細胞產品不同批次，需要采取有

效的預防措施避免混淆和差錯，如使用標識管理、計算機化系統管理等。

同一生產操作間內不得同時生產相同品種的不同批次細胞產品，在每個批

次細胞產品的生產過程中需要考慮非密閉系統或設備有可能存在的風險，

例如由于泄漏導致的交叉污染和污染的可能性，并采取有效的預防措施，

如清場、消毒、滅活等有效去除污染的方式。

③同一生產操作間內有多個隔離器時，應當定期對其進行完整性檢查，

隔離器不應直接向操作間內排風，且排風不可循環利用。還應當采取有效

的措施避免物料、產品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉移、交替操作、

定臵管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。建議在細胞產品生產結束采取

有效的去除污染措施，例如隔離器可采取雙氧水滅菌或滅活等方法降低交

叉污染的可能性。

④同一生產區域內的多個生物安全柜，分布于不同生產操作間，宜采

—25——

用密閉系統同時進行同一品種不同批次細胞產品的生產；如無法保證全部

生產過程的密閉控制，則應當充分進行風險評估，并采取有效的措施避免

物料、產品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉移、房間壓差控制、不得跨

越房間操作、直接操作人員不得交叉走動、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

建議盡可能考慮使用一次性使用技術、人物流的單向流等手段來降低交叉

污染的可能性。

⑤同一生產區域內采用密閉系統進行同一品種不同批次細胞產品生

產時，除細胞培養步驟外應當避免在同一生產操作間內同時進行多個相同

或不同步驟的生產操作，在完成一個步驟生產操作后應當及時進行清場。

還應當采取有效的措施避免物料、產品和廢棄物的差錯和混淆，如房間壓

差控制、人員管控、交替操作、定臵管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

采用密閉系統進行細胞培養時，同一生產操作間或同一培養箱內可同

時培養和保存不同批次產品，但應當采取有效措施避免混淆，例如標識、

定位、色卡、物理隔斷；采用非密閉系統進行細胞培養，應當對培養箱內

不同批次產品進行物理隔離（如采用蜂巢式培養箱）或采用不同生產操作

間的獨立培養箱，培養箱內應當保持一定的潔凈度且可以進行消毒或滅菌，

避免由于細胞產品泄漏導致的交叉污染。還應當進行充分的風險評估，采

取有效措施以避免交叉污染和混淆，例如定期清潔和消毒、定期更換過濾

器等。

⑥自體細胞治療產品相對異體細胞治療產品在對于傳染病和病毒的

檢查和控制方面有可能存在區別，建議盡可能避免兩者共線生產。

——26—

⑦考慮到病毒和質粒修飾的時候有可能會存在交叉污染的風險，對于

需要體外進行病毒或質粒或者基因編輯等修飾的細胞治療產品，建議盡可

能避免與沒有修飾過的細胞治療產品（比如干細胞、DC細胞等）共線生

產。

（4）密閉系統或設備發生意外開啟或泄漏的，應當進行風險評估并采

取有效的應急措施，例如提前制定緊急預案，現場配備消毒劑或中和劑。

4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品共線生產

對于麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品的共線生產，應當根

據產品安全管理風險和潛在的污染和交叉污染風險，嚴格按國家有關管理

規定執行。如采用共用設施和設備生產時，不得對其他麻醉藥品、精神藥

品和藥品類易制毒化學品或普通藥品的質量和安全產生不利影響。在進行

風險評估時應當特別考慮以下因素：

（1）產品特性、預定用途、不同生產階段的工藝要求與安全管理特

點、設施設備及職業安全與健康防護等。

（2）共用設備的清潔應當能確保控制交叉污染的風險，可采用基于

健康的限度（如PDE值）等方法進行風險識別。

（3）含有特殊活性物質的廢氣、廢液、廢物處理應當符合環境安全

和職業健康安全有關標準。

（4）在共線生產過程中，需要增加有效的預防措施，避免特殊管理

藥品和其他藥品的混淆和差錯導致的污染和交叉污染，采取相應的控制措

—27——

施（例如上鎖管理、清場管理等），采用合理有效的措施區分隔離特殊管

理藥品和其他藥品。

（5）在生產管理中，不能因為其他產品的生產需求而降低特殊藥品

生產管理要求和設備設施要求，避免由于管理要求的降低導致特殊藥品生

產的預防措施失效，導致污染和交叉污染的風險。

4.1.8青霉素類及β-內酰胺結構類等產品共線生產

化學結構中具有β-內酰胺類的藥品多為抗生素藥品，常見的有青霉

素類和頭孢菌素類藥品。近些年來，又出現了碳青霉烯類、單環β－內酰

胺類以及β－內酰胺酶抑制劑等藥品。

β-內酰胺的化學結構可以誘導抗原決定簇的形成，導致人體特異性

免疫球蛋白E（IgE）抗體的產生，這些抗體可以在易感個體中誘導產生

嚴重的過敏反應。但對于許多β-內酰胺類化合物而言，導致其過敏反應

的免疫病理學機制尚未得到廣泛而深入的研究，也還未得出確切的科學結

論。另外，考慮患者使用時的青霉素致敏史、藥代動力學等個體差異因素，

β-內酰胺類的藥品致敏性的最低劑量往往不能確定，這也導致與非β-內

酰胺類藥品共線生產時，其可接受的殘留水平可能為“零”。基于上述風

險，β-內酰胺類和非β-內酰胺類藥品原則上不能共線生產，因為，無論

采用何種方式清潔，β-內酰胺類藥品不可能得到清潔效果為“零”的結

果。

對于β-內酰胺結構類產品的共線生產，需要嚴格按國家有關管理規

——28—

定執行，同時也可以參考結合ICHQ7《原料藥的藥品生產質量管理規范

指南》第4.4章節和《ICHQ7問答部分》4.1部分，關于高致敏性藥品包

括青霉素類、β-內酰胺結構類產品的共線生產要求。

（1）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類），必須采

用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。

（2）生產β-內酰胺結構類藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈

化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。

（3）凡采用半合成工藝生產碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產制

劑的，均必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統，并與其他類藥品生產

區域嚴格分開。

（4）某些起始物料為非發酵中間體（如7-氨基頭孢烷酸（7-ACA））

物料且采用全合成工藝所得的β-內酰胺結構類藥品（如全合成的碳青霉

烯類藥品、全合成的單環β－內酰胺類藥品氨曲南等）在對其生產工藝、

雜質檔案、臨床應用（包括其致敏性）等進行充分風險評估的基礎上，其

原料藥和采用此原料生產制劑的，在設計并實施有效的防止交叉污染和混

淆的預防策略后，原則上可以允許與其他普通化學類藥品共線生產。

盡管如此，也應當盡量專線生產，如不能避免與其他非β-內酰胺結

構類藥品共線生產時，應當特別關注上市后藥物警戒工作，并定期進行風

險評估工作。一旦發現過敏反應，應當考慮與其他化學藥品分開，單獨生

產。

（5）對于β－內酰胺酶抑制劑，多為類似青霉素類和β-內酰胺結構

—29——

類的產品，為確保藥品質量，避免青霉素類與頭孢菌素類產品之間的交叉

致敏，生產含β－內酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑的生產企業，在選擇原

料藥供應商時，必須根據其配伍對象考察相關原料藥的生產條件，避免青

霉素類產品與頭孢菌素類產品交叉污染。

4.2設備清潔驗證應當考慮的因素

4.2.1清潔工藝驗證方案的制定

清潔驗證是證明清潔工藝可將活性物質、清潔劑、微生物、內毒素等

污染清除至可接受水平的文件化證據，企業應當至少在產品上市放行前完

成清潔工藝驗證工作。通過風險評估確定影響清潔效果和性能的關鍵因素

制定清潔驗證方案。關鍵因素包括清潔工藝中的關鍵控制點和控制參數、

詳細的清潔規程、公用系統實際參數數值、取樣點及取樣方法、清潔工藝

運行次數等。

可通過實驗設計評估清潔參數對清潔工藝的影響程度，確定清潔工藝

中的關鍵控制點、控制參數、監測參數，并應當根據殘留物取樣回收率、

檢測數據綜合評估清潔效果；清潔驗證方案應當詳細、具有可操作性，避

免因操作偏差帶來的潛在污染和交叉污染；還應當考慮設備使用后至清潔

前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限、清潔步驟的清洗時間、溶劑溫

度、清潔劑的清潔效果及殘留控制等；清潔驗證方案也需要考慮清潔工藝

中的自動化水平，使用自動化清潔工藝時，應當核對公用系統和設備的運

行程序，確認公用系統和設備處于控制參數范圍內。

——30—

當采用最差條件進行清潔驗證時，要評估和說明選擇最差條件產品的

理由和依據，最差條件產品的選擇標準應當考慮產品的溶解度、清潔難易

度、毒性和活性等。多產品分階段性共線生產時，應當考慮每個產品階段

生產結束后清潔難易程度的影響，階段性生產的最長時間和最大批次數量、

待清潔時限等是清潔驗證的評價和挑戰依據。

引入新產品時，要評估現有清潔方法的適用性，也要評估引入新產品

對現有清潔驗證的影響，如原有清潔方法滿足新產品的要求，不需要強制

設計一個新的清潔方法。

4.2.2清潔驗證的實施及清潔程序的確認

清潔工藝驗證階段應當進行的典型活動包括但不限于以下方面：檢查

目標成分和清潔劑分析方法的確認或驗證情況，人員培訓，預設定清潔驗

證可接受標準，執行清潔方案，確認人員操作規范性，記錄偏差及變更情

況，形成并批準最終驗證報告，通過驗證證明該清潔程序可以符合清潔驗

證可接受標準。

持有人應當對新產品的清潔方法的重現性和殘留檢測限度進行評估，

確保清潔方法和殘留檢測限度分析方法得到完整準確轉移，清潔方法的重

現性確認可在中試車間進行，也可隨產品試生產批在目標商業化車間生產

線進行。

—31——

4.2.3清潔可接受限度

活性物質殘留限度標準應當基于產品毒理試驗數據或毒理學文獻資

料結合實際生產情況建立，并在產品生命周期內進行定期評估。評估過程

應遵循HBEL、毒理學研究數據等的制定策略，并記錄評估過程，包含但

不限于物質毒理危害的識別、閾劑量的獲取、PDE計算過程校正因子的

選擇、用于識別危害的參考文獻或原始試驗數據等。相對于傳統方法（如

1/1000最低日治療劑量、10ppm方法等）設定的限度來說，基于健康的暴

露限度（HBEL）的可接受標準（如PDE值）在評估清潔殘留數據時更具

有科學性和優勢，可以對活性物質、清潔劑、降解或變性的活性物質、蛋

白質碎片、其他物料建立殘留限度標準。

對于大多數化合物，傳統限度值相對于PDE值是相對嚴格的，但是

對于某些抗生素類、細胞毒類抗腫瘤藥物或高活性產品，傳統限度值可能

會超過PDE值，如果采用傳統方法設定的限值，對患者長期暴露可能起

不到充分保護，應提供理由說明如何為高危害的藥物提供充分的保護。

對于現有產品，生產企業從傳統的方法轉為基于健康的暴露限度

（HBEL）或其他毒理學數據評估時，當PDE值高于歷史限值時，可選擇

繼續采用歷史限值，也可以經綜合評估將歷史使用的清潔限值設臵為警戒

限，超出清潔限度警戒限的結果應當予以調查，并在適當情況下采取糾正

措施，以使清潔工藝性能處于清潔限度警戒限內，保證足夠的清潔水平。

重復多次超出清潔限度警戒限是不可接受的，說明這種清潔工藝不可靠。

——32—

如果PDE方法計算出的限值低于歷史殘留限值，則應當使用基于PDE的

新殘留限度，并評估對已建立的清潔驗證和清潔工藝的影響。

目視檢查是很重要的清潔接受標準，執行清潔程序后，至少應當保證

目視清潔，但通常目視檢查不能作為清潔驗證的單一可接受標準使用。在

執行目視檢查時，需要確認檢查人員的視力，環境照度等影響目視檢查結

果的因素。同時建議考慮使用內窺鏡、相機或攝像頭等技術手段增加對目

視檢查的可靠程度。

5藥品生產階段的共線生產策略

藥品生產階段應當針對共線生產產品間的污染和交叉污染途徑制定

可行的控制措施，不定期對控制措施的執行情況進行檢查，以確保持續有

效地執行控制措施。在藥品生產中產生污染和交叉污染的途徑主要包括以

下幾個方面：

（1）殘留（Retention）

指更換產品時直接接觸產品的部分設備內表面未能清潔至殘留限度

以下，通過共用設備將一種產品殘留帶入到接續生產的產品中引起的污染

和交叉污染；如產品A和產品B生產時共用某混合機，產品A生產結束

后混合機內表面產品A的清潔未達到要求的清潔限度，接下來生產產品B

使用該混合機時導致混合機內表面殘留的產品A混入產品B造成交叉污

染。

—33——

（2）機械轉移（MechanicalTransfer）

指更換產品時非直接接觸產品的設施、設備外表面未能清潔至目視合

格，將產品通過操作人員衣服/手套等與設備外表面接觸帶入到另一產品

中引起的污染和交叉污染；如產品A和產品B生產時共用某混合機，產

品A生產結束后混合機外表面產品A的清潔不完全，接下來生產產品B

時操作人員手套接觸殘留在混合機外表面的產品A，導致產品A混入產

品B造成交叉污染。

（3）空氣傳播（AirborneTransfer）

指產品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個產

品中。

（4）混淆（Mix-up）

指生產過程中因物料、產品等的混淆（多為系統設計缺陷和人為失誤），

或標簽錯誤導致物料或產品的混淆，而導致污染和交叉污染。

5.1交叉污染途徑的影響因素及控制策略

在生產中應當針對以上途徑進行科學、合理的風險因素分析和采取有

效的風險控制措施。由于混淆通常源自GMP的失效，如人員的低級失誤

（如未能遵循規程）或系統薄弱環節（如物料標識錯誤）引起的低技術含

量的失效和失控，加強生產質量管理設計的科學性和符合性，提高崗位操

作人員培訓效果及執行力等措施是避免混淆的重要手段，因此在本指南中

不再對混淆的影響因素及控制策略進行討論。

——34—

5.1.1殘留

殘留是交叉污染的主要途徑，殘留物包括清潔后的設備內表面殘留的

物料、產品、降解產物、清潔劑等。殘留物需依靠清潔進行去除，科學制

定殘留限度標準、使用在線監測手段、關鍵設備部件專用和使用一次性使

用技術等均可有效降低殘留的污染風險，基于清潔驗證結果建立的清潔工

藝應當有效降低殘留物產生的交叉污染，為患者提供最大程度的安全保障。

清潔驗證相關內容可參照4.2設備清潔驗證應當考慮的因素。

殘留的影響因素與清潔工藝驗證的科學性和清潔工藝的有效執行相

關。在清潔工藝中，應當全面考慮涉及難以清潔物質的清潔方法，這些物

質可能因潮濕，形成粘稠的固體，也可能因干燥，在表面形成致密的結塊。

表5.1共用設備模塊的控制措施

共用設備模塊的控制措施

（1）設備設計?設備的設計應便于清潔和清潔確認（如目視檢查/外觀檢查、擦拭

取樣）

?輔助設備和材料在不同功能間和不同區域之間的移動應當得到

充分控制

?在線清潔或離線清潔系統的設計應當適用

?設備的管道設計需考慮坡度設計和排空設計，便于生產和清潔過

程中將管道中的液體排盡，并在驗證階段予以確認

（2）設備使用?對于開放式或敞口操作的設備，需要安裝捕塵裝臵或采取適合的防

護措施，降低粉塵擴散

?難清潔的零件采取專用或一次性使用

（3）設備清潔?充分評估設備上難以清潔的部件，并提供支持數據

?對已不在生產活動中使用，但無法從該區域移除的設備進行充分

保護，并應當在使用前重新清潔

?對于與工藝或產品相關的污染物（即灰塵、粉末、微粒等），應

—35——

當采用適宜的清潔設備和清潔程序進行處理

?已受污染或待清潔的設備移至公共清潔區域之前，需要對其進行

必要的預清潔或保護，避免對環境和其他設備的污染

（4）設備狀態?設備狀態應當清晰、明確、易讀

?專用設備/部件有清楚的標識并進行適當的控制

?設備使用時間應當進行管理，如連續使用時間、臟設備放臵時間

和清潔后設備放臵時間等

（5）設備維護?對設備進行預防性維護

?規范設備維護、過程控制和取樣（包括設備、個人防護設備/衣物、

工具和更換零件）等可能帶來交叉污染操作行為，對管線泄露進

行預防性維護（如管道/設備氣密性的測試或檢查、生產工藝管線

使用前在線檢漏或檢查、閥門的定期點檢、對設備連接的快接口

的檢查及緊固等），避免管道泄漏

5.1.2機械轉移

機械轉移包括物料從受污染的非產品接觸表面轉移到產品中的所有

可能的途徑。藥品GMP通常為控制生產過程中污染和交叉污染提供管理

措施。需要對生產過程每個工藝步驟進行全面評估，以確保識別和評估所

有潛在風險。應當加強對被污染器具、設備的管理和控制，轉換產品時徹

底清場，不同品種同時生產時，對人員操作、物料轉運、物料儲存等過程

也應當加強管理。

表5.2機械轉移的風險控制措施

影響因素機械轉移的風險控制措施

（1）人員方面?人員進入和離開生產區域的更衣、退更過程應當盡可能避免交叉污

染，對于高活性藥品生產區域的更衣、退更可考慮分開設臵

?潔凈服需要防止交叉污染，例如粉塵較大的功能間，人員進出該功

能間應當進行潔凈服表面處理；物料進出該功能間應當進行外包裝

——36—

表面擦拭處理；不同產品同時在不同功能間生產的，應當建立人員

進出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機械轉移風險