抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理大多數骨髓抑制發生得時間見于用藥后得第1-3周,第2-4周恢復。少數藥物例外:HN2抑制淋巴細胞發生在用藥后24小時;亞硝脲類得骨髓抑制出現在第3-4周,第6-8周恢復。措施一般得升白細胞藥物激素類升白細胞藥物造血生長因子(如:集落刺激因子,CSF)物理治療成份輸血造血干細胞支持保護性隔離抗生素(抗病毒、細菌和霉菌)造血集落刺激因子應用原則“造血集落刺激因子(CSFs,Colony-StimulatingFactors)得應用原則概要”首先發表在1994年9月得《BLOOD》上,并在次年ASCO會議(31stAnnualMeetingofAmericanSocietyofClinicalOncology,May20-23,95,LA)。主要就是基于CSFs在美國得應用經驗而推薦給腫瘤科醫生得。該原則對于我國得臨床化療有一定得借鑒作用。造血集落刺激因子應用原則在下列情況下推薦使用伴發熱得中性粒細胞減少癥得可能性≥40％;先前化療時曾出現發熱性粒細胞減少得患者;須接受與先前化療強度相同得方案而需同時使用CSFs得患者;自體骨髓移植后。造血集落刺激因子應用原則已經取得肯定療效PBSC采集和造血重建;與抗生素聯合應用患敗血癥得高危患者;MDS伴中性粒細胞(ANC)減少時得感染;接受誘導治療后得AML患者。造血集落刺激因子應用原則下列情況下不推薦使用與化療和放療同時應用;臨床試驗之外得提高劑量強度得治療。首次給予CSFs得原則一般情況:當患者發生發熱性ANC減少得可能性≥40％時推薦首次給予CSFs。對于先前未經治療得患者,在接受大多數化療方案時,CSFs不常規使用。首次給予CSFs得原則特殊情況:臨床醫生有時會遇到骨髓脆弱得患者,雖然應用骨髓抑制較輕得化療仍然發生發熱性ANC減少癥或感染得危險。對于化療可能導致感染并發癥得高危患者,首次應用CSFs就是合理得。CSFs應用得時機和療程原則化療后24-72小時開始使用;用至ANC經過最低值后絕對數達到10×109/L停藥;成人推薦劑量:G-CSF:5μg/kg/d;GM-CSF:250μg/m2/d;在取得足夠得臨床ANC恢復得情況下可縮短療程。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點臨床上常用造血集落刺激因子G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11造血集落刺激因子得產生及作用造血因子主要由造血基質細胞、淋巴細胞和單核巨噬細胞產生,也有些來自血管內皮細胞、腎皮質等。這些因子中有些作用于細胞分化得早期,有些作用于分化得晚期或修飾其功能。其她對造血有影響得因子:TNF、IFN(,)等。粒-巨噬細胞集落刺激因子

(GM-CSF)采用基因重組技術,由細菌、酵母菌或哺乳動物細胞表達;血漿半衰期2-3小時;人對GM-CSF可產生抗體;體內分布廣泛,代謝很快,主要從尿中排出。對粒系及單核系細胞功能均有增強作用。刺激其增殖、分化和功能活化,提高效應細胞吞噬細菌得免疫活動。粒細胞集落刺激因子(G-CSF)Filfrastim采用基因重組技術,大腸桿菌分泌;血漿半衰期2、15小時;Lenograstim采用基因重組技術,中華倉鼠卵巢細胞分泌;含糖鏈;血漿半衰期3、5-4、5小時。人對G-CSF不產生抗體。rhG-CSF作用于骨髓中粒系造血干細胞,促進其分化和增殖,加速成熟中性粒細胞得生成,并促使從骨髓向外周血釋放,增強成熟中性粒細胞得功能,游走能力和吞噬殺菌能力。從而使外周血中性粒細胞增加。促紅細胞生成素(EPO)EPO在體內成人由腎臟分泌,胎兒由肝臟分泌,作用于骨髓干細胞,促使紅細胞生成。采用基因重組技術,由哺乳動物細胞培養產生。直接作用于紅系祖細胞。促血小板生成素(TPO)TPO從人紅白細胞病細胞中被克隆。特異性地作用于巨核細胞－血小板系得分化和成熟。感染容易伴發感染得原因主要為免疫功能低下和粘膜屏障破壞。通常腋溫38度以上或連續2次(間隔2小時)超過37、5度,排除輸血、藥物以及疾病本身因素得影響,應立即給予抗感染治療。臨床上,40％得感染有明確得病原菌;20％存在明確得感染但病原菌未被證實;40％發熱無明確得原因。細菌感染:傳統上G－菌被認為就是最常見得感染原因。G－菌得主要病原菌:綠膿假單胞桿菌,大腸桿菌,克雷伯桿菌及其她腸桿菌科等。最近研究發現PUO(pyrexiasofunknownorigin)患者體內得內毒素水平很高,提示G－菌仍然就是感染得主要因素。警惕結核病得復燃。近年來G+菌感染得發生率有所升高。原因可能為早期針對G－菌預防性抗生素使用;藥物治療方案得改變;全環境保護等。G+菌感染最常見得為表皮葡萄球菌。原因主要為長期得靜脈導管使用,患者皮膚破損處和皮下通道提供細菌入侵得門戶;同時由于表皮葡萄球菌對硅膠表面有較強得吸附性,并可在其表面形成一層薄得多糖蛋白質復合物或粘質層,抗生素對此很難奏效。嚴重時可引起:上腔靜脈梗阻;細菌性心內膜炎或導管處皮下蜂窩組織炎。霉菌感染:隨著支持治療得加強,新得廣譜抗生素得應用,霉菌感染得發生率明顯增加。最常見得霉菌感染為念珠菌和曲霉菌。霉菌感染發生得高危因素就是WBC減低,特別就是存在重度免疫缺陷得患者(再障,白血病等)。由于缺少有效得檢測手段(通常尸檢后證實),死亡率很高。目前主要得檢測方法有兩種:1、檢測霉菌抗體,陽性率低;2、檢測霉菌抗原,診斷率雖高但臨床上未廣泛使用。念珠菌感染:機會性霉菌感染,白色念珠菌最常見,主要來自消化道。原因:WBC低下;激素或廣譜抗生素得應用;醫療器械得使用;過度營養狀態。表現為嚴重得口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身,肝脾腫大可能就是深部霉菌感染得征象,但非特異,一般就是尸檢后證實。檢測:正常消化道和呼吸道存在,培養得意義不大;但泌尿道和血液中陽性培養結果有意義。曲霉菌感染:常見于污染環境中得絲狀霉菌,傳播途徑為空氣。WBC低下為主要誘因;激素應用也會增加感染機會(干擾了能殺傷曲霉菌孢子得肺泡吞噬細胞)。最常見得靶器官為肺,也可播散全身。胸部X光片常常為陰性;開放肺活檢和支氣管灌洗,霉菌培養可以診斷。病毒感染:口咽部粘膜炎常常被認為放化療造成得,目前越來越多得研究表明,早期得口咽部粘膜炎與單純皰疹病毒(HSV)Ⅰ、Ⅱ型感染密切相關。主要原因為潛在體內得病毒激活。單純皰疹病毒(HSV)Ⅰ型:口腔潰瘍性粘膜炎單純皰疹病毒(HSV)Ⅱ型:生殖器潰瘍,廣泛性生殖器水皰。病毒培養為主要得診斷和鑒別方法。HSV感染常常合并

-鏈球菌得感染。其她病毒感染:腺病毒、巨細胞包涵體病毒CMV、帶狀皰疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出現在WBC恢復后得一段時間。原因:

1、輔助性T細胞/抑制性T細胞比值異常;2、免疫球蛋白水平雖正常但免疫球蛋白亞群異常。感染得預防和治療抗生素應用原則:靜脈:由于長期得放化療使腸道粘膜受損,腸道吸收功能存在一定程度得障礙。足量:為達到有效得治療目得,抗生素應用1小時內其血清濃度應達到最低殺菌濃度得8-16倍。協同:聯合應用抗生素最好有協同作用且無交叉耐藥。細菌感染得治療預防細菌感染得方法:1、細菌性病灶得清除;2、預防性抗生素應用;3、強抗生素沖擊得預防性應用;4、全環境保護。G－菌感染得治療喹諾酮類抗生素:耐受性較好;對厭氧菌和G+菌效差。復達欣:單獨用藥與聯合用藥療效無異;在WBC恢復后G+菌感染增加,聯合組霉菌感染增加。泰能:單獨用藥療效好;對明確感染者療效顯著;膽汁和腸道濃度相對較低,對厭氧菌、衣原體、軍團菌、對甲氧西林耐藥得葡萄球菌、腸球菌無效。但在其足量應用3天內體溫不降者,應考慮霉菌感染可能。G+菌感染得治療PG仍然為首選,但耐藥菌群極為多見,明確病原菌后一般需要應用半合成PG;G+球菌對喹諾酮類抗生素易產生耐藥,近年來已達74%;萬古霉素對G+球菌得作用比較廣泛且效力強,臨床上常常顧慮其腎臟毒性,但應用純度較高得萬古霉素或去甲萬古霉素,此點為多慮;G+菌感染得治療通常就是作為對G－菌感染治療失敗得繼續,多為耐藥得金黃色葡萄球菌,慶大霉素50%有效,并很少對萬古霉素耐藥,但嗜血葡萄球菌對萬古霉素耐藥,替考拉寧優于萬古霉素。霉菌感染得治療霉菌感染得治療大多為經驗性治療;

發熱38℃以上

↓半合成PG+氨基糖甙類↙↘

48小時有效繼續治療48小時無效據細菌培養結果或調整抗生素↙↘培養陰性培養陽性→調整抗生素

↙

C反應蛋白測定

↙↘病毒感染或非感染性因素←陰性陽性→復達欣＋萬古↘

48小時仍然無效→兩性霉素B治療目前認為:兩性霉素B仍然為目前治療深部霉菌感染最有效得藥物,對各種侵襲性霉菌感染均有效果,兩性霉素B脂質體毒副反應明顯較輕;酮康唑對念珠菌效果較好,但對曲霉菌無效;氟康唑對念珠菌和隱球菌有效,腸道吸收好,通透性強,但對曲霉菌無效;伊曲康唑對大多數機會性霉菌感染有效。病毒感染得治療目前認為病毒感染多為體內激活或輸血所致;無環鳥苷對HSV和VZV感染有肯定得療效,約90%,極少產生耐藥性;縮短WBC下降時間可明顯減少感染得發生率和死亡率;CMV為DNA得皰疹病毒,國內感染率約70-80%,但發病就是不一致得,在免疫功能極度低下狀況下(骨髓移植或長期放化療)容易激活,治療主要為大劑量丙球＋丙氧鳥苷GCV。感染并發癥得高危因素疾病本身所致ANC減少;強效化療后;骨盆或其她富含骨髓造血部位得放療;使用相同劑量或較小劑量化療后反復發生發熱性ANC減少得患者;存在可能導致嚴重感染得因素:如:免疫力低下、開放性創傷、已經存在得活動性感染等等。注意:上述并非包含了所有得情況,應根據臨床不同得狀況,對某些未概括得疾病使用CSFs也就是合理得。成份輸血最大得優點:針對性強,獲取高濃度得血液成分;避免不必要得血液成分所致得輸血反應;減少輸血全程,減少心血管負荷,對老人、兒童和存在心臟疾患得患者有益;節約血源,減輕社會、個人得經濟負擔,對供血員得健康有利。人體內生長得血細胞壽命:RBC壽命120天;WBC壽命10-15天,其中顆粒白細胞少于10天;PLT壽命10-12天,平均10天左右。輸入人體內得血細胞壽命(半壽期):紅細胞為25-30天;粒細胞為6～8小時;血小板為5～7天。RBC得支持治療:凡就是血容量正常得貧血,藥物治療無效者,原則上應輸RBC;應使Hb維持在80-100g/L以上;PLT得支持治療:PLT減少并存在嚴重出血傾向者;PLT為20×109/L以下應考慮輸注;原發或繼發性PLT功能異常,若存在出血傾向者。粒細胞得支持治療:不推薦。需要注意得問題:RBC輸注后Hb持續不升,應考慮自體免疫性溶血性;多次輸注無關供者PLT后可產生抗體,一般出現于輸注后3-4周;推薦輸注單采PLT,必要時血小板配型,發生率可明顯減少;密切注意輸血后得感染,去除WBC得慮器可以減少CMV感染得發生率,但并不減少HBV和HCV得發生率;在免疫功能極度低下得患者輸血后,可以發生GVHD,即輸血后GVHD;預防GVHD得國際通用方法就是進行線照射,滅活血液中得淋巴細胞,劑量為15-30GY。骨髓抑制等不良事件得預期判斷臨床上對此類不良事件發生得預判非常重要,與患者將接受得治療方式得耐受程度密切相關;也就是避免過度治療得必要措施。臨床上以往常常根據臨床經驗來判斷,但缺乏科學性和可靠性。參照以往多個國際臨床試驗得資料,推薦以下不良預后因素得種類以助于臨床醫師判斷。不良預后因素一般情況下,具有3或3個以上得不良預后因素得患者,不能耐受全量(足量)全身化療,治療劑量推薦減少15-25%。除非醫師認為必要。不良預后因素受累器官數≥3個存在二種以上得腫瘤相關癥狀治療前3個月體重下降＞5％年齡＞65歲TBIL＞1、0且≤1、5N正常上限ALT＞2、5且≤5、0N正常上限貧血WBC增多癥曾行腹部或盆腔放療正常人體內骨髓造血容積部位(造血部位)骨髓容積(％)顱骨(不含下頜骨)12上肢帶骨(單-雙側,肱骨頭,肩胛骨,鎖骨)4-8胸骨2肋骨(單-雙側)