分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制惡性腫瘤

發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制目錄一、概況二、惡性腫瘤病因的研究（1）細胞病（2）細胞周期病

Ⅰ細胞周期的概念

Ⅱ細胞周期的調控（3）基因病

Ⅰ病毒癌基因和細胞原癌基因

Ⅱ抑癌基因三、其他腫瘤惡性表型相關基因四、惡性腫瘤發生的分子機制為普查、預防提供理論依據分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制一、概況惡性腫瘤(cancer)是一種常見病和多發病，也是當今人類死亡的最主要疾病之一。世界年發病約870萬，死亡約690萬。我國年發病約152萬，死亡約105萬。傳染病得到基本控制和步入老齡化國家，心血管疾病死因第一位，腫瘤為第二位，就死亡率而言，腫瘤居各病首位。我國的腫瘤死亡率較歐美國家相對低，但部分城市已呈明顯上升趨勢。從70年代到90年代，腫瘤死亡率由86.35/10萬到108.26/10萬。其原因是其他疾病死亡率降低分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制老齡化。環境污染。生活節奏、飲食結構的變化。診斷水平提高。腫瘤發病率升高的原因：分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制二、惡性腫瘤病因的研究隨著基礎研究的全面展開，一直在不斷的深化（1）細胞病：（長期以來的認識）細胞生長失控高度增殖低度分化不死化浸潤、轉移破壞正常組織功能障礙營養耗竭器官衰竭惡液質死亡分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制先天遺傳：不全排除，有遺傳性的個體易感性細胞行為異常的原因？失控增殖、低分化后天獲得：外界環境諸因素(理化、生物等)體細胞基因突變細胞增殖周期紊亂分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制（2）細胞周期病①細胞周期周期

一個細胞周期分：G1、S、G2、M四個期。Ⅰ細胞周期的概念細胞周期間期絲裂期（M期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）前期中期后期末期細胞周期中的細胞G1期G2期S期M期②細胞周期分期分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制③細胞周期的生化行為分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制④細胞周期的速率分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制⑤細胞周期的動力學連續分裂細胞休眠G0細胞終末分化細胞不是各種細胞均不斷按周期分裂增生,依各種細胞合成DNA和分裂的能力分成三類分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制細胞周期的驅動和監控機制B、細胞周期監控——檢查點細胞周期的完成不僅是一分為二,還需保持質量上的忠實復制檢測點:1G1/S,S期DNA復制前對DNA損傷的檢測

2S-G2-M各期,對時相次序的檢測

A、細胞周期驅動增殖調控點——restrictionpoint酵母細胞——start，啟動因素為營養素，細胞體積人類細胞——restrictionpoint,多為生長因子分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制Ⅱ細胞周期調控①細胞周期的正性調控一組蛋白激酶

CDKs(cyclin-dependent-kinase)它們在細胞周期被cyclin時相性激活。人類細胞CDK主要有CDK1,CDK2,CDK4，CDK5,CDK6,CDK7分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制一組周期素

cyclins：人類細胞主要有：cyclinA、B1、E、D1、D2、D3，它們的表達水平隨細胞周期有特異性起伏。分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制所有cyclin分子上，均含有一個相對保守區，稱“cyclinbox”，其與CDK有特異結合并激活之。如cyclinD/CDK4,cyclinE/CDK2….Cyclin–CDK復合物才具酶活性常將cyclin稱做調節亞基,CDK為催化亞基分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制Cyclin的表達依賴多種生長因子的調節若生長因子失活或去除,cyclinD立即停止表達,周期不能越過restrictionpoint細胞停止在G0期若生長因子異常或過表達,則細胞過度增生,即可導致細胞癌變編碼生長因子的基因,有很多被稱為原癌基因分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制正性調控的機理分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制Rb分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制②細胞周期的負性調控周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑---CDKIs由圖可見p15,p16,p21等與cyclin競爭結合CDK，抑制CDK的正性調節作用，它們延緩或抑制細胞增生，一般將他們稱為抑癌基因P53雖不直接參與競爭CDK，但它直接在轉錄水平上激活p21的表達，p53是研究最多的一個抑癌基因分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制（3）基因病癌是一類多步驟、多基因突變的疾病，這些基因主要是編碼調控細胞周期的各種蛋白因子的基因原癌基因和抑癌基因調控細胞增殖的關系分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制Ⅰ病毒癌基因（V-onc）和細胞原癌基因（C-onc）①V-onc癌基因一詞的由來應追述到逆轉錄病毒致癌的研究：1911年，Rous發現雞肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）可使雞發生白血病，首先將病毒與腫瘤聯系起來。（一度有病毒致癌學說）分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制研究方法：用病毒癌基因制備cDNA探針與正常細胞雜交，出現陽性結果，表明正常細胞有病毒癌基因的同源序列研究結果：病毒感染宿主后，俘獲了宿主細胞基因組中的一段序列，即細胞原癌基因。它們是正常細胞的正常成分分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制②C-onc它們是細胞基因組的正常成分，編碼的蛋白（如Src，ras及raf等）參與調節正常細胞的生長與分化，在細胞增殖的信息傳導途徑中起重要作用。這些基因在生物進化中高度保守，如C-myc是脊椎動物（含人）的基因，在果蠅和海膽中也存在，果蠅到哺乳動物已經歷了6億多年，由此推測他們在正常細胞的生命活動（生存、生長、發育分化）具重要作用。故有“看家基因”之稱當這些基因的結構和功能發生變異，并能使細胞發生惡性轉化，這樣的基因就稱為癌基因。分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制③c-onc的分類生長因子生長因子受體信號傳導分子轉錄因子細胞凋亡基因細胞周期蛋白

現已知癌基因已達百種以上，染色體定位的已有50多種，按其功能分六大類。分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制c-onc正常表達很低，是正常細胞固有成分，維持細胞正常生命活動所必備，有“看家基因”之稱分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制1、病毒啟動子的插入。2、基因突變。3、基因擴增。4、基因重排。5、基因間的相互作用。6、甲基化改變。④原癌基因的激活機理c-onc只有在異常表達時才有致癌作用。原癌基因變為癌基因，癌基因為顯性正調控基因分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制

細胞周期依賴性蛋白激酶抑制物，p21,p16,p27等它們抑制細胞增殖，當其失活或缺失，增殖抑制失控癌目前已知有20多種抑癌基因，由于是隱性基因，并有性細胞傳遞的可能，抑癌基因的研究更被重視。抑癌基因為隱性負調控基因。Rb基因及P53基因為研究得最多的兩種抑癌基因Ⅱ抑癌基因。分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制①P53基因與人類腫瘤相關性研究得最多的一個基因，約50%以上的腫瘤P53均突變。有稱p53是G1/S檢查站的分子警察（正常p53,稱野生型p53）分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制P53是G1期能否進入S期的分子警察復制DNA損傷p53p21P21-cyclin-CDK復合物Rb-E2FRb-P+E2F阻滯G1期修復無法修復凋亡誘導（P21WAF1/CIP1）（Cyclin-CDK活性抑制）分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制首先發現它與遺傳性視網膜母細胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的發生相關，是世界上第一個被克隆和完成全序測定的抑癌基因（13q14），928個氨基酸，105kD，又稱p-105Rb。Rb位于細胞核內，是一種核磷蛋白，通過自身磷酸化和去磷酸化調節基因轉錄②Rb基因分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制Rb瘤有遺傳易感性。Rb+/Rb-Rb-/Rb-Rb+/Rb+Rb瘤家族性散發性二次打擊難，少見分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制(1)腫瘤轉移相關基因1、表達能促進轉移的各種因子的基因多種生長因子（PDGF、表皮生長因子、血管內皮生長因子）粘附因子（層粘素、整合素）蛋白酶類（降解基質成分）移動因子（誘導腫瘤細胞移動所需的偽足形成）2、某些癌基因，如ras,fos,src能誘發細胞致癌與轉移表型的能力。3、誘發腫瘤轉移的特定基因，如mst1（與細胞運動有關）4、腫瘤細胞的多種耐藥基因。三、其它腫瘤惡性表型的相關基因分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制(2)腫瘤轉移抑制相關基因1、提高腫瘤細胞在宿主細胞內的免疫原性。腺病毒E1a基因/c-fos基因：促MHC-1表達（高免疫原性）2、抑制某些腫瘤轉移相關基因的蛋白產物。TIMP（金屬蛋白酶組織抑制因子）抑制膠原酶基因3、抑制參與細胞轉移連鎖反應的蛋白質或抑制轉移相關基因的轉錄及翻譯。分子生物學10-惡性腫瘤發生的分子機制四、惡性腫瘤發生的分子機制為普查、預防和診治提供理論依據

正常胃粘膜淺表胃炎慢性萎縮性胃炎腸上皮化生組織轉化異型增生癌轉移過表達點突變擴增缺失RasMeterbB2Qkt2erB2EGFRMdm2Metakt2APCP53P16Nm23RbRasP53⑴建立腫瘤的分子結構模型分子生物學10-惡性腫