天津紅日藥業川威天津紅日藥業·川威事業部2007年12月川威在心內科應用內容一、Rho介紹。二、在心內科的應用。三、與競爭產品對比。四、川威在其他領域的研究五、用法用量。六、禁忌癥。川威在心內科應用Rho抑制劑在心內科中的應用前景川威在心內科應用川威—鹽酸法舒地爾注射液鹽酸法舒地爾Fasudil為5-異喹啉磺酰胺衍生物。國際上唯一一個已經上市的Rho激酶抑制劑以逐漸成為全世界學者對于心腦血管及其他疾病新的研究熱點?！Cl川威在心內科應用川威—法舒地爾的歷史1984年化合物專利，AsahiKaseiPharmaCorporation。專利于2004年到期。1995年在法舒地爾注射液（Eril）日本上市川威于2001年由天津紅日藥業聯合天津藥物研究院立項。同年獲得國家科技部科技型企業創新基金支持。2004年5月得到國家西藥二類新藥證書，過渡期4年2005年進入國家醫療保險乙類目錄。川威在心內科應用Rho激酶抑制劑不同的Rho激酶抑制劑的對各種激酶的抑制情況〔IC50(μM)〕激酶HA-1077

H-1152P

Y-27632ROK

0.158

0.0120

0.162AuroraA

100

0.745

>100GSK3α

>100

60.7

50.0AMPK

100

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>100IKKα

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>100JNK1α1

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16.9

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3.06

>100EGFR

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50.0

100川威在心內科應用Rho－ROK信號通路功能主要調節細胞骨架蛋白合成和降解、移動、收縮等參予細胞的基本生命過程細胞遷移細胞增殖細胞存活Rho圖片川威在心內科應用Ras蛋白癌基因

1976年從勞斯肉瘤病毒中分離得到了第一個能使細胞癌變的基因（取肉瘤sarcoma的縮寫，sac基因），人們稱這種基因為癌基因（oncogenes）Ras

人類的第一個癌基因是1982年美國科學家從人膀胱癌細胞中找到的，因為它和先前已經獲得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名為ras基因（取鼠肉瘤ratsarcoma的縮寫，ras基因）。川威在心內科應用Rho蛋白屬于Ras超家族，Rashomologous的縮寫小的GTP酶，兩種存在形態Rho-GDPRho-GTP川威在心內科應用Rho激酶的主要致病機制肌球蛋白輕鏈磷酸酶纖溶酶原激活物抑制劑－1磷脂酰肌醇－3激酶川威在心內科應用Rho家族成員及其底物Rho家族成員RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrch-1、Rac1、

Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTFRhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1底物（效應因子）ROCKI、ROCKII、mDia、PRK1/2PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、CitronKinase、MBS、p76RBE、PKCepsilon、DBltranscriptionfactor川威在心內科應用ROK（Rhokinase）及其分布ROKα（或ROCKII,Rho-associatedcoiled-coil-containingproteinkinaseII）及ROKβ（ROCKI）結構十分相似，分子量均為160kDa。在哺乳動物的大多數組織內均有表達，一般以無活性形態存在于胞漿內，在激活后轉移到胞膜處起作用。ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶區相似性92％。含高度保守的富含半胱氨酸/組氨酸區域，與RhoA,RhoB及RhoC結合，Rho結合區包含30AAs。ROCKII主要在腦內表達，而ROCKI主要在非神經元組織表達，包括心臟、肺、骨骼肌等。川威在心內科應用

Rho激酶研究進展?

Confirmedinhumans人體實驗確認

?

Confirmedinanimalmodels動物模型確認VSMChypercontraction血管平滑肌細胞過收縮Cerebralvasospasm神經外科腦血管痙攣Coronaryvasospasm冠狀動脈血管痙攣Hypertension高血壓Pulmonaryhypertension肺動脈高壓Suddendeath猝死?????????Arterioscleroticdiseases動脈粥樣硬化病變Angina絞痛Myocardialinfarction高膽固醇心肌梗死Restenosis再狹窄Stroke休克Hypertensivevasculardisease原發性高血壓Heartfailure心功能衰竭Cardiacallograftvasulopathy心臟移植物血管病變Veingraftdisease靜脈內膜增生???????????OtherSMCdisorders其他平滑肌細胞痙攣Bronchialasthma支氣管哮喘Glaucoma青光眼??Others其他Osteoporosis骨質增生Erectiledysfunction勃起障礙Cancers癌癥???HiroakiShimokawa,AkiraTakeshita,Rho-KinaseIsanImportantTherapeuticTargetinCardiovascularMedicine,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:1767-1775.)川威在心內科應用歷年fasudil臨床研究論文統計分析

年份發表篇數概述

200512心肌保護、心絞痛、冠脈痙攣、腦保護

20046腦缺血、腦保護、心肌缺血、冠脈痙攣

20035腦血管痙攣、腦缺血、冠脈痙攣

20024腦血管痙攣、腦缺血

20019腦血管痙攣

20003腦血管痙攣

19994腦血管痙攣

19984腦血流

19971腦血流

19961腦灌注

19931腦灌注

川威在心內科應用阻斷Rho激酶系統的作用機制血管痙攣發生神經元細胞軸突損傷炎癥反應發生動脈粥樣硬化發生catMBSRhoPeffectorRho-kinaseRhocatMBSATPADPPiInactiveactiveMLCMLCPATPADPPi促進降解減少合成降低肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化物積聚

川威在心內科應用川威在臨床中的應用一、對冠狀動脈粥樣硬化的文獻川威在心內科應用川威在心內科應用川威—鹽酸法舒地爾在神經科系統應用腦血管痙攣蛛網膜下腔出血術后繼發血管痙攣SAH

各種介入手術中血管痙攣頑固性腦血管痙攣川威在心內科應用川威在心內科應用川威在心內科應用川威在心內科應用總結對冠狀動脈粥樣硬化的機理一、抑制單核細胞內皮下遷移。二、抑制纖溶酶原激活劑抑制物－1（PAI－1）的表達三、降低內皮細胞的通透性。使內皮細胞正常化四、抑制血管平滑的細胞增生川威在心內科應用川威在臨床中的應用二、對冠狀動脈痙攣的擴張作用川威在心內科應用法舒地爾fasudil相對傳統治療藥物具有更強擴血管作用73.5對離體血管直徑擴張比例(%)Takayasu,M.etal.ActaNeurochirWien1990,103(1~2):67~70川威在心內科應用Rho激酶抑制劑

對穩定性心絞痛患者血管的舒張作用11例穩定性心絞痛患者和9例正常者行冠脈造影，先后靜脈給予硝酸甘油和法舒地爾，觀測對冠狀動脈內徑的影響。顯示法舒地爾可以特異性擴張狹窄部分的血管。血管管徑變化％01020305%22%P<0.05硝酸甘油200μgIV法舒地爾30mgVD對冠狀動脈狹窄部位血管的舒張作用血管管徑變化％020406034%33%P>0.05硝酸甘油200μgIV法舒地爾30mgVD對冠狀動脈無狹窄部位的血管舒張作用OtsukaT,etal.CircJ.2006;70(4):402-8.

川威在心內科應用Rho激酶抑制劑

對穩定性心絞痛患者的運動耐量作用84例穩定性心絞痛患者分為兩組，一組服用安慰劑，一組服法舒地爾(80mg/d)，8周后行運動試驗，實驗證明法舒地爾可有效提高穩定性心絞痛患者的運動耐量運動持續時間060120180P<0.01安慰劑法舒地爾8周44.0s172.1s運動至S-T段壓低的時間050100P<0.01安慰劑法舒地爾8周26.4s92.8s(s)(s)VicariRM,etal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1803-11.川威在心內科應用川威在心內科應用RhO激酶抑制劑擴張冠脈痙攣的機理川威抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使痙攣的血管擴張川威在心內科應用川威在臨床中的應用三、對冠脈內膜增生的抑制作用川威在心內科應用川威在心內科應用川威在心內科應用川威在心內科應用Rho激酶抑制劑

抑制豬冠狀動脈支架內內膜增生支架前支架后4周后對照法舒地爾川威在心內科應用Rho激酶抑制劑

抑制豬冠狀動脈支架內內膜增生MatsumotoY,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24(1):181-6.

川威在心內科應用川威在心內科應用川威在心內科應用Rho激酶與高血壓Rho激酶與高血壓病有關的證據：高血壓發病前Rho激酶活性增高血管反應性增高與Rho激酶異常激活有關Rho激酶參與高血壓繼發性病變（動脈硬化）可治療初期高血壓防治高血壓繼發性血管病變川威在心內科應用川威在臨床中的應用四、川威在其它領域中的應用川威在心內科應用二、對缺血性中風的治療川威在心內科應用法舒地爾fasudil對于急性缺血性中風臨床療效觀察國外的一項前瞻性雙盲臨床研究證實，48hr內應用鹽酸法舒地爾fasudil可顯著改善急性缺血性中風患者的神經功能及臨床結局。本臨床試驗，選擇160例急性缺血性中風的患者，發病后采用用Rho激酶抑制劑法舒地爾fasudil（60mg）或安慰劑進行治療，治療時間窗為48hr,靜脈滴注60min以上，2次/日，療程14天。允許合并應用其它輔助治療藥物如抗血小板聚集藥物、類固醇激素、低分子右旋糖酐及甘露醇等.禁止使用確證治療藥物奧扎格雷,依達拉奉,尿激酶及組織纖維蛋白溶酶原激活劑溶栓治療。治療結束時評價神經功能，并評估發病1月后臨床結局。抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內科應用法舒地爾fasudil對于急性缺血性中風臨床療效觀察Effectsoffasudilinacuteischemicstroke:resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurolSci.2005Nov15;238(1-2):31-9.抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內科應用法舒地爾fasudil對于急性缺血性中風臨床療效觀察Effectsoffasudilinacuteischemicstroke:resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurolSci.2005Nov15;238(1-2):31-9.抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內科應用Rho激酶抑制劑對急性缺血性腦卒中的作用國外的一項設計嚴格，前瞻性、雙盲、對照臨床研究證實，48h內應用鹽酸法舒地爾可顯著改善急性腦栓塞患者的神經功能及臨床結局。川威在心內科應用法舒地爾fasudil對于急性缺血性中風臨床療效觀察結論：在急性腦卒中發病后48h內應用法舒地爾fasudil進行治療可顯著改善患者的臨床結局。本研究發現法舒地爾fasudil是治療缺血性腦卒中有效且安全的藥物。相同的實驗在國內第三軍醫大學附屬新橋醫院神經內科，2006年4月~11月，60例患者平行對照實驗研究，發現使用法舒地爾fasudil是治療缺血性腦卒中同樣有效且安全。抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內科應用川威在心內科應用減少腦梗死體積和促進神經功能恢復－－中風雜志Rho

激酶抑制劑對急性缺血性腦卒中的作用川威在心內科應用Rho

激酶抑制劑對急性缺血性腦卒中的作用增加局部腦血流量，上調內皮細胞NOS活性，減少梗死體積。－－－中風雜志川威在心內科應用Rho激酶抑制劑可促進軸突生長。Rho激酶抑制劑對急性缺血性腦卒中的作用川威在心內科應用中國腦血管病防治指南腦血管病的治療方案一、改善腦循環二、腦保護三、抗腦水腫、降顱內壓法舒地爾完全符合以上治療要求川威在心內科應用動脈內注射法舒地爾fasudil治療癥狀性腦血管痙攣球囊血管成形術或者動脈內血管擴張劑的應用已經部分成為一種標準治療程序。靜脈應用鹽酸法舒地爾fasudil可緩解腦血管痙攣，早期用藥可預防腦血管痙攣的發生。動脈內注射法舒地爾fasudil15分鐘后顯著擴張痙攣的腦血管并改善臨床癥狀，在造影中可獲得滿意的影像學改變，并且沒有動脈內注射鹽酸罌粟堿的并發癥。表明動脈內注射法舒地爾fasudil可能是治療癥狀性腦血管痙攣的一種新的安全有效方法。川威在心內科應用動脈內注射法舒地爾fasudil治療癥狀性腦血管痙攣Fasudil注射前,顯示血管嚴重痙攣60mgFasudil注射后,顯示痙攣減輕

球囊擴張后，痙攣血管進一步擴張采用動脈內注射鹽酸法舒地爾治療癥狀性腦血管痙攣.（待發表）胡錦清林東沈建康王懿趙衛國;上海第二醫科大學附屬瑞金醫院神經外科川威在心內科應用川威在心內科應用Fasudil能顯著降低破裂腦動脈瘤血管內介入治療后的腦血管痙攣的發生率動脈內應用能立即改善腦血管痙攣神經有了Fasudil，CVS期并不是介入的禁忌癥Fasudil有預防和治療CVS的雙重功效，而Nimodipine在CVS出現后作用有限應當盡早應用，本組出現CVS的大多數為3-10天轉到我院的2次出血患者川威在心內科應用重在預防（清除血性腦脊液以及早期應用預防CVS藥物）如果腦血管痙攣已經全面啟動，單純的靜脈內應用效果有限，應當采用動脈內應用甚至球囊擴張痙攣的動脈應當結合腦脊液引流手段，包括腰大池、腦池引流，有效地清除血性腦脊液能降低腦血管痙攣的