第六章

解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮痛藥兼有抗炎作用。非甾體抗炎藥(NSAIDs)兼有鎮痛和解熱作用。少數藥物如撲熱息痛只有解熱、鎮痛作用，而無抗炎之作用。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

第一節解熱鎮痛藥

(AntipyreticAnalgesics)

解熱鎮痛藥作用于下丘腦的體溫調節中樞,使體溫正常，而正常者無影響。前列腺素（prostaglandine，PG）是導致發熱的物質，因此本藥是抑制PG在下丘腦的生物合成。是通過抑制花生四烯酸環氧酶而起作用的。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

發熱也有其他因素，主要是細胞內內源性白細胞致熱源受各種因素刺激后的釋放。解熱鎮痛藥只對外周痛（鈍痛）起作用，對創傷性劇痛和內臟痛無效。無成癮性。

本教材將水楊酸類，苯胺類和吡唑酮類列為解熱鎮痛藥。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥水楊酸類

乙酰水楊酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoicacid，是水楊酸類的代表。水楊酸1838年從植物中提取獲得，1860年合成，1875年應用于臨床。1899年開始應用Aspirin，其鎮痛作用比水楊酸小。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

當人們發現aspirin在體內代謝成水楊酸后，又回過頭來研究水楊酸的各種鹽類，酯類和酰胺類。如阿司匹林鋁,賴氨匹林(Lysineacetylsalicylate),貝諾酯(Benorilate)等。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

結構改造的另一方面是水楊酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用為阿司匹林的4倍，作用時間長(8-12h),刺激性小，已收入多國藥典。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥aspirin小劑量時可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具備預防血栓形成的作用，大大拓寬了它的應用前景。經過一個多世紀，仍然沒有其它藥可以取代其位置。但大劑量口服時，引起胃腸刺激，甚至胃出血，主要是游離羧基的作用。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

阿司匹林易水解,受pH影響很大，氧化后顏色逐漸加深，由粉-紅-黑。

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥Aspirin的水溶液加熱放冷，與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色。可作為雜質檢查的方法。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥阿司匹林的合成

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥本品合成常產生的雜質有三種：

1.水楊酸；

2.乙酰水楊酸酐。

3.酯類(三種)；

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥乙酰水楊酸酐，可引起過敏，含量不能超過0.003%6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

原料水楊酸可能帶入脫羧產物苯酚和水楊酸苯酯，與原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水楊酸苯酯。另外苯酚和水楊酸苯酯又可反應成乙酰水楊酸苯酯。三者不溶于碳酸鈉，藥典規定應檢查碳酸鈉中的不溶物。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥2.苯胺類

對乙酰氨基酚，撲熱息痛(Paracetamol)。1886年發現乙酰苯胺（acetanilide）具有解熱鎮痛作用，后來發現可以引起高鐵血紅蛋白和黃疸。由于毒性太大已停用6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

為了降低副作用，醚化后產物非那西丁(Phenacetin),曾用于臨床，與撲熱息痛，咖啡因成復方名為APC。撲熱息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍廣泛應用于臨床。但也有報道有致肝腫瘤，安全性值得注意。撲熱息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代謝物。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

合成與代謝

撲熱息痛在體內代謝時主要是結合反應，55-75%與葡萄糖醛酸結合，20-24%與硫酸結合，少許與(乙酰)半光氨酸結合(巰基與酚的a-位結合)。

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥與三氯化鐵呈色，藥典規定應檢查對氨基酚6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥第二節非甾體抗炎藥

(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)

炎癥是機體的防御，表現為紅腫與疼痛。甾體抗炎藥抑制花生四烯酸的代謝是其抗炎、解熱和鎮痛的主要機制。除苯胺類以外，其他均有抗炎、抗風濕作用，可用于治療風濕、類風濕性關節炎等膠原組織疾病。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥1.吡唑酮類與3,5-吡唑二酮類

3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎寧類似物的研究中偶然發現。后受嗎啡的甲氨基啟發，得氨基比林，為增大水溶性得安乃近。該類藥物可以致粒細胞缺乏癥和白細胞減少癥，已少用。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

3,5-吡唑二酮類

1946年合成保泰松(Phenylbutazone),發現解熱鎮痛作用弱，抗炎作用強。是關節炎治療的一大突破。副作用是胃腸刺激、過敏、肝臟和對血象的影響。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥羥基保泰松(羥布宗)為保泰松的活性代謝物，1961年發現有良好的抗炎作用，毒性等副作用輕，較前者更為常用。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥γ-酮保泰松(γ-ketophenylbutazone)6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥構效關系:活性與4位H的酸性關系密切。Metab.:主要是氧化(苯環和側鏈)和結合反應。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥2.吲哚乙酸類

5-HT可能為炎癥化學致痛物質，其生物來源是色氨酸(Tryptophen)，如風濕患者的體內色氨酸的代謝水平偏高。

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基于此考慮，合成了一系列吲哚類衍生物(350)來對抗5-HT，從中發現了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛為強力鎮痛消炎藥，但其作用機理是抑制PG的生物合成。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

后發現了系列衍生物，包括舒林酸等,后者系前體藥物(亞砜代謝成硫醚)，已收入多國藥典。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥吲哚美辛的代謝以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結合為主。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥3.芳基丙酸類

研究植物生長刺激劑時發現一些芳基乙酸類有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加,異丁基苯乙酸(Ibufenac)成為第一個上市的這類藥物。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

后發現在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，臨床用于治療風濕及類風濕，骨關節炎，強直性脊椎炎、神經炎和咽炎等。其愈創木酚酯可以減輕胃腸刺激作用。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

布洛芬的(S)-(+)活性較強，無效的異構體經體內轉化，逐漸形成(S)-型，所以有人主張消旋體給藥，但由于患者的個體情況不同，這種代謝轉化過程差異很大，所以其單一異構體也于1994年上市。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥Metab.ofIbuprofen

代謝迅速，主要發生在異丙基的氧化

allyl>3>2>1

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

相繼的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬(Fenoprofen),

氟比洛芬(Flubiprofen)，

酮洛芬(Ketoprofen),

萘普生(Naproxen)。

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是一個具有光學活性的藥物。為S（+）異構體。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大約300倍。

6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用減弱，如以較小的基團取代活性保留，基團較大活性降低，羧基部分如換成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

Nambumetone是非酸性的非甾體抗炎藥，它的胃腸道刺激作用最小。在體內被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在關節中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins的活性，這是前體藥物成功設計的范例。代謝見P197，還原，脫甲基氧化自學。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥SAR:

a.都有一個羧基或相當于羧基的結構；

b.羧基與平坦的芳環間隔一個碳原子，

若碳鏈延長，作用下降；

c.羧基的a-位引入甲基，限制了單鍵的

旋轉，使其構象更適合與受體作用,活性增強;6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥d.芳香環上有一個或多個親脂性基團，間位-F,-Cl等吸電子基也有利于活性。

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥4.鄰氨基苯甲酸類(滅酸類)

主要有雙氯芬酸鈉，代謝以羥基衍生物為主。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥合成方法也比較簡單。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

相似的化合物還有甲芬那酸(Mefenamicacid)（P191），芬氯酸（氯芬那酸，chlofenamincacid），氟芬那酸，flufenamicacid），此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)（P192）。本教材將其分為另一類。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥5.昔康類(Oxicams)

多數半衰期較長，屬長效藥物。美洛昔康屬于選擇性COX-2抑制劑。

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥Synthesisofoxicams略6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥解熱鎮痛藥：掌握撲熱息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能雜質)、性質、代謝；掌握二氟尼柳、貝諾酯，了解安乃近。

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥：掌握羥布宗、保泰松以及兩者的代謝，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。

6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握這類的構效關系；熟悉布洛芬的代謝；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康類。6、解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

前列腺素在體內幾乎普遍存在各組織中，生物活性廣泛而復雜。其中PGE2和PGI2能擴張血管，增加血管通透性，并能增強其他炎癥介