炎癥的分子機制炎癥是機體對有害刺激（如病原體、損傷細胞或刺激物）的一種保護性反應，涉及復雜的分子和細胞相互作用網絡。本課程將深入探討炎癥的分子機制，包括參與炎癥的關鍵細胞類型、信號分子、轉導通路以及它們如何協同工作以啟動、維持和解決炎癥反應。通過理解炎癥的分子基礎，我們可以更好地認識多種疾病的發病機制，并為開發新型抗炎治療策略提供理論依據。本課程將從基礎概念到前沿研究，系統地呈現炎癥生物學的全貌。目錄第一部分：炎癥概述定義、基本特征、分類、急性與慢性炎癥對比、生理意義第二部分：炎癥反應的細胞和分子基礎參與細胞類型、炎癥介質、細胞因子、趨化因子、花生四烯酸代謝物、血管活性胺第三部分：炎癥信號轉導通路NF-κB、MAPK、JAK-STAT信號通路及其在炎癥中的作用第四至七部分炎癥小體、炎癥與疾病、炎癥的調控、炎癥研究新進展第一部分：炎癥概述基本概念炎癥是機體對有害刺激（如感染、損傷）的保護性反應，目的是清除刺激物和修復受損組織。特征表現典型炎癥包括紅斑、腫脹、熱、痛和功能障礙等局部臨床表現，同時可能伴有全身性反應如發熱、白細胞增多。兩面性炎癥具有保護和破壞的雙重作用，適當的炎癥有助于清除有害物質，過度炎癥則可能導致組織損傷和多種疾病。炎癥研究的歷史可追溯至幾千年前，但對其分子機制的理解主要在近幾十年取得突破。現代分子生物學和免疫學技術的發展使我們能夠深入探索炎癥的復雜網絡，為疾病治療提供新思路。炎癥的定義組織損傷/感染病原體入侵或組織損傷觸發初始反應免疫應答免疫細胞識別并響應危險信號炎癥介質釋放細胞釋放細胞因子等化學物質組織修復炎癥消退和組織愈合過程炎癥是機體對有害刺激的一種復雜防御反應，涉及血管系統、免疫細胞和分子介質的協同作用。從分子角度看，炎癥是由模式識別受體（PRRs）識別病原體相關分子模式（PAMPs）或損傷相關分子模式（DAMPs）觸發的級聯反應。這一反應的目的是隔離并消除有害刺激，同時啟動修復過程。炎癥不僅是簡單的局部反應，而是一個精確調控的系統性過程，涉及多種細胞和分子網絡的交互作用。炎癥的基本特征功能障礙炎癥組織功能受限疼痛炎癥介質刺激神經末梢熱局部血流增加導致溫度升高腫脹血管通透性增加引起液體滲出紅斑血管擴張導致局部充血炎癥的五大基本特征（紅、腫、熱、痛、功能障礙）是由多種分子機制共同作用的結果。在分子水平上，血管活性物質如組胺、前列腺素導致血管擴張和通透性增加，引起紅斑和腫脹；炎癥介質刺激神經末梢產生疼痛；代謝活動增加和血流改變引起局部溫度升高；組織結構改變和疼痛共同導致功能障礙。炎癥的分類按時間分類急性炎癥：迅速發生，持續時間短慢性炎癥：持續時間長，進行性亞急性炎癥：介于兩者之間按病因分類感染性：由病原體引起無菌性：非感染原因（創傷、異物）自身免疫性：免疫系統攻擊自身組織按病理特征分類滲出性：以滲出物為主增生性：以細胞增生為主肉芽腫性：特殊類型肉芽腫形成壞死性：組織壞死明顯從分子機制角度看，不同類型的炎癥涉及不同的細胞譜系和分子介質。例如，急性炎癥主要由中性粒細胞介導，涉及組胺、前列腺素等快速作用的炎癥介質；而慢性炎癥則以單核-巨噬細胞系統和淋巴細胞為主，涉及多種細胞因子和趨化因子網絡的長期激活。急性炎癥vs慢性炎癥特征急性炎癥慢性炎癥發生時間迅速（分鐘至小時）緩慢（數周至數年）持續時間短暫（數天）持久（數月至數年）主要細胞中性粒細胞巨噬細胞、淋巴細胞主要介質組胺、前列腺素、白三烯細胞因子、生長因子組織改變血管反應和滲出為主組織破壞和修復并存結局完全修復或轉為慢性組織重構、瘢痕形成從分子層面看，急性和慢性炎癥反映了免疫系統不同的激活模式。急性炎癥中，PAMP或DAMP通過模式識別受體快速活化先天免疫系統；而慢性炎癥往往涉及適應性免疫反應的持續激活，以及復雜的正反饋調節網絡，導致炎癥無法有效消退。炎癥的生理意義防御功能隔離和消除病原體，防止感染擴散激活先天免疫系統對抗入侵者募集免疫細胞到感染部位清除功能清除死亡細胞和組織碎片巨噬細胞吞噬壞死細胞蛋白酶分解受損細胞外基質修復功能促進組織修復和重構炎癥因子刺激成纖維細胞增殖促進血管新生和上皮再生炎癥是機體維持內環境穩態的重要機制。從分子角度看，炎癥通過激活先天免疫模式識別受體（如Toll樣受體、NOD樣受體）識別危險信號，進而啟動防御反應。這種精確調控的過程使得機體能夠有效應對各種有害刺激，同時為組織修復創造條件。第二部分：炎癥反應的細胞和分子基礎5炎癥反應是一個高度協調的過程，依賴多種細胞類型和分子介質的精確互動。這些細胞和分子共同構成了炎癥網絡，通過復雜的信號轉導和細胞間通訊，精確調控炎癥的啟動、維持和消退。本部分將詳細探討各類炎癥細胞的招募、活化和功能，以及關鍵炎癥介質的作用機制。中性粒細胞急性炎癥早期的主要效應細胞巨噬細胞吞噬清除和釋放炎癥因子淋巴細胞慢性炎癥和免疫調節炎癥介質細胞因子、生物活性胺等內皮細胞炎癥微環境的調節者參與炎癥反應的主要細胞類型中性粒細胞急性炎癥的主要效應細胞，最早到達炎癥部位，通過釋放活性氧、活性氮和蛋白酶殺滅病原體，同時釋放炎癥介質放大炎癥反應。單核細胞/巨噬細胞承擔吞噬、抗原呈遞和細胞因子分泌等功能，在慢性炎癥中尤為重要，可分化為促炎（M1）或抗炎（M2）類型。淋巴細胞包括T細胞、B細胞和NK細胞，在適應性免疫反應和慢性炎癥中發揮關鍵作用，不同亞型可產生促炎或抗炎效應。其他細胞肥大細胞（釋放組胺）、血小板（促進凝血和釋放生長因子）、內皮細胞（調節血管通透性和白細胞黏附）等。這些不同類型的細胞通過復雜的協同作用和時空調控，共同參與炎癥的各個階段。各細胞類型表達不同的受體和分泌不同的炎癥介質，形成高度復雜的網絡系統。中性粒細胞的作用趨化與招募通過IL-8等趨化因子和補體C5a介導，中性粒細胞沿著濃度梯度遷移至炎癥部位黏附與穿越血管通過選擇素、整合素與內皮細胞黏附分子的相互作用，從血流中滾動、黏附并穿過血管壁殺菌作用通過氧依賴和氧非依賴途徑殺滅病原體，包括產生活性氧種、活性氮種、抗菌肽和水解酶網狀陷阱形成形成中性粒細胞胞外陷阱(NETs)，由DNA、組蛋白和抗菌蛋白組成，可捕獲并殺滅病原體中性粒細胞是急性炎癥的首要防線，其啟動需要多種受體的參與，包括模式識別受體（識別PAMPs）、細胞因子受體和趨化因子受體。其壽命通常較短，但在炎癥微環境中可被延長。中性粒細胞的過度活化可能導致組織損傷，因此其活動受到精密調控。巨噬細胞的作用組織駐留巨噬細胞不同組織中的專職巨噬細胞具有特異性名稱和功能，如肝臟中的庫普弗細胞、大腦中的小膠質細胞、肺中的肺泡巨噬細胞等。它們作為組織的"哨兵"，持續監測微環境變化。募集巨噬細胞炎癥條件下，循環單核細胞被招募至炎癥部位并分化為巨噬細胞。這一過程由多種趨化因子（如MCP-1）介導，并受到局部細胞因子環境的調節。募集巨噬細胞顯示出高度的可塑性，可根據微環境信號改變其功能表型。M1型（經典激活）由IFN-γ和LPS誘導產生TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子增強抗菌和抗腫瘤能力M2型（替代激活）由IL-4、IL-10、IL-13誘導產生IL-10、TGF-β等抗炎因子促進組織修復和纖維化巨噬細胞的極化狀態具有高度可塑性，可在不同的微環境信號下轉換。M1/M2分化受轉錄因子STAT1/STAT6、NF-κB和PPAR-γ等精密調控，在疾病發生發展中發揮重要作用。淋巴細胞的作用淋巴細胞是適應性免疫系統的核心細胞，在慢性炎癥中發揮重要作用。T輔助細胞(Th)分化為不同亞型：Th1細胞產生IFN-γ促進細胞免疫；Th2細胞產生IL-4、IL-5促進體液免疫；Th17細胞產生IL-17驅動自身免疫性炎癥；調節性T細胞(Treg)產生TGF-β和IL-10抑制過度炎癥。B細胞通過產生抗體參與炎癥，并可作為抗原呈遞細胞；NK細胞識別并殺傷異常細胞，同時釋放細胞因子調節炎癥環境。淋巴細胞的活化和分化受多種信號分子和轉錄因子精密調控，平衡被打破可導致自身免疫疾病和慢性炎癥狀態。炎癥介質概述1細胞因子與趨化因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-8、MCP-1等2脂質介質前列腺素、白三烯、脂氧素、血栓素等血管活性胺組胺、5-羥色胺等4肽類介質補體激活產物、激肽類、神經肽5酶類蛋白酶、金屬蛋白酶等炎癥介質是執行炎癥反應的關鍵分子，由不同類型的細胞產生并作用于多種靶細胞。它們構成復雜的網絡系統，具有層級性、冗余性和時空特異性，通過調節血管反應、細胞招募、細胞活化和基因表達等方式共同維持炎癥反應。不同炎癥介質相互協同或拮抗，維持炎癥反應的平衡。細胞因子和趨化因子5-20半衰期(分鐘)大多數細胞因子在體內半衰期較短，需持續產生10-12受體親和力(-logM)與高親和力受體結合，少量即可引起顯著效應50+已知細胞因子數量眾多且功能重疊，構成復雜網絡4主要細胞因子家族包括白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子和趨化因子細胞因子和趨化因子是調節炎癥過程的關鍵信號分子，通過自分泌、旁分泌或內分泌方式作用。它們通過特異性細胞表面受體觸發胞內信號通路，如JAK-STAT、NF-κB和MAPK等，從而調控基因表達和細胞行為。細胞因子網絡具有高度復雜性和冗余性，同一細胞因子可能在不同環境下發揮不同甚至相反的功能。趨化因子是一類特殊細胞因子，能引導白細胞定向遷移，在炎癥細胞募集中發揮關鍵作用。不同趨化因子對不同類型白細胞有選擇性，實現精確的炎癥細胞組成調控。TNF-α和IL-1的作用受體結合TNF-α與TNFR1/2，IL-1與IL-1R1結合信號轉導活化NF-κB、MAPK等信號通路基因表達誘導促炎基因轉錄生物學效應調節炎癥、細胞存活和分化TNF-α和IL-1是兩種關鍵的促炎細胞因子，在炎癥早期起重要作用。TNF-α主要由活化的巨噬細胞和T細胞產生，通過TNFR1（普遍表達）和TNFR2（免疫細胞表達）介導信號。IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-1Ra（拮抗劑），IL-1β需要通過炎癥小體加工才具有活性。兩者均可誘導內皮細胞表達黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素），促進白細胞粘附和穿越血管；刺激肝細胞產生急性期蛋白；誘導發熱；刺激其他炎癥細胞因子的產生。它們在類風濕關節炎等自身免疫疾病中的核心作用使其成為重要治療靶點。IL-6的作用主要來源巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞和T細胞是IL-6的主要產生細胞信號轉導IL-6通過膜結合IL-6R或可溶性IL-6R與gp130結合，激活JAK-STAT3信號通路生物學功能促進B細胞分化、T細胞活化、急性期蛋白合成和造血調節IL-6是一種多功能細胞因子，介導炎癥、免疫反應和造血等多種生理過程。其獨特之處在于同時具有促炎和抗炎雙重作用。IL-6信號轉導有兩種方式：經典信號（通過膜IL-6R，主要在肝細胞和部分白細胞中）和反式信號（通過可溶性IL-6R，可影響不表達IL-6R的細胞）。在炎癥反應中，IL-6誘導肝臟產生C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A等急性期蛋白；促進中性粒細胞向單核細胞轉換；刺激T細胞增殖和分化，特別是Th17細胞產生。IL-6在多種炎癥性疾病中水平升高，已成為重要治療靶點，如托珠單抗（抗IL-6R抗體）在類風濕關節炎治療中的應用。趨化因子的作用趨化因子分類CXC類：主要趨化中性粒細胞（如IL-8/CXCL8）CC類：主要趨化單核細胞、T細胞（如MCP-1/CCL2）C類：趨化T細胞亞群（如Lymphotactin/XCL1）CX3C類：唯一成員Fractalkine/CX3CL1受體和信號轉導趨化因子通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)介導信號，激活磷脂酶C、PI3K、小G蛋白等下游通路，調節細胞骨架重組和定向遷移。受體表達模式決定了不同白細胞對特定趨化因子的響應能力。趨化因子在炎癥過程中發揮多重作用：建立化學梯度引導白細胞向炎癥部位遷移；調控白細胞與內皮細胞的黏附；激活白細胞功能，如脫顆粒和氧自由基產生；參與血管生成和組織修復。趨化因子網絡的動態平衡對炎癥過程的時空精確調控至關重要。在分子水平上，趨化因子與特異性趨化因子受體結合后，通過Gαi蛋白激活下游信號分子，包括PI3K、小G蛋白（Rac、Rho、Cdc42）和鈣信號通路，最終導致細胞骨架重組和細胞極化，使白細胞能夠沿著趨化因子濃度梯度定向遷移。花生四烯酸代謝物花生四烯酸釋放通過磷脂酶A2從細胞膜磷脂中釋放2催化轉化經環氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)或細胞色素P450途徑代謝生物活性產物生成前列腺素、白三烯、脂氧素等生物活性物質受體作用通過特異性受體（主要為GPCRs）介導生物學效應花生四烯酸（AA）是細胞膜磷脂的重要組成部分，在炎癥刺激下被磷脂酶A2釋放，隨后通過不同酶促反應轉化為多種生物活性脂質介質。COX途徑（COX-1和COX-2）催化AA生成前列腺素和血栓素；5-LOX途徑催化生成白三烯；12/15-LOX途徑生成脂氧素等促炎癥消退分子。這些脂質介質通過特異性G蛋白偶聯受體發揮作用，調控血管舒縮、血小板聚集、白細胞趨化和炎癥介質產生等多種生理過程。花生四烯酸代謝通路是重要的抗炎藥物靶點，如非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制COX發揮作用，而白三烯受體拮抗劑用于哮喘等疾病治療。前列腺素的作用合成與調節由COX-1（組成型表達）和COX-2（誘導型表達）催化花生四烯酸生成PGH2，隨后由特異性合酶轉化為不同亞型前列腺素（PGE2、PGD2、PGI2、PGF2α）受體類型通過特異性G蛋白偶聯受體發揮作用，如PGE2結合EP1-4受體，PGI2結合IP受體，介導不同甚至相反的生物學效應血管作用PGE2和PGI2導致血管擴張和通透性增加，介導炎癥的紅斑和腫脹；PGF2α和TXA2則促進血管收縮疼痛產生PGE2通過降低痛閾并增強其他炎癥介質對疼痛感受器的敏感性，介導炎癥性疼痛前列腺素在發熱過程中發揮關鍵作用：炎癥刺激下產生的IL-1、TNF-α等細胞因子誘導COX-2表達，增加PGE2合成，PGE2通過血腦屏障作用于下丘腦體溫調節中心，升高體溫設定點。這一機制是非甾體抗炎藥退熱作用的分子基礎。前列腺素還參與調節免疫細胞功能，如PGE2可抑制T細胞增殖和細胞因子產生，調節巨噬細胞極化。白三烯的作用合成與調節白三烯由5-脂氧合酶(5-LOX)和5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)催化花生四烯酸生成LTA4，隨后轉化為LTB4或與谷胱甘肽結合形成半胱氨酰白三烯(CysLTs)，包括LTC4、LTD4和LTE4LTB4作用主要通過BLT1和BLT2受體發揮作用，是強效的中性粒細胞趨化因子；促進中性粒細胞與內皮細胞粘附；增強中性粒細胞殺菌活性；刺激促炎細胞因子產生CysLTs作用通過CysLT1和CysLT2受體發揮作用；引起平滑肌持久收縮，特別是支氣管平滑肌；增加微血管通透性，導致血漿滲出和水腫；促進黏液分泌；刺激成纖維細胞增殖，參與氣道重構白三烯在過敏性和炎癥性疾病中發揮重要作用，特別是在哮喘病理中尤為顯著。抗白三烯藥物，如孟魯司特（CysLT1受體拮抗劑）和齊留通（5-LOX抑制劑），已成為哮喘和過敏性鼻炎的重要治療藥物。白三烯的產生受到復雜調控，其活性也受到解脂素等促炎癥消退脂質介質的拮抗。血管活性胺主要種類血管活性胺主要包括組胺和5-羥色胺（5-HT，血清素），是炎癥早期重要的化學介質。它們能迅速釋放并引起急性血管反應，在過敏反應和早期炎癥中發揮關鍵作用。主要來源組胺主要儲存在肥大細胞和嗜堿性粒細胞的胞內顆粒中，在多種刺激下（如IgE介導的抗原交聯、補體激活產物C3a/C5a、物理創傷等）被釋放。5-羥色胺主要存在于血小板密集顆粒、腸嗜鉻細胞和中樞神經系統神經元中。1-2起效時間(分鐘)對血管的作用迅速開始10-30作用持續(分鐘)相對短暫的活性時間4組胺受體亞型H1-H4受體介導不同效應7+5-HT受體亞型5-HT1-7多種受體亞型血管活性胺通過特異性G蛋白偶聯受體發揮作用，調節血管舒縮、通透性和平滑肌收縮等。這些物質參與即時型超敏反應和炎癥早期階段，為后續炎癥級聯反應的展開奠定基礎。組胺的作用血管作用通過H1受體導致小動脈擴張（紅斑），毛細血管內皮細胞收縮增加通透性（腫脹）平滑肌作用通過H1受體引起支氣管平滑肌收縮（哮喘），通過H2受體引起胃腸道平滑肌舒張免疫調節通過H4受體調控樹突狀細胞和T細胞功能，影響Th1/Th2平衡組胺在過敏反應中尤為重要，IgE交聯導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞迅速脫顆粒釋放大量組胺，引發急性過敏癥狀。組胺受體阻斷劑廣泛用于過敏性疾病治療，如H1受體拮抗劑用于過敏性鼻炎和蕁麻疹，H2受體拮抗劑用于胃酸過多相關疾病。研究表明，H4受體在免疫調節和慢性炎癥中發揮重要作用，成為新的藥物靶點。5-羥色胺的作用血小板活化釋放5-HT和其他介質1血管反應大血管收縮，微血管擴張通透性增加促進血漿滲出3疼痛敏化降低痛閾5-羥色胺（5-HT）在炎癥中的作用復雜且受器官特異性影響。在血管系統中，5-HT對不同血管床有不同作用：導致大血管收縮但使某些微血管擴張；增加血管通透性，但效應弱于組胺。5-HT通過刺激感覺神經末梢參與炎癥性疼痛，可與緩激肽和前列腺素協同作用。5-HT還參與免疫調節，可影響T細胞分化和細胞因子產生。不同5-HT受體亞型在不同免疫細胞上表達并介導不同效應。研究表明5-HT信號通路與多種炎癥性疾病相關，如炎癥性腸病、類風濕關節炎等，相關受體拮抗劑有望成為新的抗炎治療手段。第三部分：炎癥信號轉導通路炎癥信號通路是連接刺激感知與基因表達調控的分子網絡，在炎癥反應的啟動、放大和終止中發揮核心作用。這些通路通常始于細胞表面或胞內受體識別特定刺激（如PAMPs、DAMPs、細胞因子），隨后通過級聯磷酸化事件將信號傳遞至細胞核，最終調控促炎或抗炎基因的表達。NF-κB、MAPK和JAK-STAT是三條主要的炎癥相關信號通路，它們之間存在復雜的交叉對話和正負反饋調節。這些通路的異常激活與多種炎癥性疾病相關，因此成為藥物開發的重要靶點。本部分將深入探討這些關鍵信號通路的分子機制及其在炎癥中的作用。NF-κB信號通路概述NF-κB家族成員p65(RelA)RelBc-Relp50(NF-κB1)p52(NF-κB2)激活刺激PAMPs（如LPS、病毒核酸）促炎細胞因子（TNF-α、IL-1）氧化應激紫外線輻射調控的基因細胞因子（TNF-α,IL-1β,IL-6等）趨化因子（IL-8,MCP-1等）黏附分子（ICAM-1,VCAM-1等）炎癥酶（COX-2,iNOS等）NF-κB是一組同源二聚體轉錄因子，在休眠細胞中與抑制蛋白IκB結合存在于細胞質中。受到炎癥刺激后，IκB被IKK復合物（包括IKKα、IKKβ和調節亞單位NEMO）磷酸化，隨后被泛素化并通過蛋白酶體降解，釋放NF-κB二聚體。活化的NF-κB轉位至細胞核，結合DNA上的κB位點，啟動目標基因轉錄。NF-κB通路分為經典途徑（以p65/p50為主）和非經典途徑（以RelB/p52為主），分別響應不同刺激并調控不同基因表達譜。作為炎癥反應的中心調節器，NF-κB的活性受到多層次嚴格調控，包括自身反饋抑制環路。NF-κB的活化機制受體激活TLRs、IL-1R、TNFR等識別相應配體2適配蛋白募集招募TRAF、MyD88等適配分子3IKK復合物活化上游激酶如TAK1磷酸化并活化IKK復合物4IκB磷酸化和降解IKK磷酸化IκB，導致其泛素化和蛋白酶體降解NF-κB核轉位釋放的NF-κB二聚體暴露核定位序列，轉位至細胞核6轉錄調控結合DNA目標序列，招募轉錄共激活因子，啟動基因轉錄NF-κB的活化可通過不同信號途徑觸發，但最終匯聚到IKK復合物活化這一關鍵步驟。經典途徑主要由IKKβ和NEMO介導，響應急性炎癥刺激；非經典途徑則依賴IKKα和NIK，主要參與免疫器官發育和適應性免疫。NF-κB活性的精確調控對維持免疫平衡至關重要，失調可導致持續炎癥或免疫缺陷。NF-κB在炎癥中的作用炎癥介質產生NF-κB是多種促炎細胞因子和趨化因子基因表達的主要調控因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。這些細胞因子可進一步激活NF-κB，形成正反饋循環，放大炎癥反應。白細胞募集NF-κB調控內皮細胞黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素）的表達，促進白細胞與內皮的黏附和穿越血管壁。同時，NF-κB介導的趨化因子產生引導白細胞向炎癥部位遷移。細胞存活與凋亡NF-κB通過上調抗凋亡蛋白（如Bcl-2、IAPs）和下調促凋亡蛋白，促進炎癥細胞的存活，延長炎癥反應。在某些情況下，NF-κB也可促進細胞凋亡，表現出環境依賴性。NF-κB不僅參與炎癥的啟動和放大，還在炎癥消退中發揮關鍵作用。通過誘導負調節因子（如IκBα、A20、SOCS）的表達，NF-κB建立了自我限制的負反饋環路。此外，NF-κB還調控多種參與組織修復的基因，如生長因子和基質金屬蛋白酶。NF-κB活性的持續失調與慢性炎癥疾病密切相關，如類風濕關節炎、炎癥性腸病和動脈粥樣硬化等。MAPK信號通路概述MAPKsERK1/2,p38,JNK2MAPKKsMEK1/2,MKK3/6,MKK4/73MAPKKKsRaf,MEKK,ASK1,TAK1等4上游信號受體酪氨酸激酶,GPCRs,TLRs,細胞因子受體等絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是一組保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶級聯反應，在炎癥信號轉導中發揮核心作用。MAPK通路由三級激酶級聯組成：MAPKKK磷酸化并活化MAPKK，后者再磷酸化并活化MAPK。活化的MAPK可磷酸化多種底物，包括轉錄因子、其他蛋白激酶和細胞骨架蛋白等，調控基因表達和細胞功能。哺乳動物中三條主要MAPK通路在炎癥中發揮作用：ERK1/2主要響應生長因子和細胞外刺激；p38主要響應應激和炎癥刺激；JNK(c-Jun氨基末端激酶)主要響應應激、炎癥信號和細胞因子。不同MAPK亞型在不同細胞中表達模式不同，介導特異性的細胞反應。p38MAPK的作用上游激活主要由炎癥刺激如LPS、IL-1、TNF-α和環境應激(UV、滲透壓變化)通過MKK3/6活化底物磷酸化p38MAPK磷酸化多種轉錄因子(ATF-2、MEF2C)和下游激酶(MK2/3、MSK1/2)mRNA穩定性調控通過MK2磷酸化ARE結合蛋白（如TTP），穩定TNF-α、IL-6等促炎基因mRNA蛋白合成調控通過eIF4E和其他翻譯因子影響促炎蛋白的翻譯p38MAPK通路是炎癥反應中的關鍵調節者，特別是在細胞因子產生中發揮重要作用。p38MAPK家族包括四個成員（α、β、γ、δ），其中p38α在炎癥中最為重要。p38MAPK通過多種機制促進炎癥反應：直接磷酸化轉錄因子增強促炎基因轉錄；通過調節mRNA穩定性增加細胞因子的表達；影響白細胞的遷移和黏附；調節細胞凋亡。鑒于其在炎癥中的核心作用，p38MAPK抑制劑被廣泛開發用于治療炎癥性疾病。然而，由于p38通路的多效性和在多種生理過程中的作用，臨床應用受到安全性問題的限制。第二代更具選擇性的p38抑制劑正在開發中，以期降低副作用。ERK和JNK的作用ERK通路主要由生長因子通過Ras-Raf-MEK級聯活化促進細胞增殖、分化和存活調控細胞因子產生和炎癥反應在巨噬細胞中參與吞噬作用和細胞因子分泌在T細胞活化和分化中發揮關鍵作用JNK通路主要由細胞應激(UV、熱休克)和炎癥因子活化活化轉錄因子AP-1(c-Jun、c-Fos復合物)調控促炎基因表達，如TNF-α、IL-2、IL-6參與T細胞分化，特別是Th1細胞分化在細胞凋亡中發揮雙重作用ERK和JNK通路在炎癥反應中發揮復雜而微妙的作用，其具體功能往往取決于細胞類型、刺激類型和持續時間。ERK通路主要響應生長因子和細胞外刺激，傳統上與細胞增殖和存活相關，但也參與炎癥反應調節。JNK通路主要響應細胞應激和炎癥刺激，通過激活AP-1等轉錄因子調控炎癥基因表達。JAK-STAT信號通路受體激活細胞因子（如IL-6、干擾素）結合其特異性受體，導致受體二聚化或構象變化JAK激活與受體相關的JAK酪氨酸激酶(JAK1/2/3,TYK2)相互磷酸化并活化STAT磷酸化活化的JAK磷酸化受體細胞質區，創造STAT蛋白結合位點；結合的STAT被JAK磷酸化STAT二聚化磷酸化的STAT通過SH2結構域相互作用形成二聚體核轉位與基因表達STAT二聚體轉位至細胞核，結合特異DNA序列，啟動靶基因轉錄JAK-STAT通路是連接細胞因子信號與基因表達的直接通路，在炎癥和免疫反應中發揮核心作用。哺乳動物中有四種JAK激酶（JAK1/2/3和TYK2）和七種STAT蛋白（STAT1/2/3/4/5A/5B/6），不同組合介導不同細胞因子的特異性信號轉導。例如，IFN-γ主要通過JAK1/2-STAT1通路，IL-6通過JAK1/2-STAT3通路，IL-4通過JAK1/3-STAT6通路。STAT3在炎癥中的作用細胞類型STAT3激活因子主要效應巨噬細胞IL-6,IL-10,IL-21調控M1/M2極化，抑制促炎因子產生T細胞IL-6,IL-21,IL-23促進Th17分化，抑制Treg分化B細胞IL-6,IL-21促進漿細胞分化和抗體產生中性粒細胞G-CSF,IL-6延長存活，增強活化內皮細胞IL-6,VEGF促進血管生成，調節黏附分子表達STAT3在炎癥中發揮雙重作用，既有促炎作用也有抗炎作用，取決于細胞類型和微環境。在先天免疫細胞中，STAT3主要介導IL-10的抗炎作用，抑制促炎細胞因子的產生。然而，STAT3也是Th17細胞分化的關鍵轉錄因子，促進自身免疫性炎癥。此外，持續激活的STAT3與多種炎癥性疾病相關，如類風濕關節炎、炎癥性腸病和銀屑病。STAT3通過多種機制精密調控，包括蛋白酪氨酸磷酸酶（如SHP1/2）、SOCS蛋白（特別是SOCS3）和PIAS蛋白。鑒于其在多種疾病中的作用，STAT3抑制劑正在開發中，面臨的挑戰是實現特異性靶向和降低全身副作用。第四部分：炎癥小體模式識別炎癥小體是由模式識別受體（如NLRP3、NLRC4、AIM2）、接頭蛋白ASC和效應蛋白caspase-1組成的多蛋白復合體，能夠識別各種危險信號。復合體形成危險信號識別后，炎癥小體組件組裝成大型蛋白復合體，形成類似"輪子"的結構，為caspase-1的活化提供平臺。細胞因子加工活化的caspase-1能夠切割pro-IL-1β和pro-IL-18前體蛋白，生成具有生物活性的IL-1β和IL-18，參與炎癥反應。細胞焦亡caspase-1還能切割gasderminD，其N端片段形成細胞膜孔道，導致細胞焦亡，釋放細胞內容物和炎癥因子。炎癥小體的發現為連接模式識別與炎癥細胞因子產生提供了關鍵分子機制，幫助解釋了無菌性炎癥的發生機制。不同炎癥小體識別不同的危險信號：NLRP3響應多種刺激，包括ATP、結晶物質、細菌毒素；NLRC4識別細菌鞭毛蛋白；AIM2識別雙鏈DNA；Pyrin識別細菌毒素導致的RhoA修飾。炎癥小體的概念歷史背景炎癥小體概念于2002年由Tschopp實驗室首次提出，描述了一類負責激活炎癥性caspases的多蛋白復合體。這一發現為理解IL-1β和IL-18的產生機制提供了關鍵線索，填補了模式識別與炎癥細胞因子產生之間的空白。基本結構典型炎癥小體由三部分組成：作為感受器的模式識別受體（如NLR家族成員）、接頭蛋白ASC（含PYRIN和CARD結構域）和效應分子caspase-1。不同類型的炎癥小體使用不同的感受器識別特異性信號。生物學功能炎癥小體活化后，caspase-1被自身切割活化，隨后將pro-IL-1β和pro-IL-18前體切割為活性形式。活化的caspase-1還切割gasderminD，引發細胞焦亡，釋放更多炎癥因子并啟動強烈的炎癥反應。炎癥小體代表了一種精密的細胞內監測系統，能夠識別胞內的病原體和危險信號，將這種識別轉化為炎癥反應。它與TLR系統的區別在于：TLRs主要識別胞外或內體內的PAMPs，而炎癥小體主要監測胞質中的危險信號；TLRs主要活化轉錄因子調控基因表達，而炎癥小體直接活化蛋白酶促進細胞因子加工。研究表明，炎癥小體的異常激活與多種自身炎癥性疾病和代謝性疾病相關，包括家族性地中海熱、痛風、2型糖尿病和動脈粥樣硬化等。NLRP3炎癥小體的結構NLRP3炎癥小體是研究最廣泛的炎癥小體，由NLRP3蛋白、ASC接頭蛋白和caspase-1組成。NLRP3蛋白具有模塊化結構：N端的PYRIN結構域介導與ASC的相互作用；中部的NACHT結構域具有ATP酶活性，負責寡聚化；C端的LRR結構域被認為參與配體識別和自抑制。活化過程中，NLRP3首先通過PYRIN結構域招募ASC。ASC含有PYRIN和CARD兩個結構域，形成"分子橋梁"：通過PYRIN結構域與NLRP3結合，通過CARD結構域招募caspase-1。ASC還能形成大型"斑點"結構(ASCspeck)，放大信號并增強caspase-1活化。活化的caspase-1形成四聚體，通過酶切作用處理底物。整個復合體形成直徑約1-2微米的大型蛋白質平臺，在細胞質中通過熒光顯微鏡可觀察到。NLRP3炎癥小體的活化機制信號1：啟動NF-κB依賴的NLRP3和pro-IL-1β表達上調1信號2：活化多種刺激觸發NLRP3構象變化復合體組裝NLRP3寡聚化并招募ASC和caspase-1caspase-1活化自身切割激活，隨后處理IL-1β前體4NLRP3炎癥小體的活化需要兩個信號：第一信號("啟動")通常由TLR配體或細胞因子提供，激活NF-κB通路，上調NLRP3和pro-IL-1β的表達；第二信號("活化")由多種刺激提供，包括ATP、微晶體(MSU、膽固醇晶體)、細菌毒素(如溶素體)、病毒RNA等。盡管觸發刺激多樣，研究表明可能存在幾種共同機制：離子流理論K+外流和Ca2+內流觸發NLRP3活化，如P2X7受體介導的ATP反應溶酶體破裂理論晶體被吞噬導致溶酶體破裂，釋放蛋白酶激活NLRP3線粒體損傷理論ROS產生和線粒體DNA釋放促進NLRP3活化炎癥小體與IL-1β和IL-18的產生1前體蛋白合成NF-κB活化誘導pro-IL-1β和pro-IL-18基因表達2炎癥小體活化各種刺激觸發炎癥小體組裝和caspase-1活化3蛋白酶切活化的caspase-1切割前體蛋白生成成熟IL-1β和IL-18非經典分泌通過細胞焦亡或其他機制釋放成熟細胞因子IL-1β和IL-18是兩種關鍵的促炎細胞因子，其產生受到嚴格的兩步調控。與大多數分泌蛋白不同，它們缺乏引導分泌的信號肽，不通過經典的內質網-高爾基體分泌途徑。作為前體蛋白合成后，它們需要蛋白酶切割才能獲得生物活性。炎癥小體活化的caspase-1是加工這兩種細胞因子的主要蛋白酶。值得注意的是，pro-IL-18在多種細胞中組成型表達，而pro-IL-1β的表達需要NF-κB活化誘導。成熟的IL-1β和IL-18可通過多種非經典途徑釋放，包括：細胞焦亡過程中通過gasderminD形成的膜孔；通過分泌性溶酶體；通過微囊泡或外泌體。此外，研究發現其他蛋白酶如中性粒細胞彈性蛋白酶、蛋白酶3、granzymeA和caspase-8也能在特定條件下切割IL-1β前體，提供了炎癥小體非依賴性的產生途徑。第五部分：炎癥與疾病自身免疫性疾病心血管疾病神經退行性疾病代謝性疾病惡性腫瘤感染性疾病炎癥與多種慢性疾病密切相關，可能作為致病因素、疾病進程的放大器或疾病的結果。過去幾十年的研究揭示了炎癥在傳統上被認為非炎癥性疾病中的關鍵作用，如動脈粥樣硬化、糖尿病、神經退行性疾病和腫瘤等。這一認識促進了"炎癥理論"在疾病病理學中的廣泛應用，并推動了抗炎治療策略的發展。本部分將探討炎癥與幾類主要疾病的關系，包括自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病和腫瘤，聚焦炎癥介導的分子機制，以及這些機制如何成為治療干預的潛在靶點。了解炎癥在不同疾病背景下的特異性作用，對開發精準的抗炎治療策略至關重要。炎癥與自身免疫疾病免疫耐受破壞自身免疫疾病的核心特征是免疫系統對自身組織的攻擊，源于中樞或外周耐受機制的破壞。環境因素（如感染、紫外線輻射）結合遺傳易感性可觸發這一過程，導致自身抗原被呈遞給T細胞，啟動適應性免疫反應。免疫復合物沉積在系統性紅斑狼瘡等疾病中，自身抗體與抗原形成免疫復合物，沉積在組織中激活補體系統和Fc受體介導的炎癥。這導致中性粒細胞募集、氧自由基產生和組織損傷，形成惡性循環。細胞因子失調細胞因子網絡的平衡破壞是自身免疫疾病的特征。通常表現為促炎細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17）增加，抗炎細胞因子（IL-10、TGF-β）減少。不同疾病表現出特征性的細胞因子譜，如類風濕關節炎中TNF-α和IL-6占主導，而銀屑病中IL-17和IL-23更為重要。自身免疫性疾病通常表現為慢性、復發性的炎癥狀態，由于自身抗原持續存在而無法完全消退。根據受累組織，這些疾病可分為器官特異性（如1型糖尿病、多發性硬化癥）和系統性（如SLE、類風濕關節炎）。遺傳研究揭示了與多種自身免疫疾病相關的共同易感基因，特別是HLA復合體和炎癥調節基因，解釋了這些疾病的家族聚集性和共病現象。類風濕性關節炎的分子機制發病觸發環境因素與遺傳易感性互作1自身抗體產生抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)形成滑膜炎癥免疫細胞浸潤和活化3關節破壞軟骨和骨質侵蝕4類風濕關節炎(RA)是一種以滑膜炎和關節破壞為特征的自身免疫性疾病。在分子水平上，其病理過程涉及多種細胞類型和炎癥介質。遺傳因素（如HLA-DRB1共享表位）與環境因素（如吸煙）相互作用，促進蛋白質瓜氨酸化修飾，導致免疫耐受破壞和自身抗體產生。在滑膜中，巨噬細胞、成纖維樣滑膜細胞和T細胞相互作用形成炎癥級聯反應。TNF-α、IL-1β和IL-6是關鍵的促炎細胞因子，刺激滑膜細胞增殖和炎癥介質產生。活化的成纖維樣滑膜細胞表現出類似腫瘤的侵襲性，分泌基質金屬蛋白酶降解軟骨；同時，IL-17和RANKL促進破骨細胞分化和骨質破壞。這些機制使TNF-α和IL-6成為成功的治療靶點。炎癥性腸病的分子機制腸道免疫失調腸上皮屏障功能破壞抗原過度暴露與免疫激活T細胞反應失衡（Th1/Th17vsTreg）促炎細胞因子網絡激活遺傳與環境因素NOD2等模式識別受體基因變異自噬相關基因（如ATG16L1）突變IL-23/IL-17軸相關基因多態性腸道菌群失調（菌群失衡）飲食和環境暴露因素100+相關基因已發現的IBD易感基因5-10倍發病風險一級親屬的相對風險30%單卵雙生子一致率強調環境因素重要性炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，是腸道慢性炎癥性疾病。在分子水平上，CD和UC表現出不同的免疫病理特征：CD主要由Th1和Th17細胞介導，表現為貫壁性炎癥；UC主要由非典型Th2反應介導，炎癥局限于黏膜層。腸道微生物與免疫系統的相互作用失調被認為是疾病發生的核心機制。炎癥與心血管疾病炎癥標志物與風險高敏C反應蛋白(hsCRP)等炎癥標志物是心血管事件獨立預測因子2內皮功能障礙炎癥介質損害內皮完整性和功能，促進血栓形成斑塊形成與不穩定炎癥細胞浸潤促進脂質沉積和斑塊不穩定心肌重構炎癥參與心肌肥厚、纖維化和心力衰竭發展炎癥在心血管疾病的發生發展中發揮關鍵作用，已從傳統的"脂質假說"擴展為"炎癥-脂質"綜合理論。多項臨床和實驗研究表明，慢性低度炎癥是動脈粥樣硬化、高血壓和心力衰竭等心血管疾病的共同病理基礎。炎癥參與心血管疾病的各個階段：從早期內皮功能障礙，到斑塊的形成、進展和破裂，再到心肌重構和心力衰竭。最近的CANTOS研究顯示，使用靶向IL-1β的單克隆抗體(canakinumab)可降低復發性心血管事件風險，為"炎癥假說"提供了直接證據，開辟了心血管疾病抗炎治療的新途徑。此外，部分他汀類藥物的心血管保護作用也被認為部分歸因于其抗炎效應。動脈粥樣硬化的炎癥機制內皮損傷高血壓、高血糖、煙草等危險因素導致內皮功能障礙2單核細胞募集內皮表達黏附分子(VCAM-1)和趨化因子(MCP-1)，促進單核細胞粘附和遷移泡沫細胞形成巨噬細胞攝取修飾的LDL，轉化為泡沫細胞4炎癥放大泡沫細胞分泌TNF-α、IL-1β等細胞因子，招募更多免疫細胞5斑塊不穩定炎癥細胞釋放MMPs降解纖維帽，增加破裂風險動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，而非簡單的脂質沉積過程。修飾的低密度脂蛋白（如氧化LDL）被模式識別受體識別，觸發炎癥反應。巨噬細胞在斑塊中極化為促炎M1表型，產生細胞因子和趨化因子放大炎癥。T細胞，特別是Th1細胞，通過產生IFN-γ進一步激活巨噬細胞。炎癥不僅促進斑塊形成，還影響斑塊穩定性。穩定斑塊具有厚纖維帽和小脂質核心，而不穩定斑塊則有薄纖維帽、大脂質核心和豐富的炎癥細胞。巨噬細胞分泌的基質金屬蛋白酶降解細胞外基質，削弱纖維帽強度，增加破裂風險。此外，炎癥細胞可觸發平滑肌細胞凋亡，進一步削弱斑塊穩定性。炎癥與神經退行性疾病神經膠質活化小膠質細胞作為大腦固有免疫細胞，在神經變性疾病中被激活，表現出形態和功能變化。活化的小膠質細胞可呈現不同表型：經典活化型(M1)產生促炎細胞因子和活性氧種；替代活化型(M2)則參與組織修復和調節炎癥。星形膠質細胞也參與神經炎癥，通過分泌細胞因子和化學介質影響神經元功能。血腦屏障功能炎癥可損害血腦屏障完整性，增加通透性，允許外周免疫細胞和分子進入中樞神經系統。這種屏障功能障礙在多發性硬化、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中尤為明顯。炎癥因子如TNF-α和IL-1β可直接作用于緊密連接蛋白，破壞內皮細胞屏障功能。蛋白聚集與炎癥神經退行性疾病的特征性病理變化包括異常蛋白聚集，如阿爾茨海默病中的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白，帕金森病中的α-突觸核蛋白。這些聚集蛋白可被小膠質細胞上的模式識別受體識別，觸發NLRP3炎癥小體激活和炎癥反應，形成惡性循環。神經炎癥在神經退行性疾病中的作用復雜而雙面：急性炎癥可能有益，幫助清除病原體和細胞碎片；而慢性炎癥則往往導致持續的神經元損傷。越來越多的證據表明，抗炎策略在神經退行性疾病治療中具有潛力，但需要精確調控以維持免疫監視的有益作用。阿爾茨海默病的炎癥因素β-淀粉樣蛋白沉積激活小膠質細胞和星形膠質細胞，觸發炎癥反應小膠質細胞活化產生TNF-α、IL-1β等促炎因子和活性氧種Tau蛋白病理炎癥促進Tau蛋白過度磷酸化和聚集神經元損傷炎癥介質和氧化應激導致突觸和神經元損失炎癥在阿爾茨海默病(AD)病理中的作用得到越來越多的重視。全基因組關聯研究發現多個與免疫和炎癥相關的基因(如TREM2、CD33、CR1)與AD風險相關，支持神經炎癥在疾病發展中的因果作用。在分子水平上，β-淀粉樣蛋白可被小膠質細胞上的模式識別受體(如TLR2/4、NLRP3)識別，觸發炎癥小體激活和促炎細胞因子釋放。活化的小膠質細胞和星形膠質細胞構成了"反應性膠質增生"，是AD病理的特征之一。這些細胞分泌的細胞因子和炎癥介質可直接損害神經元，并促進tau蛋白的過度磷酸化和聚集。小膠質細胞功能障礙也可能影響β-淀粉樣蛋白清除，形成惡性循環。隨著病程進展，小膠質細胞可能由初期有益的吞噬清除功能轉變為慢性炎癥狀態，加速疾病進展。炎癥與腫瘤促進腫瘤生長慢性炎癥相關生長因子刺激增強腫瘤存活激活抗凋亡信號通路3促進血管生成產生VEGF和其他血管生成因子4促進侵襲轉移分泌基質金屬蛋白酶，降解細胞外基質5抑制抗腫瘤免疫募集免疫抑制細胞，如調節性T細胞和髓源性抑制細胞炎癥與腫瘤的關系復雜而雙面。一方面，慢性炎癥是多種腫瘤的危險因素，如胃炎與胃癌、肝炎與肝癌、炎癥性腸病與結直腸癌的關聯；另一方面，急性炎癥反應可激活抗腫瘤免疫，是某些免疫治療的基礎。這種雙面性表明，炎癥背景、持續時間和細胞組成的差異決定了其促癌或抗癌效應。炎癥在腫瘤發生發展中的作用可分為"外部途徑"（由環境因素引起的慢性炎癥導致癌變）和"內部途徑"（腫瘤自發激活的炎癥反應）。腫瘤微環境中的炎癥細胞（如腫瘤相關巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞）可被腫瘤"教育"，從抗腫瘤表型轉變為促腫瘤表型，分泌各種促進腫瘤生長、血管生成和轉移的因子。腫瘤相關炎癥的特征免疫細胞浸潤腫瘤微環境中包含多種免疫細胞，如巨噬細胞(TAMs)、中性粒細胞(TANs)、髓源性抑制細胞(MDSCs)等。這些細胞在腫瘤不同階段發揮不同作用。例如，TAMs可極化為促腫瘤M2型，分泌IL-10、TGF-β等抑制抗腫瘤免疫的因子。炎癥因子網絡腫瘤微環境中存在復雜的細胞因子和趨化因子網絡。TNF-α、IL-6和IL-1在促進腫瘤生長中發揮關鍵作用；趨化因子如CCL2招募單核細胞；生長因子如EGF、FGF和VEGF促進腫瘤細胞增殖和血管生成。信號通路活化腫瘤細胞中炎癥相關轉錄因子(如NF-κB、STAT3)和信號通路持續活化，這些通路調控多種促生存、促增殖和免疫逃逸基因的表達。腫瘤細胞可利用這些通路產生趨化因子和生長因子，形成自分泌和旁分泌促生長環路。代謝重編程炎癥可影響腫瘤代謝，如IL-6促進糖酵解和谷氨酰胺代謝；同時，腫瘤代謝產物（如乳酸）可塑造促腫瘤炎癥微環境，抑制T細胞功能。這種雙向作用形成促腫瘤的代謝-炎癥環路。腫瘤相關炎癥與常規炎癥的顯著區別在于其持久性和失調性質。在正常炎癥中，抗炎機制最終導致炎癥消退；而在腫瘤中，持續的炎癥刺激和免疫抑制信號共存，形成特殊的"冷"炎癥環境，有利于腫瘤生長但抑制有效的抗腫瘤免疫反應。第六部分：炎癥的調控NSAIDs糖皮質激素生物制劑其他炎癥反應的精確調控對維持機體穩態至關重要。過度或持久的炎癥會導致組織損傷和疾病，而炎癥反應不足則可能允許感染擴散。健康狀態下，炎癥反應受到多層次的正負反饋調節，確保適當的強度和持續時間。這些調控機制包括內源性抗炎分子（如皮質醇、解脂素）、負反饋信號通路（如SOCS蛋白）、抗炎細胞因子（如IL-10、TGF-β）和特化的免疫調節細胞（如Treg細胞）。臨床上，多種藥物通過不同機制調節炎癥反應。傳統抗炎藥包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素；近年來，生物制劑（如抗TNF、抗IL-6抗體）和小分子靶向藥物（如JAK抑制劑）極大豐富了抗炎治療的選擇。本部分將探討這些藥物的分子作用機制，以及如何選擇性地調節特定炎癥通路而減少不良反應。糖皮質激素的抗炎機制基因組作用轉錄激活：結合GRE上調抗炎基因轉錄抑制：與NF-κB和AP-1相互作用，抑制促炎基因染色質重塑：招募HDAC2脫乙酰化組蛋白非基因組作用膜結合GR信號：快速抑制鈣內流和磷脂酶A2線粒體GR：調節氧化磷酸化和凋亡mRNA穩定性：促進促炎細胞因子mRNA降解?1小時非基因組效應快速抗炎作用起效時間4-6小時基因組效應轉錄調控效應顯現時間100+受調基因單次給藥調控的基因數量糖皮質激素是臨床上最常用的抗炎藥物，具有廣譜抗炎和免疫抑制作用。在分子水平上，糖皮質激素穿過細胞膜與胞質糖皮質激素受體(GR)結合，導致受體構象變化和核轉位。在細胞核中，GR通過多種機制調控基因表達：作為轉錄因子直接結合DNA；與其他轉錄因子如NF-κB和AP-1相互作用；招募輔調節因子如組蛋白去乙酰化酶(HDACs)修飾染色質結構。糖皮質激素抑制多種炎癥細胞的功能：抑制巨噬細胞和中性粒細胞的趨化和活化；減少T細胞活化和增殖；促進嗜酸性粒細胞凋亡。長期使用可能導致多種不良反應，包括代謝紊亂、骨質疏松、心血管風險增加和免疫抑制，限制了其臨床應用。現代研究致力于開發選擇性糖皮質激素受體調節劑(SEGRMs)，希望保留抗炎作用而減少代謝副作用。非甾體抗炎藥的作用機制環氧合酶抑制NSAIDs通過抑制環氧合酶(COX)發揮作用，阻斷花生四烯酸向前列腺素轉化前列腺素合成減少減少PGE2、PGI2等前列腺素產生，降低炎癥、疼痛和發熱COX選擇性傳統NSAIDs同時抑制COX-1和COX-2；選擇性COX-2抑制劑主要作用于COX-2其他作用某些NSAIDs還具有COX非依賴性作用，如抑制NF-κB信號通路非甾體抗炎藥(NSAIDs)是最常用的抗炎藥物，包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸等。它們的主要作用機制是抑制環氧合酶(COX)，減少前列腺素合成。COX有兩種主要亞型：COX-1組成型表達，參與維持生理功能；COX-2主要由炎癥刺激誘導表達，介導炎癥反應。傳統NSAIDs同時抑制兩種亞型，選擇性COX-2抑制劑（如塞來昔布）則主要抑制COX-2。通過抑制前列腺素合成，NSAIDs減輕血管擴張和通透性增加（抗炎），降低痛覺神經元敏感性（鎮痛），抑制下丘腦體溫調節中心上調（退熱）。但由于前列腺素在胃黏膜保護、腎臟功能調節和血小板功能中的重要作用，NSAIDs使用可能導致胃腸道損傷、腎功能不全和出血風險增加等不良反應。COX-2抑制劑的特點選擇性機制COX-2抑制劑利用COX-1和COX-2結構差異，特異性結合COX-2的側袋區域。COX-2活性中心有更大的結合口袋，允許大分子抑制劑進入，而COX-1的結構更為緊密，限制了這些分子的接觸。臨床優勢由于保留了COX-1的生理功能，選擇性COX-2抑制劑顯著降低胃腸道不良反應，如胃潰瘍和出血風險。臨床研究表明，與傳統NSAIDs相比，COX-2抑制劑可減少50-60%的嚴重胃腸道并發癥。心血管風險選擇性COX-2抑制可能導致前列環素(PGI2，血管保護)和血栓素A2(TXA2，促血栓)平衡失調，增加心血管事件風險。這一發現導致羅非昔布等藥物撤市，并促使對所有NSAIDs心血管安全性的重新評估。COX-2抑制劑的開發基于"COX-2假說"：炎癥反應主要由誘導型COX-2介導，而生理功能主要由組成型COX-1維持。因此，選擇性抑制COX-2理論上可保留抗炎效果同時減少不良反應。目前臨床使用的COX-2抑制劑包括塞來昔布、依托考昔等，它們在炎癥性疼痛、骨關節炎和類風濕關節炎治療中具有良好的療效和胃腸道耐受性。然而，臨床實踐表明COX-2的生理作用比預期更為廣泛，特別是在心血管系統中。內皮細胞表達COX-2產生前列環素(PGI2)，具有血管舒張和抗血小板作用；而血小板主要通過COX-1產生血栓素A2(TXA2)，促進血管收縮和血小板聚集。選擇性抑制COX-2可能打破這一平衡，增加血栓形成風險。生物制劑在炎癥治療中的應用生物制劑類型單克隆抗體：特異性靶向細胞因子或受體可溶性受體：競爭性結合細胞因子融合蛋白：結合受體胞外域與Fc片段重組細胞因子：補充抗炎細胞因子主要靶點TNF-α：阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普IL-6/IL-6R：托珠單抗、司妥昔單抗IL-1：阿那白滯素、卡那奇單抗IL-17/IL-23：司庫奇尤單抗、烏司奴單抗整合素：那他珠單抗、維多珠單抗生物制劑代表了炎癥性疾病治療的革命性進步，提供了前所未有的精準干預方式。與傳統小分子藥物相比，生物制劑具有更高的特異性和更少的"脫靶"效應，可選擇性地阻斷特定的細胞因子或受體，針對性干預炎癥級聯的關鍵節點。這種精準靶向使得難治性自身免疫性疾病（如類風濕關節炎、炎癥性腸病、銀屑病）的治療取得顯著突破。然而，生物制劑也面臨一些挑戰：需要注射給藥；可能引發免疫原性反應；長期使用可能增加感染和腫瘤風險；高昂的治療成本限制了可及性。生物制劑的研發正朝著多個方向發展：開發新的靶點；提高藥物穩定性和降低免疫原性；開發生物仿制藥降低成本；個體化治療策略以提高應答率和安全性。抗TNF-α治療作用機制中和循環和膜結合的TNF-α抑制促炎細胞因子級聯誘導表達TNF-α的細胞凋亡逆轉內皮活化和白細胞浸潤臨床應用類風濕關節炎和強直性脊柱炎炎癥性腸病(克羅恩病和潰瘍性結腸炎)銀屑病和銀屑病關節炎幼年特發性關節炎安全性考慮增加嚴重感染風險，特別是結核病脫髓鞘疾病和神經系統不良事件注射部位反應和過敏反應潛在的惡性腫瘤風險抗TNF-α生物制劑是第一個成功應用于炎癥性疾病的靶向細胞因子治療，徹底改變了多種自身免疫性疾病的治療范式。目前臨床使用的抗TNF-α制劑包括：英夫利昔單抗（嵌合單克隆抗體）、阿達木單抗（完全人源化單克隆抗體）、戈利木單抗（人源化單克隆抗體）、賽妥珠單抗（PEG化Fab片段）和依那西普（可溶性TNF受體-Fc融合蛋白）。抗IL-6受體治療IL-6信號阻斷抗體結合IL-6R阻斷信號轉導1JAK-STAT抑制下游JAK-STAT通路活化減弱2基因表達改變促炎基因表達下調炎癥緩解急性期反應和炎癥癥狀減輕IL-6是一種多功能細胞因子，在多種自身免疫性疾病中發揮核心作用。IL-6信號通過兩種方式傳導：經典信號（通過膜結合IL-6R，主要介導IL-6的生理作用）和反式信號（通過可溶性IL-6R，主要參與炎癥反應）。抗IL-6受體治療通過阻斷兩種信號途徑，有效抑制IL-6的促炎作用。托珠單抗是首個上市的抗IL-6R單克隆抗體，通過結合IL-6R的胞外域，阻止IL-6與受體結合，從而抑制下游JAK-STAT3信號通路的激活。托珠單抗在治療對傳統療法和抗TNF治療反應不佳的類風濕關節炎患者中顯示出顯著療效，同時也被批準用于巨細胞動脈炎、多關節型幼年特發性關節炎和細胞因子釋放綜合征等疾病。與抗TNF治療相比，抗IL-6R治療在某些方面表現出獨特優勢：單藥治療效果更佳；對急性期反應抑制更強；對某些TNF難治性疾病有效；潛在的結核病風險較低。不良反應主要包括中性粒細胞減少、肝酶升高、脂質代謝異常和感染風險增加。第七部分：炎癥研究的新進展炎癥消退研究發現炎癥消退是一個主動的、精密編程的過程，而非簡單的刺激物清除和促炎因子衰減。專化促消退脂質介質（如解脂素、前列環素）和促消退蛋白在這一過程中發揮關鍵作用。免疫代謝炎癥細胞的代謝重編程與其功能和命運密切相關。不同代謝狀態支持不同的免疫表型，如糖酵解促進促炎M1