2023兒童戈謝病的診斷與治療

摘要

戈謝病是由于葡萄糖腦甘脂酶活性缺乏,溶酶體內葡萄糖腦甘脂貯積所致

肝、脾、血液、骨骼、肺、腦等多器官受累的一種溶酶體貯積癥，呈常染

色體隱性遺傳。其臨床表現為多臟器受累并呈進行性加重。兒童患者大多

癥狀較重，早期診解口積極酶替代治療能明顯改善預后。

戈謝病是由于葡萄糖腦苗脂酶基因變異導致機體葡萄糖腦苗脂酶［又稱酸

性如葡萄糖苗酶（acidp-glucosidase,GBA）］活性缺乏，造成其底物

葡萄糖腦甘脂（也稱為葡萄糖神經酰胺）在肝、脾、血液、骨骼、肺、腦

等臟器中的巨噬細胞溶酶體中貯積，受累的組織、器官功能受損而出現相

應的臨床表現。本病為溶酶體貯積癥，呈常染色體隱性遺傳。在全球范圍

內戈謝病的新生兒發病率為（0.39-5.80）/10萬患病率為（0.70-1.75）

/10萬。我國開展的戈謝病新生兒篩查研究顯示發病率為1/80855。

一、分型及臨床表現

戈謝病常有肝、脾、血液、骨骼、肺、腦等多臟器受累的表現。根據神經

系統是否受累及進展速度，可分為非神經病變型（I型1急性神經病變

型（n型1慢性或亞急性神經病變型（m型）3種亞型以及少見亞型（圍

生期致死型、心血管型等力

1.1型（OMIM230800,非神經病變型）最常見。無原發性中樞神經系

統受累表現。約2/3患者在兒童期發病，輕重差異較大，發病越早，癥狀

越重。（1）臟器表現：肝脾腫大，脾大為著，脾亢，肝功能異常，肝硬化。

肝脾腫大通常是兒童戈謝病的突出臨床表現。（2）血液學表現：主要為血

小板減少和貧血。（3）骨骼表現：骨痛,骨痛伴發熱等。（4）生長遲緩。

（5）肺部表現：反復肺部感染、肺動脈高壓等。

2.H型（OMIM230900,急性神經病變型）較少見。主要為早發性神經

系統受累表現。常發病于新生兒期至嬰月，進展迅速，病死率高。有迅

速進展的延髓麻痹、動眼障礙、癲癇發作、角弓反張及認知障礙等急性神

經系統受損表現，精神運動發育落后，通常于2歲前死亡。患兒也有與I

型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少和肺部疾病等表現。

3.III型（OMIM231000,慢性或亞急性神經病變型）國內較常見。早期

表現與I型相似，逐漸出現輕重不一的神經系統受累表現，常發病于兒童

期，病情進展緩慢。患兒可出現動眼神經受累、眼球水平運動障礙及共濟

失調、癲癇、肌陣攣發作，伴發育遲緩、智力落后等。

二、實驗室及輔助檢查

1.酶活性檢測：GBA活性檢測是戈謝病診斷的金標準,GBA活性的檢測

方法包括熒光分析和串聯質譜法。當患者外周血白細胞或皮膚成纖維細胞

中GBA活性降低至正常值的30%以下時，即可確診戈謝病。串聯質譜法

用以檢測干血紙片酶活性，多用于高危篩查和新生兒篩查。但全血樣本中

的殘存酶活性與臨床病程、疾病嚴重程度之間無明確相關性。

2.基因檢測：GBA基因檢測有助于戈謝病確診,并用于攜帶者檢測、家系

驗證和產前診斷。在人類基因變異數據庫中記錄的GBA基因變異有500

余種。GBA基因的變異類型具有種族差異，國際戈謝病協作組數據庫統計

顯示兒童戈謝病I型4個常見的變異是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。

中國人戈謝病最常見的基因變異是L444P。基因型與表型的相關性尚不完

全明確。

3.骨髓形態學檢查：骨髓穿刺可發現特征性細胞即〃戈謝細胞"，該細胞體

積大、核偏心，染色質和細胞質濃縮，呈〃洋蔥皮樣"，多聚集于片尾，有

時會被遺漏。由于骨髓受累不均勻，僅有30%左右戈謝病患者骨髓檢查能

發現〃戈謝細胞〃。在其他類型的溶酶體貯積癥或慢性粒細胞白血病等血液

病中可能會出現'類戈謝細胞〃，因此，當骨髓中查見〃戈謝細胞〃時,應高

度懷疑戈謝病，但并不能確診戈謝病，需在鑒別區分其他疾病的同時,進

一步做GBA活性測定。

4.生物標志物:殼三糖酶和葡萄糖鞘氨醇(glucosylsphingosine,

Lyso-GL-1)是戈謝病的重要生物標志物。殼三糖酶由戈謝細胞所分泌，

在戈謝病患者中一般可增高至數百甚至上千倍。戈謝病導致底物葡萄糖腦

苗脂及Lyso-GL-1的累積及血清濃度升高,其中Lyso-GL-1具有較高敏

感性和特異性，可用于戈謝病的輔助診斷和陵訪監測。

5.影像學檢查：腹部超聲檢查可查看有無肝脾增大。脊柱、股骨磁共振成

像可揭示早期骨骼受累。骨骼X線可查看有無骨質稀疏、長骨干甑端燒瓶

樣改變、骨皮質變薄等，肺部CT可查看有無肺部受累。雙能X線吸收法

可評估骨質減少，測定骨密度。兒童患者常見的表現依次是骨質稀疏、長

骨干船端燒瓶樣改變、長骨干甑端密度不同程度減低、骨皮質變薄等。

6.腦電圖：神經病變型戈謝病患兒可表現為慢波背景和發作間期癲癇樣放

電等。

三、診斷和鑒別診斷

1.診斷：戈謝病常于嬰幼兒期發病，主要表現為脾腫大、肝腫大、貧血、

血小板減少、骨痛和神經系統癥狀等，需結合臨床表現、實驗室檢查等進

行綜合判斷。對臨床表現疑似戈謝病的患兒,應盡早行GBA活性檢測和

GBA基因分析。

2.鑒別診斷:(1)尼曼-皮克病：A型和B型由SMPD1基因變異所致，臨

床表現與戈謝病I型相似，以肝脾腫大為主要表現，無神經系統受累癥狀。

確診有賴于SMPD1基因變異，和外周血鞘磷脂酶活性明顯降低。C型尼

曼匹克病由NPC1基因變異所致，主要表現為不同程度的神經系統受累，

包括智力或認知能力下降、共濟失調、肌張力異常、雙眼追視異常和癲癇

等。確診有賴于NPC1基因檢出致病變異。(2)具有類戈謝細胞的疾病:

類戈謝細胞可見于慢性粒細胞白血病、重型球蛋白生成障礙性貧血、慢性

淋巴細胞白血病,此類患者中氏葡糖腦甘脂酶正常。(3)脾淋巴瘤：鏡下

脾臟內為彌漫一致的淋巴瘤細胞浸潤，免疫表型可見異型瘤細胞克隆性生

長。

四、治療

戈謝病的治療主要包括特異性治療與非特異性治療。

(-)特異性治療

特異性治療主要包括酶替代治療(enzymereplacementtherapy,ERT\

造血干細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT\

分子伴侶療法和基因療法。其中,ERT可特異性地補充患者體內缺乏的酶，

減少葡萄糖腦甘脂在體內的貯積，是戈謝病的標準治療方案。國內已經上

市的ERT有2種伊米苗酶和維拉昔酶a基因療法尚處于臨床研究階段。

1.ERT:能顯著改善I型和m型患者的內臟和血液學指標，減輕骨痛，維

持正常生長發育，提高生活質量。治療越早，療效越好。但ERT無法通過

血腦屏障，對中樞神經系統受累無效。不建議戈謝病n型患者應用ERT。

確診戈謝病的兒童和青少年一旦出現癥狀，均需考慮立即開始ERT,并建

議長期使用。使用前應對患兒進行疾病風險評估。當出現以下至少1種表

現即為高風險,包括腹痛、骨痛、疲勞、活動受限、虛弱、惡液質等癥狀

進展；生長落后:骨骼受累；血小板計數460x109/L或異常出血；血紅

蛋白低于相應年齡及性^的正常下限20g/L以上；出現神經系統癥狀或

檢測到神經病變型有關基因型；因戈謝病導致生活質量明顯下降。患兒無

上述表現即為低風險。高風險、低風險患兒的伊米昔酶推薦起始劑量分別

為60、30-45U/kg;維拉昔酶郎推薦起始劑量為60U/kg;均每2周

1次靜脈滴注。

2.HSCT:能夠糾正戈謝病患兒的酶缺陷，使脾臟體積縮小，改善貧血和

血小板減少。部分神經系統受累和發生骨病的患兒在移植后也趨于穩定。

國內有HSCT成功治療兒童戈謝病的病例報道，經驗有待進一步積累。

3.分子伴侶療法：藥物分子伴侶能與錯誤折疊的蛋白質結合，并幫助其正

確復性或成熟，其作用機制是與變異酶的活性部位競爭結合，促進有效的

折疊、組裝、轉運等，具有組織分布均勻和可穿透血腦屏障等特點。鹽酸

氨溪索作為一種藥物分子伴侶，有研究報道其具有治療戈謝病的潛在療效,

但僅對某些錯義變異型有效，且酶穩定性和活性的增加存在個體差異。

（二）非特異性治療

1.脾臟切除：對于無法使用ERT、有威脅生命的細胞減少癥和脾腫大等其

他并發癥的患兒，脾切除術可挽救生命。脾切除術是姑息治療方法，雖能

解除脾功能亢進和巨脾帶來的并發癥和功能紊亂，但也會導致免疫功能低

下、肝臟腫大、骨羸口病理性骨折、肺動脈高壓等風險增加，甚至會出現

中樞神經系統受累力瞳。一般不建議戈謝病患兒做脾臟切除。

2.骨病治療：對有嚴重骨病、低骨密度的患兒可考慮聯用雙瞬酸鹽類藥物

治療。非雷體抗炎藥可用于治療非特異性疼痛。同時，還需改善患兒的營

養狀態、補充鈣劑和維生素D3。

3.抗癲癇治療：根據m型患兒的癲癇發作類型及腦電圖改變，應用抗癲癇

發作藥物治療（苯妥英鈉、托叱酯以及丙戊酸鈉等X

五、疾病管理

（-）治療前臨床兩古

對新確診的戈謝病患兒，需進行全面的治療前評估。評估內容詳見中國兒

童戈謝病診治專家共識（20211

（二）持續臨床監測

1.有癥狀兒童：m型戈謝病患兒除了與I型相同的常規監測外，還需進行

神經系統、眼科、肺部檢查和心血管隨訪。Lyso-GL-1可作為患兒持續臨

床隨訪的常規監測指標。

2.無癥狀兒童：對于無癥狀個體建議至少每年進行1次監測評估。無癥狀

患兒如血漿