中國兒童McCune-Albright綜合征診療共識（2023）解讀主講人：XXX時間：20XX.XX01.疾病概述診斷要點02.治療策略03.預后與隨訪04.目錄Catalogue多學科協(xié)作診療05.疾病概述01GNAS基因變異致病機制McCune-Albright綜合征（MAS）是因GNAS基因體細胞獲得功能性變異所致的罕見病。GNAS基因編碼G蛋白α亞基，該基因變異導致G蛋白受體功能異常，進而影響多種激素調節(jié)，如促甲狀腺素、促腎上腺皮質激素等，引發(fā)多系統(tǒng)病變。G蛋白受體遍布全身各組織，介導多種糖蛋白肽類激素及神經(jīng)肽類激素的功能，因此GNAS基因變異可導致多種內分泌腺體高功能狀態(tài)及多系統(tǒng)、多器官組織病變，臨床表現(xiàn)復雜多樣。疾病定義與發(fā)病機制外周性性早熟特點皮膚牛奶咖啡斑特征骨纖維發(fā)育不良表現(xiàn)010203骨纖維發(fā)育不良（FD）是MAS的另一重要表現(xiàn)，可單獨出現(xiàn)也可與其他病變并存。FD因正常骨骼被不規(guī)則新生骨和纖維基質替代而產生，臨床表現(xiàn)因受累部位和病變程度不同各異。常見部位為顱面骨和股骨近端，可表現(xiàn)為頭面部無痛性的“包塊”、頭顱不對稱或大頭畸形、腿痛、跛行、病理性骨折等，顱底FD可壓迫顱神經(jīng)致視力和聽力受損，脊柱FD可致脊柱側彎，少數(shù)進行性加重并影響心肺功能。皮膚牛奶咖啡斑是MAS的典型表現(xiàn)之一，通常在出生時或出生后不久出現(xiàn)。為淡棕色色素斑，典型者常見于頸部、臀部，大小不一，邊緣不規(guī)則、呈鋸齒狀，多位于軀體一側，但部分可超越中線。色素斑的大小、范圍與疾病嚴重程度無關聯(lián)，近年研究認為其分布與骨纖維發(fā)育不良發(fā)生位置無相關性，但其存在對診斷MAS具有重要提示意義。女童多見，男女比例約1∶9。女童約85%發(fā)生外周性性早熟，表現(xiàn)為乳房發(fā)育、身高生長加速，可伴有乳暈和小陰唇著色、處女膜水腫、陰道大量白色分泌物等，B超可發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫。男童則以一側或雙側睪丸增大和（或）睪丸B超檢查異常更常見，約占85%，僅10%~15%發(fā)生外周性性早熟。外周性性早熟可反復發(fā)作，發(fā)作間期乳房消退、卵巢囊腫消失，并可產生撤退性出血，部分患兒后續(xù)可轉為中樞性性早熟。典型臨床表現(xiàn)基因檢測陽性率低臨床表型復雜多樣0102MAS的臨床表型復雜多樣，從僅有皮膚表現(xiàn)到發(fā)生危及生命的病變（如新生兒皮質醇增多癥）均有出現(xiàn)。不同患兒的病變范圍和嚴重程度差異較大，且隨基因變異發(fā)生時間及在各組織、器官體細胞變異的嵌合程度不同而變化，這增加了診斷的難度。臨床表型的多樣性導致部分患兒在初診時易被誤診或漏診，需醫(yī)生綜合考慮多種癥狀和體征，結合輔助檢查進行準確診斷。常規(guī)的外周血基因檢測在MAS診斷中陽性率較低，難以作為主要診斷依據(jù)。診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)，但對于臨床表型不典型或復雜的患兒，僅憑臨床表現(xiàn)難以確診，需要借助其他輔助檢查手段進行綜合判斷。這要求醫(yī)生對MAS的臨床特征有深入了解，并在診斷過程中仔細甄別，避免誤診和漏診，及時為患兒制定合理的治療方案。疾病診斷難點診斷要點02典型三聯(lián)征包括外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑和骨纖維發(fā)育不良，但三聯(lián)征僅占24%。盡管如此，當患兒出現(xiàn)這三種典型表現(xiàn)時，對MAS的診斷具有重要提示價值，可作為診斷的重要依據(jù)之一。然而，由于三聯(lián)征出現(xiàn)的比例較低，不能僅依賴其進行診斷，還需結合其他臨床表現(xiàn)和輔助檢查結果，綜合判斷患兒是否患有MAS。01除了典型三聯(lián)征外，MAS還可能伴有其他多種臨床表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進癥、生長激素分泌過多、非ACTH依賴性皮質醇增多癥等內分泌系統(tǒng)病變，以及肝炎、膽汁淤積癥、胃食管反流等非內分泌系統(tǒng)病變。這些臨床表現(xiàn)雖然不是MAS的特異性診斷標準，但可為診斷提供重要線索，幫助醫(yī)生更全面地了解患兒的病情，從而提高診斷的準確性。02典型三聯(lián)征診斷價值其他臨床表現(xiàn)輔助診斷臨床診斷依據(jù)實驗室檢查主要包括基礎雌二醇、睪酮、FSH和LH水平測定等。在MAS患兒中，呈現(xiàn)典型外周性性早熟表現(xiàn)時，血雌二醇、睪酮增高而基礎FSH、LH呈現(xiàn)抑制狀態(tài)，甚至低于檢測低限，但在發(fā)作間期性激素水平可正常。此外，還需根據(jù)患兒的具體癥狀進行其他相關激素水平檢測，如甲狀腺功能檢測、生長激素水平測定等，以明確內分泌系統(tǒng)受累情況，為診斷和治療提供依據(jù)。實驗室檢查指標02影像學檢查在MAS的診斷中具有重要作用，包括骨骼X線檢查、CT、MRI等。骨骼X線檢查可發(fā)現(xiàn)骨纖維發(fā)育不良的典型表現(xiàn)，如磨玻璃樣或毛玻璃樣改變、囊狀透亮區(qū)等。CT檢查可更清晰地顯示骨骼病變的范圍和程度，有助于評估骨折風險和制定治療方案。MRI則對軟組織病變的顯示更為敏感，可幫助發(fā)現(xiàn)顱底纖維發(fā)育不良對周圍神經(jīng)和腦組織的壓迫情況，為臨床診斷和治療提供重要參考。影像學檢查方法01輔助檢查項目診斷流程規(guī)范對于疑似MAS的患兒，首先需詳細詢問病史，包括癥狀出現(xiàn)的時間、發(fā)展過程等，進行全面的體格檢查，重點檢查皮膚牛奶咖啡斑、骨骼畸形等情況。然后根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇相應的實驗室檢查和影像學檢查，綜合分析檢查結果進行診斷。在診斷過程中，需注意與其他具有類似臨床表現(xiàn)的疾病進行鑒別診斷，如中樞性性早熟、甲狀腺功能亢進癥等，避免誤診。診斷注意事項由于MAS的臨床表現(xiàn)多樣且復雜，診斷時需注意避免僅依據(jù)單一癥狀或體征進行診斷，應綜合考慮多種因素。同時，對于臨床表型不典型的患兒，需密切隨訪觀察，及時發(fā)現(xiàn)潛在病變，以便早期診斷和治療。此外，醫(yī)生在診斷過程中還需與患兒家屬充分溝通，詳細解釋病情和診斷過程，取得家屬的理解和配合，共同為患兒制定合理的治療方案。診斷流程與注意事項治療策略03對于女童外周性性早熟，可選用芳香化酶抑制劑如來曲唑等，抑制雌激素合成，延緩骨齡進展，改善終身高。治療過程中需定期監(jiān)測性激素水平、骨齡等指標，根據(jù)患兒具體情況調整藥物劑量。男童外周性性早熟則可考慮使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）等藥物進行治療，抑制性腺軸的異常激活，控制性發(fā)育進程，同時需密切觀察治療效果和不良反應。當患兒出現(xiàn)卵巢囊腫破裂、出血、扭轉等急腹癥，或卵巢囊腫較大（5cm以上）且存在扭轉高風險，或臨床無法排除腫瘤需要病理診斷時，可考慮手術治療。但需注意，手術可能影響卵巢儲備，因此在手術決策時應謹慎權衡利弊，盡量保留正常卵巢組織，減少對患兒生育功能的潛在影響。01藥物治療選擇02手術治療指征性早熟治療方案合并甲狀腺功能亢進癥的患兒可采用甲巰咪唑進行治療，劑量同兒童甲亢的治療。治療過程中需定期復查甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能指標調整藥物劑量，使甲狀腺功能維持在正常范圍。對于甲狀腺超聲結果異常者，應遵循兒童甲狀腺結節(jié)的處理流程并定期復查，必要時可考慮手術治療，但需注意放療可增加甲狀腺癌風險，故不推薦。甲狀腺功能亢進癥治療藥物是一線治療方案，目標為使血IGF-1維持在-2~+1s水平。首選生長抑素類藥物（如奧曲肽、蘭瑞肽等）或GH受體拮抗劑（如培維索孟），也可聯(lián)合使用多巴胺受體激動劑（如卡麥角林）。對于藥物治療失敗者，可考慮手術治療，但需注意手術難度較大，且可能遺留永久性的多種或全垂體功能減退癥，需要終生替代治療。放療則因可能增加遠期骨肉瘤發(fā)生風險，仍存在爭議，僅作為最后選擇。垂體GH和（或）泌乳素分泌過多治療內分泌紊亂治療緩解骨痛措施骨痛時可酌情使用非甾體抗炎藥進行緩解。對于局限性、急性的骨痛，常提示骨折、局部出血或動脈瘤樣骨囊腫形成，需及時請外科協(xié)助處理，以避免病情進一步惡化。在治療過程中，需密切觀察患兒的疼痛癥狀變化，根據(jù)疼痛程度和性質調整治療方案，同時注意藥物的不良反應，確保患兒的安全和舒適。骨折預防與處理預防骨折是骨纖維發(fā)育不良治療的重要環(huán)節(jié)，可通過藥物治療、物理治療等綜合措施增強骨骼強度。對于已發(fā)生的骨折，需及時進行固定和治療，必要時可采用手術治療，以促進骨折愈合，恢復骨骼功能。在骨折處理過程中，需注意避免對骨骼造成進一步損傷，同時加強營養(yǎng)支持，促進骨折愈合，減少并發(fā)癥的發(fā)生。骨纖維發(fā)育不良治療預后與隨訪04預后影響因素長期預后特點MAS是一種全生命周期的疾病，兒童期出現(xiàn)的病變可持續(xù)至成年，過渡期可能面臨月經(jīng)紊亂、性腺功能和生育等問題。部分患兒在成年后病情可逐漸穩(wěn)定，但仍有部分患兒可能出現(xiàn)新的病變或原有病變加重，需長期隨訪和管理。長期預后還與患兒的個體差異有關，如基因變異類型、病變范圍等，因此需根據(jù)每個患兒的具體情況進行個體化的預后評估和隨訪計劃制定。MAS的預后受多種因素影響，包括病變累及的器官和系統(tǒng)、病情嚴重程度、治療及時性和有效性等。病變累及重要器官如腦、心、肺等，或出現(xiàn)嚴重的內分泌紊亂，如難治性甲狀腺功能亢進癥、垂體腺瘤等，預后相對較差。及時準確的診斷和合理的治療方案對改善預后至關重要，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療可有效控制病情進展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患兒的生活質量。疾病預后評估0201MAS患兒需定期隨訪，隨訪時間間隔根據(jù)患兒病情和治療情況而定。一般建議每3-6個月隨訪一次，對于病情穩(wěn)定者可適當延長隨訪間隔至6-12個月，而對于病情復雜或治療過程中出現(xiàn)新問題的患兒則需縮短隨訪間隔，及時調整治療方案。在隨訪過程中，需密切關注患兒的生長發(fā)育情況、內分泌功能狀態(tài)、骨骼病變進展等，及時發(fā)現(xiàn)潛在問題并進行處理。隨訪時間與頻率隨訪內容主要包括詳細詢問病史、體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查等。實驗室檢查需重點關注性激素水平、甲狀腺功能、血鈣、磷等指標，影像學檢查則需定期復查骨骼X線或CT，評估骨纖維發(fā)育不良的進展情況。同時，還需關注患兒的心理健康和生活質量，及時為患兒及其家屬提供心理支持和康復指導，幫助患兒更好地適應生活和學習。隨訪內容與監(jiān)測指標隨訪管理要點多學科協(xié)作診療050201團隊協(xié)作模式多學科團隊成員需定期進行病例討論，共同制定個體化的診療方案。在診療過程中，各學科醫(yī)生根據(jù)自身專業(yè)特長，針對患兒的具體問題進行處理，并及時將治療進展和問題反饋給團隊其他成員，以便及時調整治療方案。此外，團隊還需與患兒及其家屬保持密切溝通，及時解答他們的疑問，取得他們的理解和配合，共同為患兒的康復努力。專業(yè)團隊成員MAS的診療需要多學科協(xié)作，專業(yè)團隊成員包括內分泌科醫(yī)生、骨科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、遺傳代謝科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、心理科醫(yī)生等。內分泌科醫(yī)生主要負責內分泌紊亂的診斷和治療，骨科醫(yī)生則專注于骨纖維發(fā)育不良的處理，神經(jīng)科醫(yī)生需評估神經(jīng)系統(tǒng)受累情況并制定相應治療方案，遺傳代謝科醫(yī)生負責基因檢測和遺傳咨詢，影像科醫(yī)生提供準確的影像學診斷支持，心理科醫(yī)生則關注患兒的心理健康，為患兒及其家屬提供心理疏導和干預。多學科團隊組成0102提高診斷準確性多學科協(xié)作診療模式可充分發(fā)揮各學科的專業(yè)優(yōu)勢，從不同角度對患兒的病情進行綜合分析和評估，避免單一學科診斷的局限性，從而提高MAS的診斷準確性，減少誤診和漏診的發(fā)生。例如，內分泌科醫(yī)生結合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果診斷內分泌紊亂，骨科醫(yī)生通過影像學檢查評估骨骼病變，遺傳代謝科醫(yī)生進行基因檢測明確病因，多學科協(xié)作可使診斷更加全面和準確。優(yōu)化治療效果多學科協(xié)作可為MAS患兒制定更加全面和個體化的治療方案，綜合考慮病變累及的多個系統(tǒng)和器官，同時兼顧患兒的生長發(fā)育和心理健康，使治療效果最大化。在治療過程中，各學科醫(yī)生密切配合，及時處理治療過程中出現(xiàn)的問題，如內分泌治療引起的骨骼問題、骨骼手術對內分泌功能的影響等，確保治療方案的順利實施，提高患兒的生活質量和預后。多學科協(xié)作優(yōu)勢多學科協(xié)作診療模式中，不同學科醫(yī)生的專業(yè)背景和思維方式存在差異，可能導致溝通障礙。各學科醫(yī)生在討論病例時，需花費時間理解其他學科的專業(yè)術語和診斷思路，影響溝通效率。為解決這一問題，需定期組織多學科團隊培訓和交流活動，加強