腫瘤代謝核心特征解析演講人：日期:目錄02谷氨酰胺依賴性01糖代謝重編程03脂質代謝異常04線粒體功能重塑05代謝可塑性特征06腫瘤-微環境互作01糖代謝重編程腫瘤細胞通過增加葡萄糖轉運蛋白的表達，促進葡萄糖的攝取，滿足其快速生長和分裂的能量需求。Warburg效應機制葡萄糖攝取增加腫瘤細胞線粒體功能異常，有氧氧化過程受損，導致葡萄糖主要通過糖酵解途徑代謝。有氧氧化受損即使在有氧條件下，腫瘤細胞也傾向于將葡萄糖轉化為乳酸，這種現象被稱為“有氧糖酵解”或“Warburg效應”。乳酸生成增加關鍵酶調控異常己糖激酶（HK）乳酸脫氫酶（LDH）丙酮酸激酶（PK）在糖酵解途徑中催化葡萄糖磷酸化，生成葡萄糖-6-磷酸的關鍵酶，其活性在腫瘤細胞中常異常增高。催化磷酸烯醇式丙酮酸轉化為丙酮酸的關鍵酶，在腫瘤細胞中表達上調，促進糖酵解進行。催化丙酮酸還原為乳酸的關鍵酶，在腫瘤細胞中表達增加，導致乳酸積累。能量供應模式轉變腫瘤細胞主要依賴糖酵解途徑獲取能量，即使在氧氣充足的情況下也如此，這與正常細胞依賴有氧氧化供能的方式截然不同。依賴糖酵解腫瘤細胞通過增強脂肪酸合成途徑，利用糖酵解產生的中間產物合成脂肪酸，以滿足其快速生長對脂質的需求。脂肪酸合成增加谷氨酰胺是腫瘤細胞生長的重要氮源和能量來源，通過增強谷氨酰胺的攝取和利用，腫瘤細胞可以進一步滿足其快速生長的需求。谷氨酰胺利用增加02谷氨酰胺依賴性谷氨酰胺分解途徑01谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶將谷氨酰胺分解為谷氨酸和氨，是谷氨酰胺利用的第一步。02谷氨酸脫氫酶谷氨酸脫氫酶將谷氨酸轉化為α-酮戊二酸，進入三羧酸循環產生能量。氮源攝取與利用氮源感知與轉運腫瘤細胞能夠感知環境中氮源的變化，通過調節轉運蛋白的表達，增加對谷氨酰胺等氮源的攝取。氮代謝途徑重編程氮的利用與生物合成腫瘤細胞在代謝過程中，能夠重新編程氮代謝途徑，以適應谷氨酰胺的利用和合成需求。谷氨酰胺分解產生的氨是生物合成嘌呤、嘧啶等含氮化合物的重要原料，對腫瘤細胞的增殖和生存至關重要。123靶向干預策略抑制谷氨酰胺酶活性破壞谷氨酰胺代謝途徑阻斷谷氨酰胺轉運通過抑制谷氨酰胺酶的活性，阻斷谷氨酰胺的分解途徑，降低腫瘤細胞的能量供應和生物合成能力。通過抑制谷氨酰胺轉運蛋白的表達或功能，阻斷腫瘤細胞對谷氨酰胺的攝取和利用，從而達到抑制腫瘤生長的目的。通過破壞谷氨酰胺代謝途徑中的關鍵酶或中間產物，使腫瘤細胞無法有效利用谷氨酰胺進行代謝和生物合成，進而抑制腫瘤的生長和擴散。03脂質代謝異常脂質合成加速機制在腫瘤細胞中，脂肪酸合成酶活性增強，促進脂肪酸的合成，為腫瘤細胞的快速增殖提供能量。脂肪酸合成增加腫瘤細胞內膽固醇合成途徑被激活，膽固醇含量升高，影響細胞膜的穩定性和流動性。膽固醇合成增加腫瘤細胞中脂肪酸合成相關基因表達增加，如SREBP-1c、FAS等，導致脂質合成加速。脂質合成相關基因表達異常腫瘤細胞中脂肪酸β-氧化過程受到抑制，導致脂肪酸在細胞內堆積，進一步促進腫瘤惡化。脂肪酸氧化調控脂肪酸β-氧化受限腫瘤細胞中脂肪酸氧化相關酶的表達發生改變，如PPARα、CPT-1等，影響脂肪酸的氧化速率和方向。脂肪酸氧化酶表達異常一些研究表明，脂肪酸氧化程度與腫瘤的惡性程度呈負相關，脂肪酸氧化受限可能是腫瘤惡性轉化的重要機制之一。脂肪酸氧化與腫瘤惡性程度相關脂質組成改變腫瘤細胞膜中脂質成分發生變化，如磷脂、膽固醇和脂肪酸等，影響膜的穩定性和流動性。膜蛋白功能異常脂質代謝異常導致膜蛋白功能受損，如受體、轉運蛋白等，影響細胞信號傳導和物質運輸。膜結構改變與腫瘤轉移相關一些研究表明，腫瘤細胞膜結構的改變與其轉移能力密切相關，脂質代謝異常可能是腫瘤轉移的重要機制之一。膜結構動態重塑04線粒體功能重塑TCA循環適應性改變代謝物水平變化腫瘤細胞內TCA循環代謝物水平升高或降低，影響能量產生和生物合成途徑。01酶表達與活性調控關鍵酶表達或活性發生改變，影響TCA循環的流速和方向，適應腫瘤代謝需求。02代謝途徑重編程腫瘤細胞通過代謝途徑的重編程，實現TCA循環與糖酵解、脂肪酸合成等代謝途徑的相互調節。03ROS信號調控作用ROS與抗氧化劑的關系腫瘤細胞通過調節抗氧化劑的水平，應對ROS的氧化應激，保護自身免受氧化損傷。03ROS作為信號分子參與調節腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲和轉移等過程，具有復雜而重要的作用。02ROS對信號傳導的影響ROS產生與清除機制線粒體功能異常導致ROS產生增加，同時腫瘤細胞具有清除ROS的機制，維持ROS水平平衡。01凋亡抵抗關聯機制腫瘤細胞通過抑制凋亡信號通路的關鍵分子，如Bcl-2家族蛋白，實現凋亡抵抗。凋亡信號通路受阻凋亡相關基因如p53、Bax等表達異常，導致腫瘤細胞對凋亡信號的敏感性降低。凋亡相關基因表達異常腫瘤細胞內凋亡抑制因子如IAP家族蛋白等表達增加，抑制凋亡過程的發生。凋亡抑制因子作用增強05代謝可塑性特征腫瘤細胞可通過代謝途徑的調整，降低對氧氣的依賴，如糖的無氧氧化等。微環境壓力響應缺氧環境下的代謝適應腫瘤細胞能通過改變代謝途徑，利用稀缺的營養物質進行生存和增殖。營養物質缺乏條件下的代謝調整腫瘤細胞可通過調節代謝產生酸性環境，同時也具備在這種環境下生存和增殖的能力。酸性環境下的代謝適應代謝通路代償切換能量代謝的轉換腫瘤細胞在能量需求變化時，可靈活切換不同的代謝通路，如從氧化磷酸化轉向糖酵解。代謝中間產物的再利用代謝通路的冗余性腫瘤細胞可通過代謝中間產物的轉化和再利用，滿足生物合成和能量產生的需求。腫瘤細胞存在多種代謝通路，當某一通路受阻時，可迅速啟用備用通路，維持生存和增殖。123異質性形成基礎代謝異質性不同腫瘤細胞之間代謝途徑和代謝水平的差異，導致其對治療藥物的敏感性不同。01遺傳異質性腫瘤細胞基因突變的多樣性，導致代謝相關基因的表達差異，進而影響代謝表型。02微環境異質性腫瘤細胞所處的微環境不同，其代謝方式和代謝途徑也會發生變化，進一步加劇了腫瘤的異質性。0306腫瘤-微環境互作營養競爭機制腫瘤細胞的能量代謝腫瘤血管生成的影響腫瘤相關成纖維細胞的作用代謝酶的調控腫瘤細胞通過糖酵解和谷氨酰胺分解等途徑獲取能量，與正常細胞競爭營養物質。CAFs通過分泌乳酸等代謝產物，促進腫瘤細胞的生長和侵襲。腫瘤細胞通過分泌血管生成因子，誘導血管生成，以獲取營養和氧氣。腫瘤細胞通過調控代謝酶的表達和活性，適應營養微環境的變化。代謝產物調控網絡乳酸代謝途徑腫瘤細胞產生的乳酸對微環境酸化，影響免疫細胞功能和基質細胞代謝。02040301脂代謝的調控腫瘤細胞利用脂肪酸合成和β-氧化等途徑獲取能量，同時產生脂毒性代謝物影響微環境。氨基酸代謝異常腫瘤細胞對氨基酸的需求增加，導致微環境中氨基酸濃度升高，影響正常細胞代謝。代謝酶的調控腫瘤細胞通過調控代謝酶的表達和活性，維持代謝穩態和適應環境變化。免疫檢查點分子的表達免疫抑制細胞的作用免疫原性的改變免疫調節因子的作用腫瘤細胞通過表達PD-L1等免疫檢查點分子，抑制