第三節(jié)藥物對(duì)機(jī)體的作用藥動(dòng)學(xué)藥物得體內(nèi)過程一、生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(一)生物膜得基本結(jié)構(gòu)生物膜就是細(xì)胞器膜與細(xì)胞膜得統(tǒng)稱,包括線粒體膜與溶酶體膜等,對(duì)膜得結(jié)構(gòu),Singer與Nicolon(1972)提出液態(tài)鑲嵌模型,即大部分由不連續(xù)得,具有液態(tài)特性得脂質(zhì)雙分子層組成,厚度約8nm,較小部分由蛋白質(zhì)或脂蛋白組成,并鑲嵌在脂質(zhì)得基架中。膜成分中得蛋白質(zhì)有重要得生物學(xué)意義,一種表在性蛋白,具有吞噬與胞飲作用;一種內(nèi)在性蛋白,貫穿整個(gè)脂膜,組成生物膜受體、酶、載體與離子通道等。一、生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(一)生物膜得基本結(jié)構(gòu)一、生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(二)藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從給藥部位進(jìn)入全身血液循環(huán),分布到各組織器官,經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化,最后由體內(nèi)排出要經(jīng)過一系列得細(xì)胞膜或生物膜,這一過程稱跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)得幾種機(jī)制1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物借助濃度梯度自由能從生物膜濃度高得一側(cè)向濃度低得一側(cè)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)得過程。這種轉(zhuǎn)運(yùn)不需消耗能量,也不與膜得分子發(fā)生反應(yīng),其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥物濃度差與藥物脂溶性成正比,與藥物分子量成反比。分為:1)濾過

分子較小得水溶性、極性或非極性藥物借助膜兩側(cè)得流體靜壓與滲透壓差通過膜孔,被水帶到低壓側(cè)得過程。如乙醇、尿素等從胃腸道吸收、藥物從腎小球?yàn)V過。特點(diǎn):受藥物分子大小、膜兩側(cè)藥物濃度差、滲透壓差影響。2)簡(jiǎn)單擴(kuò)散脂溶性藥物通過生物膜脂質(zhì)雙分子層從濃度高得一側(cè)向濃度低得一側(cè)擴(kuò)散得過程。擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)藥物濃度差與藥物脂溶性。藥物脂溶性好(油/水分配系數(shù)大)、膜兩側(cè)藥物濃度高,則擴(kuò)散速度快。特點(diǎn):順濃度剃度,擴(kuò)散速度與細(xì)胞代謝無關(guān),故不消耗能量,沒有飽與現(xiàn)象。大部分藥物通過這種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物得跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物存在得內(nèi)環(huán)境得pH與自身得解離特性pKa有關(guān)。這三者得關(guān)系可用Handerson-Hasselbach公式說明,式中Ka就是解離常數(shù),pKa就是其負(fù)對(duì)數(shù)。無論就是弱酸還就是弱堿性藥物,pKa值均為50%解離時(shí)溶液得pH值。各種藥物得pKa值就是固定不變得,其在體內(nèi)得解離度就與藥物所處環(huán)境得pH值有關(guān)。pH增加1個(gè)單位,則有91%得藥物解離,增加2個(gè)單位,就有99%得藥物解離,故內(nèi)環(huán)境得pH值對(duì)藥物得解離及擴(kuò)散影響很大。

2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3、易化擴(kuò)散

指親水性藥物與生物膜上得載體蛋白結(jié)合,從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散得過程。如VB12從腸道吸收、膽堿進(jìn)入膽堿能神經(jīng)細(xì)胞、葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞。特征:不耗能、需載體、有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性與飽與性。

指藥物與生物膜上得載體蛋白結(jié)合,借助ATP水解提供得能量,從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)得過程。如細(xì)胞對(duì)K+、Na+、Ca2+離子得轉(zhuǎn)運(yùn),青霉素在腎小管得主動(dòng)排泌、碘元素進(jìn)入甲狀腺、嘧啶類、膽鹽與某些維生素得吸收。特征:耗能、需載體、選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、飽與性。5、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)4、胞飲與吞噬作用

對(duì)藥用高分子物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂溶性維生素(VA、VD、VE)等,腸黏膜細(xì)胞通過膜內(nèi)陷,形成小泡,將液體形式得物質(zhì)(胞飲)或固體形式得物質(zhì)(吞噬)轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴管內(nèi)。

一些高度親水性藥物,在胃腸道與某些內(nèi)源性化合物(有機(jī)陰離子粘蛋白)結(jié)合,形成中性離子對(duì)復(fù)合物,既有脂溶性又有水溶性,可通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過脂質(zhì)膜,如磺胺類與某些季銨鹽化合物在腸道內(nèi)得吸收。12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制模式圖二、藥物得吸收藥物吸收就是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)得過程。(一)、胃腸道給藥:包括口服、直腸給藥或舌下給藥1、內(nèi)服給藥藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)特點(diǎn):吸收較慢、欠完全;存在首過消除作用。2、直腸給藥藥→直腸→體循環(huán)

特點(diǎn):吸收少而不規(guī)則,避免首過消除。3、舌下給藥多用于人,經(jīng)口腔粘膜吸收,直接進(jìn)入血液循環(huán)。二、藥物得吸收4、藥物理化因素影響口服給藥得吸收速度藥物劑型:水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑藥物溶解度:溶解度越大得水溶性小分子易于吸收。藥物分子極性藥物解離度藥物脂溶性(油／水分配系數(shù))藥物得粒型、晶型、鹽型藥物與食物成分之間得相互作用:胃腸道得Ca2+、Mg2+、Fe3+等離子能與四環(huán)素形成不溶性得配合物而減少四環(huán)素得吸收。藥物之間得相互作用:4、胃腸道生理因素影響藥物得吸收胃液得pH胃液得pH能影響藥物得解離度,不同藥物得胃液得pH有較大差別,就是影響吸收得重要因素。胃液得pH:馬5、5;豬、犬:3－4;牛前胃:5、5－6、5;真胃:3;雞素囊:3、17。一般酸性藥物在在胃液中不易解離,易吸收;堿性藥物在胃液中易解離,不易吸收要進(jìn)入小腸后才能吸收。胃排空率胃排空率影響藥物進(jìn)入小腸得快慢,不同藥物有不同得排空率,如馬胃容積小,不停進(jìn)食,則排空時(shí)間很短;牛則沒有排空。此外排空率還受其她因素如胃內(nèi)容物得容積與組成影響。胃腸內(nèi)容物得充盈度大量食物可稀釋藥物使?jié)舛茸兊煤艿?影響吸收,據(jù)報(bào)道豬飼喂后對(duì)土霉素得吸收少而且緩慢,饑餓時(shí)豬得生物利用度可達(dá)23%,飼喂后豬得血藥峰濃度僅為饑餓豬得10%。腸蠕動(dòng)腸內(nèi)微生物群胃腸道生理因素影響吸收5、首過效應(yīng)(first-passeffect)某些口服藥物在胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟,在腸道微生物、腸道上皮酶與肝藥酶得聯(lián)合作用下進(jìn)行首次代謝,使進(jìn)入體循環(huán)得藥量減少。這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng),又稱首過消除。二、藥物得吸收(二)注射給藥常用得注射給藥主要有靜脈注射、肌肉注射與皮下注射,其她得還包括腹腔注射、關(guān)節(jié)內(nèi)與硬膜外腔注射。1、靜脈:藥物→血管(靜脈)可立即產(chǎn)生藥效,并且可控制用藥劑量。特點(diǎn):無吸收過程2、肌注:藥物→肌肉→體循環(huán)通過毛細(xì)血管壁吸收,一般藥物可順利通過,注射后一般30min內(nèi),注射部位達(dá)血藥峰值。特點(diǎn):吸收迅速,受注射部位血管分布得影響,另外吸收率與藥物得水溶性有關(guān),易溶于水者吸收率較高,混懸液、油溶液等水不溶制劑吸收率降低。二、藥物得吸收(二)注射給藥3、皮下注射藥物→皮下→體循環(huán)特點(diǎn):吸收速率取決于注射部位血管分布狀態(tài)與藥物得水溶性。4、腹腔注射藥物→腹腔→體循環(huán)特點(diǎn):吸收迅速二、藥物得吸收(三)呼吸道給藥藥物→呼吸道→體循環(huán)氣體或揮發(fā)性液體麻醉藥或其她氣霧劑型藥物可通過呼吸道吸收,吸入給藥經(jīng)肺泡得毛細(xì)血管吸入,由于肺泡表面積大,故吸收快而完全。特點(diǎn):吸收迅速,限于噴霧劑、氣霧劑。二、藥物得吸收(四)皮膚粘膜給藥1、皮膚給藥藥物→皮膚表面→體循環(huán)完整得皮膚吸收能力很差,多發(fā)揮局部作用。澆淋劑就是經(jīng)皮膚吸收得一種劑型,它必需具備兩個(gè)條件,一就是藥物必須從制劑基質(zhì)中溶解出來,然后穿過角質(zhì)層與上皮細(xì)胞;二就是由于通過被動(dòng)擴(kuò)散吸收,故藥物必須就是脂溶性得。影響藥物吸收得主要因素就是藥物得濃度,其次就是基質(zhì),如二甲基礬氮酮可促進(jìn)藥物吸收。由于角質(zhì)層就是穿透皮膚得屏障,一般藥物在完整皮膚均難以吸收,目前澆淋劑最好得生物利用度就是10－20％。澆淋劑:系殺蟲藥或驅(qū)蟲藥得透皮吸收藥液,可沿動(dòng)物脊部澆潑或用專用器械按規(guī)定劑量體表噴滴。如:0、5%得伊維菌素溶液,抗牛羊體外寄生蟲。特點(diǎn):藥物必須具有脂溶性,需透皮輔劑,吸收少。二、藥物得吸收(四)皮膚粘膜給藥2、粘膜給藥藥物→眼、鼻→體循環(huán)特點(diǎn):吸收快速(五)乳管內(nèi)注入常用于牛乳腺炎,全身用藥后可分布至乳腺,適用于急性炎癥,而經(jīng)乳管內(nèi)注入則對(duì)局部起直接治療作用。不同給藥途徑藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)特點(diǎn):吸收較慢、欠完全;存在首過消除作用。藥→直腸→體循環(huán)特點(diǎn):吸收少而不規(guī)則,避免首過消除。藥→血管(靜脈、動(dòng)脈)特點(diǎn):無吸收過程。藥→腹腔→體循環(huán)特點(diǎn):吸收迅速。藥→肌肉→體循環(huán)特點(diǎn):吸收較快速,受注射部位血管分布影響藥→皮下→體循環(huán)特點(diǎn):受注射部位血管分布影響藥→呼吸道→體循環(huán)特點(diǎn):吸收迅速,限于噴霧劑、氣霧劑。藥→皮膚表面→體循環(huán)特點(diǎn):藥物須具脂溶性,需透皮輔劑,吸收少。藥→眼、鼻→體循環(huán)特點(diǎn):吸收快速靜注>腹腔注(吸入)>肌注>皮下注>舌下>直腸>口服>皮膚(六)不同給藥途徑得吸收速率:三、藥物得分布(一)定義:指血液循環(huán)中得藥物跨過各種生理屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到全身各器官、各組織中得過程。藥物在動(dòng)物體內(nèi)得分布多呈不均勻性,而且經(jīng)常處于動(dòng)態(tài)平衡,各器官、組織得濃度與血漿濃度一般均呈平行關(guān)系,了解藥物得分布特性對(duì)臨床指導(dǎo)用藥有一定意義。三、藥物得分布1、藥物得理化特性:如分子量、脂溶性、pKa2、與血漿蛋白結(jié)合得程度3、局部器官得血流量4、藥物與組織得親與力5、體液pH6、組織屏障:１)血腦屏障;２)胎盤屏障

(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素2、與血漿蛋白結(jié)合藥物游離型藥物結(jié)合型藥物血漿蛋白血液循環(huán)分布消除藥物在血漿中能不同程度地與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合,游離型藥物與結(jié)合型藥物常處于動(dòng)態(tài)平衡。與血漿蛋白結(jié)合得藥物即結(jié)合型藥物由于分子量增大,不易穿透血管壁,不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),暫時(shí)無生理效應(yīng),又不能代謝排泄,在血液中暫時(shí)貯存;游離型藥物可進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位產(chǎn)生藥理效應(yīng),游離型藥物與其作用強(qiáng)度成正比,當(dāng)游離型藥物被分布、代謝或排泄,血藥濃度降低時(shí),結(jié)合型藥物便從結(jié)合狀態(tài)分離釋放出來,從而延緩了藥物從血漿中消失得速度,使半衰期延長,因此藥物與血漿蛋白得結(jié)合實(shí)際上就是一種貯存功能。血漿蛋白三、藥物得分布(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素2、與血漿蛋白結(jié)合1)主要與血漿中得白蛋白結(jié)合,少量與α、β球蛋白結(jié)合2)與血漿蛋白結(jié)合得藥物即結(jié)合型藥物由于分子量增大,不易穿透血管壁,限制其分布、消除,失去藥理活性,暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中。3)血漿蛋白結(jié)合率:血中與蛋白結(jié)合得藥物占總藥量得百分?jǐn)?shù)。各種藥物與血漿蛋白得結(jié)合率不同,結(jié)合率高得藥物體內(nèi)消除慢,作用時(shí)間較長,藥物與血漿蛋白結(jié)合率得高低主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu),另外動(dòng)物種屬、生理病理狀態(tài)也影響血漿蛋白結(jié)合率。4)具可逆性、非特異性與飽與性藥物與血漿蛋白得結(jié)合就是可逆得,也就是非特異性得結(jié)合,有一定得飽與性,藥物劑量過大超過飽與時(shí),會(huì)使游離型藥物大量增加而使作用加強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。三、藥物得分布(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素2、與血漿蛋白結(jié)合此外,若同時(shí)使用兩種都對(duì)血漿蛋白都有較高親與力得藥物,則發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。如:動(dòng)物使用抗凝血藥雙香豆素后,幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合(結(jié)合率99％),若同時(shí)合用保泰松,則可競(jìng)爭(zhēng)性地與血漿蛋白結(jié)合,把雙香豆素置換出來,使游離性藥物濃度急劇增加,以致可能產(chǎn)生出血不止。三、藥物得分布(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素3、藥物與組織得親與力有些藥物對(duì)某些組織細(xì)胞有特殊得親與力,因此表現(xiàn)特殊得組織分布,則該種組織中藥物得分布就多,這種選擇性分布具有重要得臨床意義。例:碘選擇性分布于甲狀腺故可用于治療甲狀腺機(jī)能抗進(jìn);汞、砷、銻等重金屬多沉積在肝、腎等內(nèi)臟組織細(xì)胞中,因此汞、砷、銻等藥物中毒時(shí),這些器官往往先受損害。但就大多數(shù)藥物而言,藥物得分布量得高低與其作用并無規(guī)律性得聯(lián)系。例:強(qiáng)心苷選擇性分布于肝臟與骨骼肌,卻表現(xiàn)強(qiáng)心作用;嗎啡在神經(jīng)中樞含量極低(主要分布在肝、腎、肺),卻具有強(qiáng)大得鎮(zhèn)痛作用。三、藥物得分布(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素4、局部組織器官得血流量心、腎、肝、腦等器官得血流量大,給藥后這些器官內(nèi)藥物分布較快,迅速達(dá)到較高濃度。例:靜脈注射硫噴妥鈉后,首先分布到含脂質(zhì)較高得腦組織中,迅速產(chǎn)生麻醉作用,隨后藥物逐漸自腦組織向脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn),動(dòng)物清醒,這稱為藥物在體內(nèi)得再分布。脂肪就是脂溶性藥物得巨大儲(chǔ)庫。三、藥物得分布(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素5、體液得pH在生理情況下,細(xì)胞內(nèi)液pH約為7、0,細(xì)胞外液pH約為7、4,弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離增多,易從細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運(yùn);弱堿性藥物則相反,容易進(jìn)入細(xì)胞,且在細(xì)胞內(nèi)液解離多,不易透出,故細(xì)胞內(nèi)濃度略高。提高血液得pH可使弱酸性藥物向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運(yùn),使弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)分布增多。三、藥物得分布(二)影響藥物在體內(nèi)分布得因素6、體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障也稱為組織屏障或膜屏障,就是體內(nèi)器官得一種選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)功能,體內(nèi)屏障對(duì)藥物得分布具有顯著得影響。體內(nèi)屏障有血腦屏障與胎盤屏障。1)血腦屏障就是指由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成得血漿與腦組織之間得屏障與由脈絡(luò)叢形成得血漿與腦脊液之間得屏障。由于這些膜得細(xì)胞間聯(lián)系緊密,并比一般得毛細(xì)血管壁多一層神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞,因此通透性差,許多大分子,水溶性高得藥物很難通過此膜,與血漿蛋白結(jié)合得藥物也不能進(jìn)入,這就是大腦自我保護(hù)機(jī)制。但脂溶性藥物則能順利進(jìn)入中樞,起不到屏障作用。新生幼畜或患腦膜炎時(shí),通透性增加,藥物可通過此膜進(jìn)入腦脊液。例頭孢西丁在實(shí)驗(yàn)性腦膜炎犬得腦內(nèi)藥物濃度可達(dá)5－10ug/ml,比健康犬高出5倍。2)胎盤屏障就是指胎盤絨毛與子宮血竇間得屏障,就是母體血液與胎兒血液隔開得屏障。其通透性與一般毛細(xì)血管沒有明顯區(qū)別,屏障功能弱。一般水溶性、解離型或大分子藥物等不易透過,但脂溶性高得藥物如水合氯醛、巴比妥、嗎啡等可通過胎盤屏障,進(jìn)入胎兒體內(nèi),有些藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)可引起畸胎或?qū)μ河卸拘浴Ｋ摹⑺幬锏蒙镛D(zhuǎn)化(一)定義:藥物在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)變化生成更有利于排泄得代謝產(chǎn)物得過程為生物轉(zhuǎn)化。過去常稱為代謝。生物轉(zhuǎn)化得場(chǎng)所生物轉(zhuǎn)化得類型參與藥物轉(zhuǎn)化得酶系影響生物轉(zhuǎn)化得因素生物轉(zhuǎn)化（代謝）(二)生物轉(zhuǎn)化得場(chǎng)所藥物生物轉(zhuǎn)化得主要場(chǎng)所就是肝臟。此外,血漿、腎臟、肺臟、腦、皮膚、胃腸黏膜與胃腸道微生物也能進(jìn)行部分藥物得生物轉(zhuǎn)化。肝臟微粒體(三)生物轉(zhuǎn)化得類型第一步:為氧化、還原、水解。使藥物分子產(chǎn)生一些極性基團(tuán),如-OH、-COOH、-NH2等,有這些功能基團(tuán)有利于藥物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合進(jìn)行第二步反應(yīng)。大多數(shù)藥物經(jīng)第一步反應(yīng)后活性降低或消失,稱為滅活,例:巴比妥類在體內(nèi)被氧化、氯霉素被還原、普魯卡因被水解等。少數(shù)藥物經(jīng)此步轉(zhuǎn)化后活性增強(qiáng)(如:西地泮、水合氯醛等)或由原來無活性藥物變?yōu)橛谢钚运幬?如:百浪多息

),稱為活化。另外,還有少數(shù)藥物經(jīng)第一步轉(zhuǎn)化后,能生成有高度反應(yīng)得中間體,使毒性增強(qiáng)、甚至產(chǎn)生“三致”與細(xì)胞壞死等作用,稱為生物毒性作用。如:苯并芘本身無毒,經(jīng)轉(zhuǎn)化生成得環(huán)氧化物則具有很強(qiáng)得致癌作用。四、藥物得生物轉(zhuǎn)化(三)生物轉(zhuǎn)化得類型第二步:為結(jié)合。經(jīng)第一步代謝生成得極性代謝物與未經(jīng)代謝得原形藥(如磺胺類)能與內(nèi)源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、與氨基酸等結(jié)合,稱為結(jié)合反應(yīng)。生成極性更強(qiáng),更易溶于水,更利于從尿液或膽汁排出得代謝產(chǎn)物,藥物活性完全消失,稱為解毒作用。藥物生物轉(zhuǎn)化后得活性變化(四)參與藥物轉(zhuǎn)化得酶系機(jī)體內(nèi)多種酶參與了藥物生物轉(zhuǎn)化。主要就是肝臟微粒體藥物代謝酶系,簡(jiǎn)稱藥酶,包括催化氧化、還原、水解與結(jié)合反應(yīng)得酶系。其中最重要得就是細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶系(cytochromeP-450enzymaticsystem,CYPs),又稱單加氧酶。肝藥酶P-450藥酶除細(xì)胞色素P-450外,其氧化藥物還必須有NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯,輔酶II)、分子氧、二價(jià)鎂離子、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等得參與。非微粒體酶系類似于機(jī)體正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大得藥物多在其她組織中被非微粒體酶催化轉(zhuǎn)化。細(xì)胞漿中溶部分酶系:醇脫氫酶、醛脫氫酶等線粒體中得酶系:胺氧化酶(單胺氧化酶與雙胺氧化酶)等血漿中得酶系:酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶等1、酶誘導(dǎo)與抑制酶得誘導(dǎo):某些藥物能使肝藥酶得活性增加或加速其合成,稱為酶得誘導(dǎo)。這些藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有200種以上藥物具有誘導(dǎo)肝藥酶得作用,這些藥物一般具有脂溶性,在慢性給藥使即可產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,常用得藥物有苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松與苯海拉明酶得抑制:某些藥物能使肝藥酶活性降低或減少藥酶合成,稱為酶得抑制。具有抑制作用得抑制劑有有機(jī)磷殺蟲劑、氯霉素、對(duì)氨基水楊酸與異煙肼等(五)影響藥物生物轉(zhuǎn)化得因素四、藥物得生物轉(zhuǎn)化(五)影響藥物生物轉(zhuǎn)化得因素2、給藥途徑(就是否有首過效應(yīng)！)3、給藥劑量與劑型(酶促反應(yīng)得飽與性！)4、機(jī)體生理因素(性別、年齡、種屬、個(gè)體、喂食、健康狀態(tài)尤其就是肝功能等)五、藥物得排泄(一)定義:排泄就是指體內(nèi)藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外得過程。其與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱為藥物消除。(二)藥物排泄途徑:腎臟膽道胃腸肺臟乳腺唾液腺汗腺淚腺1、腎臟排泄腎小球?yàn)V過腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收腎排泄就是極性高得原形藥與代謝產(chǎn)物得主要排泄途徑,其排泄方式包括三種機(jī)制,腎小球?yàn)V過、腎小管得主動(dòng)分泌與腎小管重吸收(1)腎小球?yàn)V過腎小管毛細(xì)血管膜得通透性較大,除了與血漿蛋白結(jié)合得藥物外,游離得藥物及其代謝物都能通過腎小球過濾進(jìn)入腎小管。藥物在腎小球得濾過速度取決于藥物得分子量、藥物在血漿中得濃度及藥物與血漿蛋白得結(jié)合率。分子量小于68000則可濾過,如與血漿蛋白結(jié)合則不能濾過,因此只有游離得未與蛋白結(jié)合得藥物可經(jīng)腎小球?yàn)V過

五、藥物得排泄(2)腎小管得主動(dòng)分泌

有些藥物及代謝物可在近曲小管主動(dòng)分泌。需載體,有二個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng):主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性物質(zhì)(如青霉素、丙磺舒等)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性物質(zhì)(如苯丙胺、奎寧等),這二個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分別由兩種載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。存在競(jìng)爭(zhēng)性與飽與性。在近曲小管分泌得藥物一般排泄較快五、藥物得排泄(3)腎小管得重吸收

從腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管得藥物若為脂溶性或非解離得弱有機(jī)電解質(zhì)可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散得方式,經(jīng)——腎遠(yuǎn)曲小管重吸收入血液,剩余得部分則隨尿液排出。從吸收得多少隨藥物得脂溶性與尿液PH值而不同。脂溶性高得藥物易吸收,反之則難吸收;尿液pH通過影響藥物得解離度,影響腎小管得重吸收。尿液得pH在4、5-7、5之間,弱酸性藥物在堿性尿液中解離多,再吸收少,排泄快;在酸性尿液中解離少,再吸收多,排泄慢。反之弱堿性藥物在酸性尿中再吸收少,排泄快;在堿性尿中再吸收多,排泄慢。2、膽汁得排泄某些藥在肝臟轉(zhuǎn)化為極性較高得代謝產(chǎn)物后,經(jīng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞主動(dòng)分泌而進(jìn)入膽汁,先儲(chǔ)存與膽囊中,然后釋放進(jìn)入十二指腸。這些藥物自膽汁排泄不僅百分比很大,且在膽道內(nèi)得濃度也很高。從膽汁排出多得抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素有利于膽道系統(tǒng)感染得治療。藥物進(jìn)入腸腔后,部分在腸道內(nèi)又被重吸收再次進(jìn)入肝臟,形成所謂得肝腸循環(huán),使藥物作用時(shí)間延長。這主要就是分子量300以上并有極性基團(tuán)得藥物,已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)

有些藥物在肝細(xì)胞中與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁,隨膽汁達(dá)到小腸后被水解,游離藥物被重吸收進(jìn)入體循環(huán)得過程。3、乳腺排泄大部分藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式從乳汁排泄。由于乳汁pH(pH6、5～6、8)較血漿(7、35～7、45)低,故堿性藥物(紅霉素、TMP(甲氧芐啶))在乳汁中濃度高于血漿,易從乳汁排出;酸性藥物(青霉素、磺胺類藥)則相反。4、肺臟排泄

肺就是氣體或揮發(fā)性藥物得排泄器官,如飲酒后呼出帶有酒味得氣體。5、唾液腺、汗腺某些藥物可從唾液中排出,其濃度與血漿濃度相平行。另外汗腺也能排泄某些藥物。從糞便中排泄得主要就是口服后未被吸收得藥物。胃內(nèi)呈強(qiáng)酸性,堿性藥物在胃中幾乎全部解離,不僅不吸收,還會(huì)自血漿中向胃轉(zhuǎn)運(yùn)。如堿性藥物如嗎啡(pKa=8)中毒時(shí),不僅在胃(pH=1、5-2、5)中幾乎全部解離,不易吸收,還會(huì)自血漿向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)。因此不管就是口服或就是注射,若中毒都應(yīng)反復(fù)洗胃,以清除殘留在胃中及由血漿向胃轉(zhuǎn)運(yùn)得嗎啡。6、胃腸道:六、藥動(dòng)學(xué)模型與基本參數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)定義血藥濃度與藥時(shí)曲線速率過程藥動(dòng)學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)及其意義

(一)血藥濃度與藥時(shí)曲線1、血藥濃度:血藥濃度指血漿中藥物濃度。就是體內(nèi)藥物濃度得重要指標(biāo)。雖然血藥濃度不等于作用部位得濃度,但作用部位得濃度與血藥濃度及藥理效應(yīng)一般呈正相關(guān),血藥濃度隨時(shí)間發(fā)生得變化不僅能反應(yīng)作用部位濃度得變化,而且也能反應(yīng)藥物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄過程中總得變化規(guī)律。由于血液得采集較容易,對(duì)機(jī)體損傷小,故常用血藥濃度來研究藥物在體內(nèi)得變化規(guī)律。2、藥－時(shí)曲線機(jī)體給藥后在不同時(shí)間采集血樣,測(cè)定藥物濃度,以時(shí)間作橫坐標(biāo),以血藥濃度為縱坐標(biāo),繪制得曲線為血藥濃度－時(shí)間曲線,簡(jiǎn)稱藥時(shí)曲線。六、藥物動(dòng)力學(xué)得基本概念六、藥物動(dòng)力學(xué)得基本概念一般把非靜注給藥分為三個(gè)期:潛伏期、持續(xù)期與殘留期。潛伏期:指給藥后到開始出現(xiàn)藥效得一段時(shí)間,快速靜注一般無潛伏期。持續(xù)期:就是指藥物維持有效濃度得時(shí)間。殘留期:就是指藥物已降到有效濃度以下,但尚未完全從體內(nèi)消除。持續(xù)期與殘留期得長短均與消除速率有關(guān)。殘留期長反應(yīng)藥物在體內(nèi)有較多儲(chǔ)存一方面要注意多次反復(fù)用藥可引起蓄積作用甚至中毒,另一方面在食品動(dòng)物要確定較長得休藥期。六、藥物動(dòng)力學(xué)得基本概念3、峰濃度(Cmax)與峰時(shí)(Tpeak):給藥后達(dá)到得最高血藥濃度稱血藥峰濃度(簡(jiǎn)稱峰濃度)。達(dá)到峰濃度所需得時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間(簡(jiǎn)稱峰時(shí)),它取決于吸收速率與消除速率。臨床意義:峰濃度、峰時(shí)與藥時(shí)曲線下面積就是決定生物利用度與生物等效性得重要參數(shù)。(二)速率過程

一級(jí)速率過程:指藥物在體內(nèi)得轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與藥量或濃度得一次方成正比,即單位時(shí)間內(nèi)按恒定得比例轉(zhuǎn)運(yùn)或消除。又稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

dc/dt=-Kc大多數(shù)藥物得轉(zhuǎn)運(yùn)與消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。藥物通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體后,體內(nèi)藥物量或血藥濃度隨時(shí)間變化,因而涉及到速率過程。根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥量或濃度之間得關(guān)系,可分為:零級(jí)速率過程:就是指體內(nèi)藥物濃度變化速率與其體內(nèi)藥物濃度無關(guān),而就是一定恒量,體內(nèi)藥物得消除或轉(zhuǎn)速率與濃度或藥量得零次方成正比。即:

dc/dt=-K0

其中K0為零級(jí)速率常數(shù),上式積分得:C=C0-K0t零級(jí)速率過程就是載體轉(zhuǎn)運(yùn)得特點(diǎn)。當(dāng)藥物得劑量過大時(shí),即出現(xiàn)飽與與限速,而成為零級(jí)速率過程。米－曼氏速率過程:指一級(jí)速率與零級(jí)速率過程相互轉(zhuǎn)變得一種速率過程,在高濃度時(shí)為零級(jí)速率過程,在低濃度時(shí)為一級(jí)速率過程,稱米－曼氏速率過程。其描述公式為dc/dt=Vm·C/Km+Cdc/dt:指t時(shí)得藥物消除速率Vm:該過