(完整版)第2章食品毒理學基本概念

第二章食品毒理學基本概念

第一節關于毒物、毒性與毒作用

一、毒物與中毒

1.毒物

在一定條件下』一定量的某一物質，經過一定的途徑進入機體以

后，在組織器官內發生化學或物理化學的作用，引起機體機能性或器

質性的病理變化，甚至造成死亡，此種物質便稱毒物。

2.毒素(toxin)

毒素是毒物的一種，特指由活的生物有機體產生的一類特殊毒物。

Q)由植物產生的能夠引起人及動物中毒的物質稱為植物毒素(。

planttoxin)e

(2)由動物產生的能夠引起人及動物中毒的物質稱為動物毒素

(zootoxin)。多由低等動物產生,如蛇、蝎、蜂、蟾蛛等。

在動物毒素中，凡通過叮咬或刺蟄釋放的毒素叫毒液(venom)。

(3)由霉菌產生的能夠引起人及動物中毒的物質稱為霉菌毒素

(mycotoxin)o

(4)由細菌產生的能夠引起人及動物中毒的物質稱為細菌毒素

(l-acterialtoxin)o

細菌毒素又分為兩類：

①存在于細菌細胞內的毒素稱為內毒素(end。toxin);

②由細菌細胞合成后排出菌體外的毒素稱為外毒素(exotoxin)。

3.中毒(toxicosis,intoxication)毒物進入機體后,引起相應的

病理過程叫中毒。

二、毒性與劑量

1.毒性(toxicity):

毒性也稱毒力,是指某種毒物對機體的損害能力。某種物質對生

物機體損害能力越大，說明其毒性(毒力)也越大。

衡量毒物毒性大小的指標是劑量。某物質引起動物機體中毒反應

的劑量愈小，說明其毒性愈大；反之，某物質引起動物機體中毒反應

的劑量愈大，說明其毒性愈小。

2.劑量(dose)

指動物機體每公斤體重接觸毒物的量。表示單位為：mg/kg體

重。

上述概念中〃接觸毒物〃的含義從廣義上講，包括各種接觸途徑,

如經口、皮、呼吸道、肌肉、皮下、靜脈等。

同一毒物，同一劑量，如果接觸途徑不同，引起的毒性反應不同。

這是因為,其一/不同染毒途徑；其吸收程度不同；其二,不同部位

對不同毒物的反應性不同。鑒于此，在說明某種毒物的毒性劑量時，

也必須說明接觸毒物的途徑。

三、毒作用

毒作用(toxiceffect),又稱毒性效應，概括而言是指毒物對動物

有機體產生的生物學損害作用。

1.毒作用的特點

按照化學物毒作用的特點常分為速發作用與遲發作用、局部作用

與全身作用，以及可逆作用與不可逆作用。

(1)速發作用與遲發作用：速發作用(immediate:effect,)是指機

體接觸化學物后，在短時間內出現的毒性效應；遲發作用(delayed

effect)是指機體接觸化學物后，經過一定時

間問隔才表現出來的毒性效應。

(2)局部作用與全身作用：局部作用QOcaleffect)指發生在化學物

與機體接觸部位的損害作用；全身作用(systemicettbct)是指化學物

與機體接觸后以一定途徑吸收人體內，經血液循環到達體內其他組織

器官引起的毒性效應。食品中的危害物一般引起的是全身效應。

(3)可逆作用與不可逆作用：可逆作用(Feversibleeffect)是指機體

停止接觸化學物后，所造成的損害作用可以恢復；不可逆作用

(irreveisibleeffect)是指指機體停止接觸化學物后,所造成的損害作用

不能恢復，甚至損害作用進一步發展。

2.毒作用的描述

一般以毒物引起機體產生的生物學效應或反應來描述毒作用。

(1)效應(effect):指一定量的某一物質與機體接觸后所引起的生物

學變化，此種變化的程度可以用計量單位來表示。

如：機體接觸毒物后單位容積血液中紅細胞數、白細胞數變化了z

個/mm。(個/斗L),血糖變化，某種酶變化了％單位等。

(2)反應(response):指一定劑量的某一物質與機體接觸后呈現某

種效應程度的個體數在該群體中所占的比率。一般以％表示。

如：某食物中毒，吃該食物的100人中，80人出現嘔吐、腹瀉，

5人中毒死亡，則該食物中毒的中毒發生率為80%,,死亡率5%。

此百分率即為反應。

效應與反應的區別：效應是對個體而言；而反應則涉及群體。

⑶毒效應譜(spectrumoftoxiceffect):機體接觸外源化學物后

可引起多種生物學變化,稱為毒效應譜。

如：機體對外源化學物負荷增加；意義不明的生理生化反應；亞

臨床改變；臨床中毒；死亡等。

四、損害與非損害作用

毒理學評價實際上就是常常要區分或者說判斷外來化合物對機體

產生的作用為損害作用還是非損害作用。

1.非損害作用(non—adverseeffect)

外來化合物對機體產生的作用如果屬于非損害作用，應有以下特

點：

①不引起機體的機能形態、生長發育和壽命的改變；

②不引起機體某種功能容量的降低；

③不弓I起機體對額外應激代償能力的損傷；

④當機體、停止接觸該種外來化合物之后，機體維持內穩態的能

力不應有所降低，機體對外界其他不利因素影響的易感性也不應增高。

外來化合物對機體產生的作用如果屬于以上情況，即認為屬非損

害作用。

在非損害作用中，機體所發生的一切生物學變化應在機體的代償

能力范圍之內。

范圍，有時需要對正常值進行測定。在實際工作中，按目前認識水平,

認為〃健康〃或〃正常〃的個體，對其進行某項觀察指標測定，以其

平均值±2個標準差作為正常值范圍。分析時可采用統計學方法，確定

此項指標變化是否偏離正常值范圍，凡某種觀察指標符合下列情況之

一者，即可認為已偏離正常值范罔，屬于損害作用。

Q)與對照組相比，具有統計學顯著性差異(P<0.05),并且其數

值不在正常值范圍內，則屬于損害作用。

(2)與對照組相比，具有統計學顯著性差異(P<0.05),而其數值

卻在一般公認〃正常值’’范圍內，但如在停止接觸此物質后，此種

差異仍然持續一段時間，則屬于損害作用。

(3)與對照組相比，具有統計學顯著性差異(P<0.05),而其數值

卻在一般公認的〃正常值’，范圍內，但如機體處于功能或生物學應

激狀態下，此種差異更為明顯，則屬于損害作用。

五、聯合毒性作用

聯合毒性作用：兩種或兩種以上的毒物同時或先后作用于機體，

二者之間可以相互加強或減弱其毒，這種現象稱聯合毒性作用。食品工

業中常有此種情況，如在一個食品體系中常常可能同時使用兒種添加

劑的情況等，各添加劑之間可能會產牛一些毒性聯合作用。

聯合作用有五種情況。

⑴相力口作用(additionaljointeffect):兩種或兩種以上的毒物作

用于機體，對機體產生的總效應等于各毒物單獨效應之和，稱相加作

用(即1+1=2)。

(2)協同作用(synergisticeffect):兩種或兩種以上的毒物作用于

機體，其產生的總效應大于各個毒物單獨效應之和，稱協同作用(即

1+1>2)0

例如，某制藥廠生產的一種膠囊為中藥加磺胺，結果使磺胺的毒

性提高了70~240倍，這可能是該中藥制劑中某種成分與磺胺產生了

毒性協同作用。

⑶拮抗作用(antagonisticeffect):兩種或兩種以上的毒物作用于

機休，二者之間的毒性可以相互削弱，使其對機休產生的總效應小于

各毒物單獨效應之和，這種情況,稱為拮抗作用(即

1+1<2)O

⑷獨立作用(independenteffect):兩種或兩種以上的毒物作用

于機體，由于各自毒作用的受體、部位、靶器官不同，且所引起的生

物學效應亦不相互干擾，各自表現各自的毒性效應，這種情況稱為獨

立作用。

⑸加強作用(potentiationjointaction):一種化學物對某器官或

系統并無毒性，但與另一種化學物同時暴露時使其毒性效應增強。

六、靶器官

直接作用的組織器官稱為毒作用的靶器官許多有

(targetorgan)o

毒化學物質都有自己特定器官。

七、生物標志物

生物標志物(biomarker,biologicalmarker)是指各種環境(化學

的、物理的和生物學的)因子對生物體作用所引起的機體組織器官、細

胞、亞細胞水平的生理、生化、免疫和遺傳等任何可測值的改變，也

包括通過生物學屏障進入體內的化學物質或其代謝產物的可監測指標。

生志物可分為暴露生物標志物、效應生物標志物和易感生物標志物三

類。

1)暴露牛物標志物(kfiomarkersofexposure)是指各種組織、體

液或排泄物中存在的外源性化學物質及其代謝產物，或它們與體內靶

分子或細胞相互作用的產物。可提供有關化學物質暴露的信息。

暴露生物標志物又分為體內劑量標志物和生物效應劑量標志物。

(2)效應生物標志物(biomarkerofeffect)是指在一定的暴露物作

用下，機體產生的相應可測出的生理、生化、行為等方面的異常或病

理組織學方面的改變。可以反映與不同靶劑量的化學物質或其代謝產

物有關的對健康有害效應的信息。

(3)易感生物標志物(biomar-kerofsusceptibility)是反映機體對

化學物質毒作用敏感程度的信息。

第二節劑量一反應(效應)關系

一、劑量一反應(效應)關系的概念及意義

Q)劑量一反應關系：表示一種化學物的劑量與其在某一群體中引

起某種反應強度的關系。

（2）劑量一效應關系（DER,dose;—effectrelationship）:表示

一種化學物的劑量與其在某一個體所呈現的效應之間的關系。

分析劑量一反應（效應）關系的意義：如果某種受試物在某試驗動物

上出現某種損害作用，并且有劑量反應關系或劑量效應關系，說明此

種損害作用肯定是該受試物所致。否則，就不能肯定這種損害作用是

何種有害因素引起。

二、劑量一反應（效應）關系曲線及其轉換

劑量一效應和劑量一反應關系都可以用曲線表示，即以表示效應

強度的計量單位或表示反應的百分率或比值為縱坐標，以劑量為橫坐

標，繪制散點圖，可得出一條曲線，此即為劑量一效應或劑量~反應

關系曲線。

（一）曲線類型

不同外來化合物在不同具體條件下，所引起的效應或反應類型不

同，即效應或反應與劑量的相關關系不同，可呈現不同類型的曲線。

在一般情況下，劑量效應或劑量反應曲線有下列基本類型。

（1）直線型。（2）拋物線型。（3）S形曲線。

（二）曲線轉換

第三節毒性的表示方法

一、毒性指標

毒性大小是以引起某種損害作用的劑量來表示的，也就是說劑量

是描述毒性大小的指標。

根據引起損害作用的程度不同，常用以下概念表示。

.致死劑量（濃度）（或

1LDrlethaldoseLc,lethal

coneentration）

指引起實驗動物死亡的劑量或濃度。

這一概念并沒有明確一組實驗動物中死亡動物數，即不能反映死

亡程度。因此，致死量又具有下列不同概念。

Q）絕對致死劑量（濃度）指引起全組實驗動物全部死亡的最小劑量

或濃度。

(2)半數致死劑量(濃度)半數致死劑量或半數致死濃度是指引起受

試動物組中一半動物死亡的劑量或濃度，也稱致死中量。LD50的單位

為mg/kg體重。LD50數值越小，表示化合物毒性越強；反之，

LD50數值越大，

⑶最小致死劑量(濃度)指引起實驗動物組中個別動物死亡的劑量

或濃度。

(4)最大耐受劑量(濃度)指全組受試動物全部存活的最大劑量或濃

度。

2.最大無作用劑量

最大無作用劑量是指受試物在一定時問內，以一定的方式和途徑

與機體接觸，根據現今的認識水平，用目前最靈敏的檢測方法和觀察

指標，未檢查出對動物造成血液性、化學性、臨床或病理生改變等損

害作用的最大劑量，即未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體

出現任何異常夏應的最高劑量，也稱為未觀察到作用劑量或未觀察到

損害作習劑量(NOAEL,noobservedadverseeffectlevel),也稱為

最局?無毒劑量。

常以此為基礎制定某種外來化合物在食品中的每日允許攝入量

(ADI,acceptable:,iailyintake:)和最高容許殘留限量(MRL,

maximalresiduelimit)。

3.最小有作用劑量

最小有作用劑量是指在一定時間內，一種外來化合物按一定方式

或途徑與機體接觸，能使某項觀察指標開始出現異常變化或使機體開

始出現損害作用所需的最低劑量。也稱最低觀察到損害作用的劑量，

或稱最低毒劑量(LTD),或稱閾劑量(thresholddose)。

二、毒性的敏感指標

在上述各指標中。LD比較籠統，用它不能準確地說明一個化合物

的毒性，故其不適合作毒性敏感指標。最小致死劑量MLD和絕對致死

劑量LDm所以MLD和LDm常隨實驗動物的數量增減而變化。

前面分析了LD50可作為化合物急性毒性大小的敏感指標，LD50

的確是一個化合物的重要毒理學參數，但它只是一個統計計算量，是

試驗動物群體反應的一個點估計，只反映了一半動物死亡、一半動物

存活的劑量點的臨界值，是一個質反應指標，所以，僅以L50還不能

全面反映受試物的毒性特征。為了對此加以補充，提出了另一個毒理

學參數，即毒作用帶(toxicityefiectzone),用它來描述化合物毒性危

險性的大小。

毒作用帶又分為急性毒作用帶和慢性毒作用帶。

1.急性毒作用帶(Zac,acuteeffectZOrle)

Zac一般是指化合物的毒性上限與毒性下限的比值。即指引起半

數以上實驗動物的死亡劑量與最低毒作用劑量之問的范圍寬窄。

毒性上限常以LD50代表：毒性下限Limac以急性毒性閾劑量代

表。

Zac值的大小反映急性毒性閾劑量至LD50之間范圍的寬窄。Zac

值越大，表明化合物引起急性毒性死亡的危險性越小；Zac值越小，

表明化合物引起急性毒性死亡的危險性越大。

但是，同一化合物的毒性閾值常會因不同實驗室的條件不同及不

同觀察者觀察水平不同而有差異。即受主觀因素影響較大，必然會引

起Zac值的變動較大。

為此，有人主張使用LD84和LD16比值表示。因為LD84和LD16

區間正好是劑量一反應關系曲

2.慢性毒作用帶(Zch,chronictoxicityeffectzone)

指從慢性毒性閾劑量Lira。。到急性毒性閾劑量之間的距離，計

算式為

第四節食品中殘留物與殘留限量

一、藥物或化學物質殘留

食品中的殘留物主要指在食品生產過程中為達到某種生產目的人

為投放的一些化學物質。如植物性食物生產過程中投放的農藥、化肥、

植物生長調節劑等；畜牧及水產養殖過程中投放的獸藥、飼料添加劑

等。所以食品中的殘留物常稱藥物或化學物質殘留。

藥物或化學物質殘留(drugorchemicalresidue)指動植物在應用

藥物或化學藥品后，藥物或比學藥品的原形及其代謝產物可蓄積或貯

留于動植物的組織器官內，這些在動植物組織中的貯駕物稱為殘留，

殘留又稱殘留物或殘毒。殘留物的表示單位為mg/kg或mg/L,即

10-6(百萬分之一)；？g/kg或斗g/L,即10-9(十億分之一);ng/

kg或ng/L,即10-12(萬億分之一)。

二、殘留限量

食品中許多殘留物是不可避免的，也就是說尋求獲得絕對的無任

何殘留物的食品是不現實，但將其控制在一定的安全限量范圍以內是

通過努力可以實現的。所以，研究和制定合理的安全限量具有重要的

現實意義。安全限量也稱為安全限值，常有以下概念。

1.每日允許攝入量(ADI,acceptabledailyintake)

每日允許攝入量的簡稱為日許量。指人終生每日攝入某種化學物

質，對健康沒有任何已知的各種急性、慢性毒害作用等不良影響的劑

量。即對健康不引起任何可覺察有害作用的劑量。

2.最高容許殘留量(MRL,tolerancelevelormaximalresidue

limit)

最高容許殘留量簡稱容許量，也稱最高殘留限量，常縮寫為MRL。

是指允許在食物表面或內部殘留藥物或化學物質的最高含量(濃度)。具

體來說，是指在屠宰或收獲以及加工、貯存和銷售等特定時期內，直

到被人體消費時，食物中藥物或化學物質殘留的最高容許量或濃度。

3.暫行容許量(temporarytotoletance)

暫行容許量是指在一定時期內有效的容許量，在掌握了新的資料

以后再行修正。

美國FDA、EPA和usDA常稱暫行容許量為〃行政容許量〃或

〃臨時容許量”。

4.參考殘留限量(guide—linelevel)

參考殘留限量是指在ADI及MRL尚未確定之前，而〃暫行容許

量〃又被取消之后，提出的一個參考性殘留量標準，以供有關機構工

作中參考。

5.無關農藥殘留量(ext:raneousresidu-jlimits)

無關農藥殘留量也稱為無意殘留(unintentionalresidue)或稱實際

殘留量?：

(practicalresidu)o

6.閾限值(TLV,threshholdlimitvalue)

閾限值是美國政府工業衛生學委員會(AcGIH)推薦的生產車間空氣

中有害物質的職業接觸安全限值。其定義為絕大多數工人每天反復接

觸該類物質不致引起損害作用的濃度。參考劑量

7.(RfD)zreference:

dose)

參考劑量是由美國環境保護局(EPA)提出的用于非致癌物的危險度

評價的一個指標。是環境介質(空氣、水、土、食品)中，外源化學物質

的｝平均接觸劑量的估計值。人群在終生接觸該劑量水平下，預期一生

中發生非致癌或非致突變效應的危險度可降低至不能檢出的程度。

RfD是根據試驗中可獲得的NOAEL和LOAEL兩個具體參數值計

算而來。

RfD=NOAEL(或LOAEL)/SFxMF

SF(safetyfhctor)為安全系數。根據毒理學試驗所得的未觀察到損

害作用劑量(NOAEL)提出安全限值時,為解決由動物實驗資料外推至

人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設置的轉

換系數。

8基準劑量法(BMD,benchmarkdose)

三、休藥期

休藥期(withdrawaltime)也稱為宰前清除時間(preslaughter

withdrawaltimej)或稱廓清期(clearanceperiod)或;肖除期(depletion

是指一種藥物從給動物用藥開始一直到允許屠宰及其產品許

period)e

可上市的時間。

常見造成動物性食品中不合格殘留的因素如下：

①在休藥期前屠宰動物；

②屠宰前用藥物掩飾臨床癥狀，以逃避宰前檢查；

③用未經批準的藥物添加劑飼喂動物；

④藥物標簽上的用法指示不當，造成不符合規定的殘留；

⑤肉品中的抗生素殘留，主要是濫用所致(不按應用限制規定，超

劑量、長時期用藥等)。

四、食品中〃三致物〃

〃三致物〃指致癌、致畸、致突變物。

1.致癌物(carcinogen)

食品中常見致癌物如下。

①多環芳煌類(多為5~6環物質)：苯并茂、3一甲基膽慈、二苯

意及二甲基苯意等。

②芳香胺類：啟一蔡胺、聯苯胺、4一硝基聯苯胺等。

③亞硝胺類：二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺、乙基丁基亞硝胺、

甲基茉基亞硝胺、甲基亞硝基碌、亞硝基嗎琳、亞硝基叱咯烷等。

④一些霉菌毒素：黃曲霉毒素、赭曲霉毒素、雜色曲霉毒素、展

青霉素、環氯素、黃天精等

⑤一些重金屬：pb,Hg,As,Ni,cd,cr等。

2.致突變物(mutagen)

致突變物是指對機體遺傳物質具有致突變作用(mutagenesis)或稱

誘變作用的一些物質。致常見的致突變物有：黃曲霉毒素、島青霉毒

素、多環芳香煌、亞硝胺類、鹵代煌類、多氯聯苯、丙烯睛、環氧化

物、甲基磺酸酯類、銘鹽、有機汞、氮氧化物、環磷酰胺、氨甲喋口定

等。

3.致畸物(teratogen)

致畸物是指能引起子代產生先天性畸形的一些物質。致畸作用

(teratogenesis)是致畸物在妊娠的關鍵階段(胚胎的器官分化階段),

通過母體作用于胚胎或胎兒，產生毒性作用，擾亂正常的分化，造成

先天畸形。

五、其他特殊毒性作用物質

1.致敏物

食品中致敏物常與動物性食品生產過程中應用抗生素有關，如青

霉素、磺胺、四環素及某些氨基糖4類抗生素使用后在動物組織中的

殘留。有些過敏反應也常與接觸一些異物有關，如香煙過敏、花粉過

敏。有些個體甚至對食品中某些正常成分也敏感，如有些人對酒、雞

蛋、某些蔬菜等也產生過敏反應。

2.免疫抑制作用(immunosuppresseffect)

指某些化學物質進入機體以后，可使體內免疫反應過程的某個或

多個環節發生障礙，使免疫功能受到不同程度的抑制。

第五節安全性評價及危險度評估

一、安全性評價

1.安全性(safety)

安全性是指機體在建議使用劑量和接觸方式的情況下，該化學物

不致引起損害作用的實際可靠性，即危險度達到可忽略的程度，稱為

具有安全性。

2安全性評價(safetyevaluation)

在進行安全性評價時，首先是采用毒理學的試驗方法和手段，在

不同生物系統和不同染毒條