Powerpointdesign20XX主講人：XXX時間：202X.X膿毒癥性凝血病診療中國專家共識(2024版)解讀膿毒癥性凝血病概述分型與臨床表現(xiàn)01發(fā)病機(jī)制0203目錄診斷標(biāo)準(zhǔn)與方法臨床實(shí)踐中的注意事項(xiàng)與挑戰(zhàn)04治療策略與方法0506膿毒癥性凝血病概述PART01膿毒癥與膿毒癥性凝血病的關(guān)系膿毒癥是機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致死性器官功能障礙。膿毒癥性凝血病（SIC）是膿毒癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷和凝血紊亂，是膿毒癥患者死亡的重要因素，如處理不當(dāng)可發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），使患者病死率增高2倍。發(fā)病率與死亡率據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有24.0%~60.0%的膿毒癥患者發(fā)生SIC，而我國則高達(dá)67.9%。SIC患者若未得到及時有效的治療，死亡率顯著高于未發(fā)生SIC的膿毒癥患者，早期診斷和治療SIC有望改善患者的預(yù)后。臨床表現(xiàn)多樣性SIC患者可表現(xiàn)為血栓形成，如心肌梗死、腦梗死等缺血事件，也可表現(xiàn)為出血傾向，如皮膚淤斑、牙齦出血、消化道出血等。部分患者可無特征性的臨床表現(xiàn)，但可出現(xiàn)器官功能損害或凝血功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。010302定義與危害發(fā)病機(jī)制PART02免疫血栓是感染早期在微血管內(nèi)形成的具有免疫功能的血栓，由白細(xì)胞和血小板共同參與。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等表面表達(dá)各種受體，如Toll樣受體、Fcγ受體等，以發(fā)現(xiàn)病原體的入侵。病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）作用于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，激活炎癥反應(yīng)通路，促進(jìn)免疫血栓形成。例如，細(xì)菌感染時，細(xì)菌的脂多糖（LPS）可激活Toll樣受體4（TLR4），引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫血栓形成。中性粒細(xì)胞死亡后釋放出DNA和組蛋白組成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），NETs與血小板、纖維蛋白原共同組成免疫血栓，對病原體進(jìn)行攔截、分隔、捕捉和滅殺。免疫血栓過度形成可導(dǎo)致血栓炎癥的失調(diào)和擴(kuò)散，進(jìn)而發(fā)生SIC。免疫血栓的組成與功能中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的作用免疫血栓形成的觸發(fā)因素免疫血栓形成1血栓炎癥的序貫過程3血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙2炎癥因子的作用免疫血栓形成后，若炎癥反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，廣泛形成的免疫微血栓會導(dǎo)致血栓炎癥失控，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)一步釋放促凝物質(zhì)，激活凝血系統(tǒng)，形成惡性循環(huán)，最終可能導(dǎo)致多器官功能衰竭。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，凝血酶活化，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）水平升高，血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）水平升高。內(nèi)皮細(xì)胞損傷還會抑制抗凝血酶（AT）、活化蛋白C（APC）系統(tǒng)和組織因子途徑抑制劑（TFPI）等生理性抗凝物質(zhì)的合成與釋放，進(jìn)一步加重凝血紊亂。炎癥因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等在血栓炎癥失控中起關(guān)鍵作用。這些炎癥因子可促進(jìn)凝血因子的活化，抑制抗凝物質(zhì)的合成與釋放，增強(qiáng)纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、凝血酶激活的纖溶抑制物（TAFI）活性，進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成。血栓炎癥失控分型與臨床表現(xiàn)PART03血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）水平升高，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）水平升高，凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）正常或輕度縮短。微血栓形成后可繼發(fā)纖溶活動，D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）水平升高，纖維蛋白原水平升高。01實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)患者可無特征性的臨床表現(xiàn)，但可出現(xiàn)器官功能損害，如心肌缺血、腦缺血等。部分患者可出現(xiàn)血栓形成相關(guān)癥狀，如肢體疼痛、腫脹（深靜脈血栓形成），胸痛（肺栓塞）等。02臨床表現(xiàn)血栓彈力圖（TEG）可出現(xiàn)R時間（代表凝血因子活性）縮短，K時間（代表纖維蛋白原功能）縮短，α角（代表纖維蛋白原功能）增大，血塊最大振幅（MA，代表血小板功能）增大，凝血指數(shù)（CI）增高，整體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。凝血與血小板功能分析可發(fā)現(xiàn)活化凝血時間（ACT，代表凝血因子活性）縮短，凝血速率（CR，代表纖維蛋白原功能）增高，以及血小板功能（PF）增強(qiáng)。03高凝血癥的評估方法高凝血癥020301實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，凝血酶過度活化，血漿TM和TAT水平均明顯升高，凝血底物過度消耗，可導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少，PT、APTT明顯延長，纖維蛋白原水平下降。促進(jìn)纖溶活動的組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和PAI-1水平均升高，但PAI-1升高的幅度更大，血漿t-PA/PAI-1比值降低，D-二聚體和FDP水平明顯升高，纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PIC）水平升高不明顯。臨床表現(xiàn)患者可因廣泛血栓形成出現(xiàn)多器官功能衰竭、肢端發(fā)紺甚至壞疽，如凝血底物嚴(yán)重消耗可合并皮膚淤斑、牙齦出血、消化道出血、尿道出血等出血表現(xiàn)。出血癥狀的嚴(yán)重程度與凝血因子和血小板的消耗程度密切相關(guān)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血等危及生命的情況。低凝血癥的評估方法TEG可出現(xiàn)R時間和K時間延長，α角減小，MA和CI降低，整體呈現(xiàn)低凝狀態(tài)。凝血與血小板功能分析可發(fā)現(xiàn)ACT延長、CR降低和PF減弱。低凝血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)與方法PART04評分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用價(jià)值中國SIC評分系統(tǒng)適用于中國人群，避免了直接使用國際血栓止血學(xué)會（ISTH）-SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的假陽性率增高問題。該評分系統(tǒng)為SIC的早期診斷和抗凝治療時機(jī)的選擇提供了依據(jù)，有利于臨床實(shí)施，有助于提高SIC的診斷準(zhǔn)確性和治療效果。評分系統(tǒng)的構(gòu)成中國SIC評分系統(tǒng)納入了PT的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計(jì)數(shù)和膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價(jià)（SOFA）3項(xiàng)指標(biāo)，評分≥4分即可診斷SIC。該評分系統(tǒng)結(jié)合了凝血功能指標(biāo)和器官功能障礙程度，能夠更全面地評估SIC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。評分系統(tǒng)的局限性SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)主要用于診斷處于膿毒癥性DIC代償期的患者，并不能區(qū)分SIC患者的血液高凝或低凝狀態(tài)。該評分系統(tǒng)尚未包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷分子標(biāo)志物，還需要持續(xù)優(yōu)化并進(jìn)行臨床驗(yàn)證。中國SIC評分系統(tǒng)01ISTH推薦的DIC積分系統(tǒng)納入了PT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原和D-二聚體等指標(biāo)進(jìn)行積分，評分≥5分即可診斷顯性DIC。當(dāng)ISTH-DIC積分達(dá)到最高的8分且血乳酸水平>2mmol/L時，可診斷凝血衰竭。評分系統(tǒng)的構(gòu)成02ISTH-DIC評分系統(tǒng)是國際上廣泛認(rèn)可的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，能夠有效識別膿毒癥患者中發(fā)生DIC的風(fēng)險(xiǎn)。該評分系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)在DIC代償期需每日評估DIC是否進(jìn)展到失代償期，為臨床醫(yī)生提供了動態(tài)監(jiān)測和及時干預(yù)的依據(jù)。評分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用價(jià)值03ISTH-DIC患者積分最高值為8分，不能有效區(qū)分DIC患者凝血障礙的嚴(yán)重程度。該評分系統(tǒng)中血小板計(jì)數(shù)是以<150×109/L開始積分的，不符合中國人群血小板計(jì)數(shù)<100×109/L作為血小板減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)。評分系統(tǒng)的局限性ISTH-DIC評分系統(tǒng)常規(guī)凝血功能檢查包括血小板計(jì)數(shù)、PT、APTT、纖維蛋白原、D-二聚體、FDP、血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)合物（t-PAIC）、TAT、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PIC）等。這些指標(biāo)能夠反映凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的激活程度，有助于判斷SIC的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。血栓彈力圖（TEG）TEG是一種動態(tài)監(jiān)測凝血和纖溶全過程的檢測方法，可提供R時間、K時間、α角、MA、CI等參數(shù)。通過TEG可以評估凝血因子活性、纖維蛋白原功能、血小板功能以及整體凝血狀態(tài)，有助于區(qū)分高凝血癥和低凝血癥，為臨床治療提供指導(dǎo)。凝血與血小板功能分析包括活化凝血時間（ACT）、凝血速率（CR）、血小板功能（PF）等指標(biāo)。這些指標(biāo)能夠更準(zhǔn)確地評估凝血因子和血小板的功能狀態(tài)，有助于判斷患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，為抗凝治療和輸血治療提供參考依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目治療策略與方法PART05抗凝治療是SIC治療的核心環(huán)節(jié)，能夠有效抑制凝血系統(tǒng)的過度激活，減少微血栓的形成，改善器官灌注，降低病死率。早期、足量、持續(xù)的抗凝治療對于改善SIC患者的預(yù)后至關(guān)重要，但需根據(jù)患者的病情和出血風(fēng)險(xiǎn)個體化調(diào)整抗凝方案。抗凝治療的重要性低分子量肝素（LMWH）：通過與抗凝血酶結(jié)合，增強(qiáng)其對凝血因子的抑制作用，減少血栓形成。一般采用皮下注射，劑量根據(jù)患者的體重和腎功能調(diào)整。華法林：是一種口服抗凝藥物，通過抑制維生素K依賴的凝血因子的合成發(fā)揮抗凝作用。使用時需定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），將INR控制在2.0-3.0之間。直接口服抗凝藥（DOACs）：如利伐沙班、阿哌沙班等，直接作用于凝血因子，具有起效快、無需頻繁監(jiān)測INR等優(yōu)點(diǎn)，但在SIC患者中的使用經(jīng)驗(yàn)相對較少，需謹(jǐn)慎評估其適應(yīng)證和禁忌證。常用抗凝藥物及使用方法抗凝治療過程中需密切監(jiān)測患者的凝血功能指標(biāo)，如PT、APTT、INR、D-二聚體等，以及患者的出血和血栓癥狀。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整抗凝藥物的劑量和療程，避免過度抗凝導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時確保抗凝效果達(dá)到治療目標(biāo)。抗凝治療的監(jiān)測與調(diào)整抗凝治療膿毒癥從本質(zhì)上來說是一種由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，SIC的發(fā)生發(fā)展與系統(tǒng)性炎癥失調(diào)密切相關(guān)。通過抗炎治療可以減輕炎癥反應(yīng)，抑制免疫血栓的形成，改善凝血紊亂，從而降低SIC患者的病死率。01糖皮質(zhì)激素：是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗炎藥物。低劑量氫化可的松可用于膿毒癥休克且需血管加壓素維持血壓的成年膿毒癥患者，通過抑制炎癥因子的釋放和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的激活，發(fā)揮抗炎作用。免疫球蛋白：具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子、抑制補(bǔ)體過度活化、中和毒素、減輕毛細(xì)血管滲漏和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。可采用靜脈輸注的方式，但需注意部分品牌的藥物說明書提示應(yīng)用免疫球蛋白可能導(dǎo)致血栓栓塞。維生素C：作為一種抗氧化劑，能夠清除自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷，同時具有一定的抗炎作用。可通過靜脈輸注或口服的方式給藥。烏司他丁：是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，減輕炎癥反應(yīng)。通常采用靜脈輸注的方式，劑量根據(jù)患者的病情和體重調(diào)整。02目前的抗炎治療方案均缺乏充分有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，其療效和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。抗炎藥物的使用需謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，避免過度抑制免疫反應(yīng)導(dǎo)致感染加重或其他不良反應(yīng)。03抗炎治療的局限性常用抗炎藥物及使用方法抗炎治療的理論基礎(chǔ)抗炎治療積極有效的抗感染是治療SIC的前提，只有控制了感染源，才能從根本上減輕炎癥反應(yīng)和凝血紊亂。早期、準(zhǔn)確的病原體診斷和合理的抗菌藥物選擇對于提高抗感染治療的效果至關(guān)重要。抗感染治療的關(guān)鍵作用根據(jù)感染部位、病原體類型、藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及患者的病情和腎功能等因素，選擇合適的抗菌藥物。一般采用聯(lián)合用藥方案，以提高抗菌活性，減少耐藥菌的產(chǎn)生。例如，對于革蘭陰性菌感染，可聯(lián)合使用碳青霉烯類抗生素和喹諾酮類抗生素；對于革蘭陽性菌感染，可聯(lián)合使用糖肽類抗生素和β-內(nèi)酰胺類抗生素。抗菌藥物的使用劑量和療程需根據(jù)患者的病情和治療反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，避免過度使用導(dǎo)致不良反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生。抗菌藥物的選擇與使用原則對于有明確感染源的患者，如膿腫、感染性結(jié)石、感染性傷口等，應(yīng)及時進(jìn)行感染源的清除和引流。例如，對于肝膿腫患者，可采用經(jīng)皮穿刺引流或外科手術(shù)切除膿腫；對于感染性結(jié)石患者，可進(jìn)行體外沖擊波碎石或經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石取石等治療，以減少病原體的負(fù)荷，改善患者的預(yù)后。感染源控制措施抗感染治療稀釋性凝血病的發(fā)生機(jī)制膿毒癥患者在液體復(fù)蘇過程中，大量液體的輸入會導(dǎo)致血液稀釋，使凝血因子和血小板濃度降低，從而引發(fā)稀釋性凝血病。稀釋性凝血病可進(jìn)一步加重患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，影響治療效果和預(yù)后。預(yù)防措施在液體復(fù)蘇時應(yīng)加強(qiáng)液體管理，避免過度輸液導(dǎo)致的血液稀釋。根據(jù)患者的血容量和血流動力學(xué)狀態(tài)，合理選擇晶體液和膠體液的比例，盡量減少膠體液的使用，以降低血液稀釋的程度。對于高危患者，可適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子和血小板，如新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板等，以維持正常的凝血功能。監(jiān)測與干預(yù)在液體復(fù)蘇過程中需密切監(jiān)測患者的凝血功能指標(biāo)，如PT、APTT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原等，及時發(fā)現(xiàn)稀釋性凝血病的發(fā)生。一旦出現(xiàn)稀釋性凝血病的表現(xiàn)，如PT或APTT延長、血小板計(jì)數(shù)減少、纖維蛋白原水平降低等，應(yīng)立即采取相應(yīng)的干預(yù)措施，如調(diào)整液體復(fù)蘇方案、補(bǔ)充凝血因子等，以糾正凝血功能異常，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防稀釋性凝血病出血風(fēng)險(xiǎn)評估對于SIC患者，需綜合考慮患者的凝血功能指標(biāo)、出血癥狀、基礎(chǔ)疾病等因素，評估出血風(fēng)險(xiǎn)。例如，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L、PT或APTT延長>1.5倍、纖維蛋白原<1.0g/L等情況提示患者存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。目標(biāo)導(dǎo)向的替代治療高出血風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)發(fā)生出血的SIC患者應(yīng)進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的替代治療。補(bǔ)充凝血因子：PT或APTT延長>1.5倍；或TEG-R>15分鐘；或凝血與血小板功能分析ACT>240秒。替代措施：新鮮冰凍血漿(10~15mL/kg)或4種凝血因子凝血酶原復(fù)合物(10~15U/kg)。補(bǔ)充纖維蛋白原：纖維蛋白原<1.0g/L；或TEG功能纖維蛋白原檢測指標(biāo)FFMA<10mm；或凝血與血小板功能分析CR<10。替代措施：冷沉淀(10mL/kg)或人纖維蛋白原(30~50mg/kg)。補(bǔ)充血小板：非出血的SIC患者血小板計(jì)數(shù)<20×109/L；發(fā)生活動性出血且血小板計(jì)數(shù)<50×109/L；正在進(jìn)行ECMO治療且血小板計(jì)數(shù)<80×109/L；TEG-MA<43mm且纖維蛋白原>1g/L；凝血與血小板功能分析PF<1。替代措施：機(jī)采血小板1~2個治療量。出血治療的注意事項(xiàng)替代治療過程中需密切監(jiān)測患者的凝血功能和出血癥狀的變化，避免過度糾正導(dǎo)致血栓形成。對于合并高心血管血栓風(fēng)險(xiǎn)的SIC患者，可根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整抗血小板治療措施，以平衡出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)。在出血治療的同時，需積極尋找和處理出血的原因，如感染灶的清除、血管損傷的修復(fù)等，以從根本上控制出血。010203出血患者的處理臨床實(shí)踐中的注意事項(xiàng)與挑戰(zhàn)PART06患者個體差異的影響SIC患者的病情復(fù)雜多樣，存在個體差異，如年齡、基礎(chǔ)疾病、感染類型、器官功能狀態(tài)等，這些因素均會影響治療方案的選擇和療效。例如，老年患者常合并多種慢性疾病，如糖尿病、冠心病等，其凝血功能和器官儲備能力相對較差，在治療時需更加謹(jǐn)慎，避免藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生。治療方案的動態(tài)調(diào)整在治療過程中需根據(jù)患者的病情變化和治療反應(yīng)，動態(tài)調(diào)整治療方案。定期評估患者的凝血功能、炎癥指標(biāo)、器官功能等，及時發(fā)現(xiàn)潛在的問題，如抗凝不足或過度、感染未控制、器官功能惡化等，并采取相應(yīng)的措施進(jìn)行干預(yù)。多學(xué)科協(xié)作的重要性SIC的治療需要多學(xué)科的協(xié)作，包括重癥醫(yī)學(xué)科、感染科、血液科、檢驗(yàn)科等。各學(xué)科醫(yī)生需密切配合，共同制定個體化的治療方案，及時調(diào)整治療策略，以提高患者的治愈率和生存率。個體化治療方案的制定監(jiān)測指標(biāo)的選擇與解讀在SIC治療過程中，需選擇合適的監(jiān)測指標(biāo)，如凝血功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、器官功能指標(biāo)等，以全面評估患者的病情和治療效果。例如，D-二聚體水平的變化可反映微血栓的形成和溶解情況；血小板計(jì)數(shù)的動態(tài)變化可提示出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)；SOFA評分可用于評估器官功能障礙的程度。治療效果的評估標(biāo)準(zhǔn)治療效果的評估需綜合考慮患者的臨床癥狀改善情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的恢復(fù)情況以及器官功能的改善情況。例如，患者的生命體征穩(wěn)定、出血和血栓癥狀消失、凝血功能指標(biāo)恢復(fù)正常或接近正常、器官功能障礙得到改善等，均可作為治療有效的參考指標(biāo)。治療過程中的風(fēng)險(xiǎn)評估在治療過程中還需注意評估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)、血栓風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)等，及時發(fā)現(xiàn)潛在的并發(fā)癥。例如，抗凝治療過程中需密切監(jiān)測患者的出血傾向，如皮膚黏膜出血、消化道出血、顱內(nèi)出血等；抗炎治療過程中需警惕感染加重或繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。010302治療過程中的監(jiān)測與評估0102血液凈化技術(shù)如連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、血漿置換等在SIC的治療中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。CRRT可通過清除炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減輕炎癥反應(yīng)和凝血紊亂；血漿置換可補(bǔ)充凝血因子和血小板，糾正凝血功能異常，改善患者的預(yù)后。03TEG是一種能夠動態(tài)監(jiān)測凝血和纖溶全過程的檢測方法，可提供更全面、準(zhǔn)確的凝血功