童應凱第九章基因與發育5.16第九章基因與發育目錄第1節：脊椎動物免疫系統及其組成第2節：免疫細胞一、造血干細胞二、淋巴細胞三、單核吞噬細胞第3節：免疫球蛋白的結構一、基本結構二、各類免疫球蛋白的特性及功能第4節：免疫球蛋白的基因及其表達5.16第九章基因與發育免疫（Immune）的定義

是機體識別“自身”與“非己”抗原，對自身抗原形成天然免疫耐受，對“非己”抗原產生排斥作用的一種生理功能。正常情況下，這種生理功能對機體有益，可產生抗感染、抗腫瘤等維持機體生理平衡和穩定的免疫保護作用。在一定條件下，當免疫功能失調時，也會對機體產生有害的反應和結果，如引發超敏反應、自身免疫病和腫瘤等。5.16第九章基因與發育免疫系統是由免疫組織和器官、免疫細胞及免疫活性分子等組成。免疫細胞對病原體或腫瘤細胞的適當應答，使之清除。免疫應答過高或過低，均為異常。5.16第九章基因與發育免疫的功能

免疫功能：是免疫系統在識別和清除“非己”抗原的過程中所產生的各種生物學作用的總稱。主要包括：

1.免疫防御（Immunologicaldefence)：

是機體排斥外來抗原性異物的一種免疫保護功能。正常時可產生抗感染免疫的作用，防御功能過強會產生超敏反應，過弱則產生免疫缺陷（后兩種情況均屬異常反應）。5.16第九章基因與發育2、免疫自穩：

是機體免疫系統維持內環境相對穩定的一種生理功能。正常時：機體可及時清除體內損傷、衰老、變性的血細胞和抗原－抗體復合物，而對自身成份保持免疫耐受；異常時：發生生理功能紊亂、自身免疫病等。3、免疫監視：

是機體免疫系統及時識別、清除體內突變、畸變和病毒干擾細胞的一種生理保護作用。喪失：機體突變細胞失控，有可能導致腫瘤發生；或出現病毒的持續感染。5.16第九章基因與發育免疫器官免疫器官、免疫細胞和免疫分子構成機體的免疫系統。該系統具有識別和排除抗原性異物、維持機體內環境穩定和生理平衡的功能，是執行體液和細胞免疫的物質基礎。免疫器官中樞免疫器官外周免疫器官胸腺：所有血細胞產生和除T細胞外的所有血

細胞發育成熟的場所

T細胞發育成熟場所。

骨髓：淋巴結：過濾淋巴液，具有免疫活性的T、B細胞移居和接受抗原刺激后發生免疫應答的重要場所。最大的淋巴器官，具造血、貯血和過濾作用，也是成熟T、B細胞移居和抗原刺激后發生免疫應答的重要場所。脾：粘膜相關淋巴組織：5.16第九章基因與發育第一節、脊椎動物免疫系統及其組成5.16第九章基因與發育人體免疫器官和免疫細胞5.16第九章基因與發育胸腺的結構5.16第九章基因與發育5.16第九章基因與發育第二節免疫細胞

指所有參加免疫應答或與免疫應答有關的細胞及其體細胞。包括造血干細胞、淋巴細胞、單核吞噬細胞及其它抗原呈遞細胞、粒細胞、紅細胞和肥大細胞等。免疫細胞造血干細胞淋巴細胞**單核吞噬細胞*其它免疫細胞T細胞*B細胞*第三群淋巴細胞表面標志*功能*表面標志*T細胞亞群*表面標志*表面抗原*表面受體*CD4+T細胞*CD8+T細胞*表面抗原*表面受體*NK細胞*LAK細胞*5.16第九章基因與發育一、造血干細胞

（Hemopoieticstemcell,HSC)HSC是存在于造血組織中的一群原始造血細胞。HSC具有自我分化和增殖的特點，是各種血細胞的共同祖先，也稱多能干細胞（Pluripotentstemcell,PSC)，其表面標志為CD34+/CD38-。分化的不對稱性：部分細胞保持PSC特點不分化，部分細胞分化成表面標志為CD34+/CD38+的定向干細胞。定向干細胞在一定環境和造血因子的作用下，增殖分化為成熟的子代細胞。5.16第九章基因與發育二、淋巴細胞（Lymphocyte）淋巴細胞來源于淋巴樣干細胞，是一個復雜不均一的細胞群體，分為許多形態相似而功能不同的亞群。包括T、B和第三群淋巴細胞三種，后者又包括NK、K和LAK細胞等。淋巴細胞在機體免疫應答中起核心作用。5.16第九章基因與發育5.16第九章基因與發育（一）、B淋巴細胞

1、B細胞在骨髓中的分化和發育始祖B細胞前B細胞不成熟B細胞成熟B細胞來于骨髓淋巴樣干細胞，無smIg表達，CD19+無smIg表達，但胞漿中出現鏈，同時有MHC-II表達，CD19+、20+膜表面出現單體IgM，開始表達CD21，CD19、20、MHC-II類分子表達量增多表達smIgM、smIgD、IgGFc-R、C3bR、絲裂原受體及CD19、20、21等無免疫應答功能smIgM同自身抗原結合可產生抑制信號，導致自身反應性B細胞處于無功能抑制狀態，產生自身耐受具有接受抗原的刺激并發生增殖分化的能力，是抗體產生的源泉細胞；其中部分可成為記憶性B細胞5.16第九章基因與發育2、B細胞的表面標志

1)表面抗原HLA抗原：B細胞可高效表達HLA-I/II類抗原，其中II類抗原對B細胞的活化意義重大。CD抗原：主要包括：

分布功能CD19/CD20CD21CD40CD79CD80前B、不成熟、成熟B細胞調節B細胞發育、活化、分化成熟B細胞是C3d/EB病毒的受體成熟B細胞共刺激分子受體，配體為T細胞表面的CD40L成熟B細胞成熟B細胞兩條鏈形成的異二聚體，介導BCR的信號傳遞共刺激分子受體，配體是T細胞表面的CD28分子5.16第九章基因與發育2)

表面受體

B細胞抗原受體：是鑲嵌于B細胞膜中的免疫球蛋白分子，又稱膜表面免疫球蛋白（smIg），可以同游離或與MHC－抗原肽復合物中的抗原結合。與抗原結合后產生的信號，通過與之呈非共價鍵結合的Ig/Ig異二聚體分子進行傳遞，從而使B細胞活化。

IgGFc受體：也叫Fc受體，可與IgG結合的抗原結合，有利于B細胞對抗原的捕獲和結合，對B細胞的活化、增殖與分化產生調節作用。

FcR可表達于多種細胞表面并發揮多種功能，如吞噬細胞表面：調理作用；NK細胞：ADCC作用。5.16第九章基因與發育5.16第九章基因與發育3.B－細胞的功能

B-1細胞出現在個體發育過程中的早期，主要在胚胎的干組織、視網膜中發育，少部分在胚胎出生前的骨髓中發育。在成年人（或動物）骨髓中細胞譜系中不存在B-1亞群，僅有B-2亞群。產生抗體的主要細胞，也是專職的抗原遞呈細胞，可有效攝取、加工和遞呈可溶性抗原；分泌多種細胞因子參與機體的免疫調節；活化后可合成各種類型的Ig，參與體液免疫。·5.16第九章基因與發育（二）T淋巴細胞T淋巴細胞是來自胚肝或骨髓的始祖T細胞，在胸腺內微環境作用下分化發育成熟的淋巴細胞，又稱胸腺依賴的淋巴細胞（thymusdependentlymphocyte），簡稱T細胞。T細胞的分化發育、表面標志和T細胞亞群。5.16第九章基因與發育1、T細胞在胸腺內的分化和發育主要包括早期發育、陽性選擇和陰性選擇三個階段。早期T細胞發育：表型為TCR-、CD2-、CD3-、CD4-、CD8-的始祖T細胞（雙陰性細胞），在胸腺皮質區微環境作用下，成為表型是TCR+、CD2+、CD3+、CD4-、CD8-的始祖T細胞，后者進一步增殖分化后成為TCR+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8+的前T細胞（雙陽性細胞）。5.16第九章基因與發育陽性選擇階段（發生在深皮質區）：

雙陽性細胞表面的CD4和CD8分子與胸腺皮質上皮細胞表面的MHC-II類或MHC-I類分子發生有效結合時，該細胞就被選擇而繼續發育分化為具有TCR的CD4+或CD8+的單陽性細胞，而未能結合的雙陽性細胞，則發生凋亡而被清除。通過陽性選擇，可使表型為TCR+、CD2+、CD3+、CD4+或TCR+、CD2+、CD3+、CD8+的單陽性細胞獲得識別抗原肽－MHC-II類分子或I類分子復合物的能力，這也是T細胞作用受MHC限制的原因。5.16第九章基因與發育陰性選擇階段（發生在皮髓交界處）：

單陽性細胞與胸腺皮髓交界處的巨噬細胞和樹突狀細胞表達的MHC-II類或MHC-I類分子－自身抗原肽復合物發生有效結合時，該細胞就發生自身耐受而停止發育，表現為對該種自身抗原的反應性T細胞克隆清除，或雖然克隆存在但功能喪失的T細胞（T細胞克隆無能）。通常只有那些未與巨噬細胞或樹突狀細胞表面自身抗原肽-MHC-I/II類分子復合物結合的單陽性細胞才能繼續分化發育為具有識別非己抗原能力的T細胞，該過程叫T細胞的陰性選擇過程。5.16第九章基因與發育5.16第九章基因與發育2、T細胞的表面標志

淋巴細胞在光學顯微鏡下觀察，是不能進行區分的，只能借助相應的特異性抗體或配體分子，通過鑒別細胞表面的分子來區分。通常用抗體鑒定的細胞表面分子，簡稱為表面抗原；用配體分子鑒定的表面分子稱為表面受體。需要明確的是，細胞表面的分子名稱，只是人們借助不通的手段鑒定后而起的名字，同一分子有時被稱作表面抗原，有時又被稱為表面受體，皆因鑒定的手段不同而不同。5.16第九章基因與發育1)T細胞的表面抗原HLA抗原：靜息的外周T細胞只表達HLA-I類抗原，某些活化的T細胞可同時表達HLA-I/II類抗原。這類抗原對T細胞的活化和產生免疫效應作用重要。

白細胞分化抗原：也叫分化群抗原（CD抗原、CD分子），是包括WBC、淋巴細胞、血管內皮細胞等多種細胞在分化發育的不同階段，在細胞表面所表達的蛋白質分子，常借助不同的單克隆抗體來進行鑒定。

5.16第九章基因與發育CD抗原的檢測對于研究各種免疫細胞的分化和亞群的確定有重要意義。目前由國際委員會統一命名。幾種主要的CD抗原：A.CD3分子：存在于外周成熟和部分未成熟的T細胞表面，與TCR呈非共價鍵結合成TCR-CD3分子復合物，參與TCR的信號傳遞。B.CD4和CD8分子：外周T細胞表面只表達其中的一種并籍此進行分類，它們分別是MHC-II/I類分子的受體，與之結合后可加強和穩定TCR與APC或其它靶細胞表面非己抗原－MHC分子復合物的結合，并有助于激活信號的傳遞。5.16第九章基因與發育C.CD2分子：也叫E受體、LFA-2、共刺激分子受體等，存在于外周T細胞和胸腺細胞的表面，是一種黏附分子，可與APC或靶細胞表面的配體分子LFA-3(CD58)結合，可促進和加強T細胞與APC的結合和相互作用，并由此產生協同刺激信號，誘導T細胞活化。D.CD11分子：也叫LFA-1,可同APC表面的ICAM-1分子結合，產生的共刺激信號參與T細胞的活化。E.CD28分子：是T細胞表面的又一種重要的共刺激分子受體，配體是APC表面的B7(CD80)分子，參與T細胞活化。5.16第九章基因與發育2)T細胞的表面受體

是T細胞表面能特異性識別和結合抗原的結構，簡稱TCR。由、（95%)或、（5%)兩條亞基通過非共價鍵結合形成異二聚體，存在于T細胞表面。其跨膜區近胞漿部分通過非共價鍵，再與CD3分子形成三聚體。功能上，TCR負責識別APC或靶細胞表面的抗原肽－MHC分子復合物，所產生的信號由CD3分子進行傳遞，這是T細胞活化的第一信號。

TCR不能直接識別和結合游離的可溶性抗原，只能識別APC加工處理后表達于APC表面的與MHC分子結合的抗原分子，從而有別于B細胞對抗原的識別。5.16第九章基因與發育5.16第九章基因與發育

E受體：是人類T細胞表面特有的標志，借助該受體同綿羊紅細胞結合形成的玫瑰花樣花環（E花環）可判定外周T細胞的數量，間接反應機體的免疫機能（正常60％~80%）。

絲裂原受體：主要指能非特異性刺激多克隆T、B細胞增殖分化的物質，包括PHA、Con-A、PWM、LPS、SPA等。其中能刺激T細胞增殖的絲裂原有PHA、Con-A和PWM（也可刺激B細胞增殖）等。借助絲裂原刺激淋巴細胞增殖的特性建立的淋轉實驗，可間接反應T細胞的免疫機能（正常60%~80%)。5.16第九章基因與發育

白細胞介素受體：白細胞介素（interleukins)是免疫細胞和非免疫細胞產生的一類能夠介導白細胞和其它細胞間相互作用的細胞因子。外周T細胞在活化、增殖、發育的不同階段可表達一系列不同的白介素受體（如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R等），它們同相應配體結合后可促進或誘導T細胞的活化、增殖、分化和成熟5.16第九章基因與發育3）細胞亞群

盡管從形態學上不能對淋巴細胞進行區分，但借助細胞的表面標志分子可以發現淋巴細胞是一個不均一的群體，其中的任何一個群體（T、B細胞）又可進一步被區分成不同的亞群。就T細胞而言可分為：1、CD4+T：細胞表面表達CD4+分子，識別的抗原受MHC-II類分子限制，又包括TH1和TH2兩類細胞。TH1細胞：抗原激活后，可以釋放IL-2、IFN-

和TNF-等因子，引起炎癥反應或遲發行超敏反應，又稱炎性T細胞。TH2細胞：抗原激活后，釋放IL-4、5、6、10等細胞因子，誘導B細胞增殖分化成能合成抗體的漿細胞，引起體液免疫反應。5.16第九章基因與發育人TH1和TH2細胞的比較

IL-2的產生TNF-

的產生IFN-

的產生IL-4的產生IL-5的產生IL-10的產生輔助特異性抗體的產生細胞毒作用抗原反應性（PPD,OT）速發型超敏反應遲發型超敏反應TH1+++---+-++-+TH2+---+++++--+-5.16第九章基因與發育人T淋巴細胞攻擊母細胞瘤細胞5.16第九章基因與發育2、CD8+T：細胞表面表達CD8+分子，識別的抗原受MHC-I類分子限制，又包括Tc和Ts兩類細胞。Tc細胞：抗原致敏后增殖分化形成的一類免疫效應細胞，可特異性的殺死帶有致敏抗原的腫瘤或病毒感染的細胞。Ts細胞：也叫抑制性T細胞，通過釋放抑制性細胞因子（如IL-4、IL-10等）和IFN-

，從而抑制體液和細胞免疫的發生和發展，對免疫應答的調節具有重要的意義。5.16第九章基因與發育人類T細胞亞群及其功能

T細胞亞群MHC限制表面標記主要功能TH1細胞MHC-II類限制TCR

+、CD3+、CD4+分泌以IL-2、IFN-

和TNF-為主的細胞因子，引起炎癥反應或遲發行超敏反應TH2細胞MHC-II類限制TCR

+、CD3+、CD4+分泌以IL-4、5、6、10等為主的細胞因子，誘導B細胞增殖、分化、合成、分泌抗體，引起體液免疫反應。Tc細胞MHC-I類限制TCR

+、CD3+、CD8+可特異性的殺死帶有致敏抗原的腫瘤或病毒感染的細胞，發揮細胞免疫效應。Ts細胞MHC-I類限制TCR

+、CD3+、CD8+釋放抑制性細胞因子（如IL-4、IL-10等）和IFN-

，抑制體液和細胞免疫的發生和發展。5.16第九章基因與發育T細胞B細胞分布（％）胸腺1000胸導管》95《5外周血70～8020脾35～5050～65淋巴結7525腸集合淋巴結3060表面標記抗原受體TCR-CD3BCR-Ig/IgIgGFc受體-/++C3b受體-+CD2(SRBCR）+-CD4TH-CD8TC/TS-MHC分子靜息T細胞表達I類分子，活化T細胞表達II類分子表達MHC-I/II類分子對絲裂原的反應PHA、Con-A+-SPA、LPS-+PWM++藥物敏感性皮質類固醇++環磷酰胺-+射線敏感性+++存活時間長，數月～數年短，數天～數周再循環多數少數主要功能細胞免疫和免疫調節體液免疫，免疫調節，抗原提呈5.16第九章基因與發育(三）第三群淋巴細胞

是一類無典型T、B細胞表面標志和特征的淋巴細胞，包括自然殺傷細胞（NK）和淋巴因子激活的殺傷細胞。1、NK細胞：

來源：骨髓

分布：外周血和淋巴組織

特征：胞漿中富含嗜天青顆粒，又稱大顆粒細胞。標志：CD16、CD56

功能：非特異性殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染細胞，在早期抗病毒感染、清除突變細胞的免疫監視和免疫調節過程中發揮作用。其殺傷作用無需抗原致敏，不受MHC限制。5.16第九章基因與發育2、LAK細胞：

在IL-2的作用下，體外培養的淋巴細胞才能發揮強烈的殺傷功能，也叫淋巴因子激活的殺傷細胞。

作用特點：能殺傷Tc、NK不敏感的腫瘤細胞。三種殺傷細胞作用特點的比較細胞毒作用特點Tc細胞NK細胞LAK細胞抗原預先致敏作用特異性MHC限制性抗體（IgG）依賴性IL-2依賴性+--++++++------5.16第九章基因與發育三單核吞噬細胞包括骨髓中的前單核細胞、外周血中的單核細胞和組織內的巨噬細胞，具有重要的抗感染、抗腫瘤和免疫調節的作用。（一）表面標志：

1、表面抗原：高表達MHC-I/II類分子

2、表面受體：

1)IgGFc受體，包括高親和力的FcRI、中親和力的FcRII和低親和力的FcRIII。作用：參與調理和ADCC。

2)補體受體（CRI），為C3b受體，與吞噬和免疫黏附作用有關。5.16第九章基因與發育

1、吞噬殺傷作用：直接吞噬、調理吞噬作用（二）生物學功能掃描電鏡顯示，在感染早期，M

伸出長長的偽足去捕獲細菌肺部巨噬細胞吞噬大腸桿菌5.16第九章基因與發育2、抗原提呈作用：即外來的抗原性異物通過巨噬細胞的捕獲、加工和處理后，與胞內合成的MHC-1/II類分子形成抗原肽－MHC分子復合物，并被呈遞到細胞膜表面，被TCR識別的作用。具有此作用的細胞叫抗原呈遞細胞（antigenpresentingcell,APC)。此外，巨噬細胞表面還表達多種共刺激分子，如B7、ICAM-1、LFA-1,3等分別與T細胞上的CD28、LFA-1(CD11)、LFA-2(CD2)等相互作用，為T細胞的活化提供第二信號。M

吞噬處理入侵細菌及提呈抗原的機制5.16第九章基因與發育3、抗腫瘤作用：M

被某些細胞因子如IFN-激活后能有效殺傷腫瘤等靶細胞，其吞噬殺菌能力也顯著提高。4、分泌生物活性介質，產生免疫應答和其它免疫效應：如IL-1,12、IFN、TNF、PGE等;以及某些補體成份和凝血因子、組織修復因子等。5.16第九章基因與發育第三節、免疫球蛋白的結構免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig）：是指具有抗體活性，或化學結構與抗體相似的球蛋白。主要存在于血液和其它分泌液中，也可以SmIg的形式存在于B細胞表面。抗體（antibody.Ab)：是機體免疫細胞被抗原激活后，由分化成熟的終末B細胞，即漿細胞所合成與分泌的一類能與相應抗原特異性結合的具有免疫功能的球蛋白。Ab是重要的免疫分子，主要存在于血液、體液和粘膜分泌液中，介導體液免疫效應。Ab=Ig,Ig≠Ab；Ab是功能描述，Ig是化學結構描述；5.16第九章基因與發育一、基本結構1、Ig是由兩條相同的重鏈（H）和兩條相同的輕鏈（L），借其中形成的二硫鍵而彼此連接在一起的四肽鏈結構分子。

2、重鏈分、、、、五類，對應的抗體分別為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE；輕鏈分、兩型，每個Ig的L鏈完全相同。

3、可變區：H鏈N端的1/4和L鏈N端的1/2區域內，氨基酸的種類、排列順序與構型的變化很大，故稱～。

4、超變區：可變區（V區）中部分區域的氨基酸組成、排列順序和構型更易變化，其中VH有4個，VL有3個。5.16第九章基因與發育5、骨架區：可變區中除去超變區部分的氨基酸變化相對較小，又稱為～。6、恒定區：

H鏈C端的3/4和L鏈C端的1/2區域內，氨基酸的種類、排列順序與構型相對恒定，故稱～。5.16第九章基因與發育

二、各類免疫球蛋白的特性及功能1、IgG漿細胞合成，單體形式存在于血清和其它體液中，嬰兒出生后三個月開始合成；含量最高，占血清Ig總量的3/4，達6~16g/L；半衰期最長，達23天；是主要的抗感染抗體；是唯一能穿過胎盤的抗體。5.16第九章基因與發育2、IgM由