一、申請(qǐng)人名稱(chēng)北京普恩光德生物科技開(kāi)發(fā)有限公司二、申請(qǐng)人住所北京市順義區(qū)后沙峪鎮(zhèn)裕民大街甲1號(hào)4幢三、生產(chǎn)地址一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品主要組成成分抗體的磁性微球按滴定濃度用緩沖液稀釋?zhuān)砑佑?‰的（M）按滴定濃度用含有20%新生牛稀釋的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的NMP22純品，添加有1‰的含有1.0%過(guò)氧化物、0.2%BSA液注：不同批號(hào)試劑盒中各組分不可以混用。質(zhì)控品質(zhì)控范圍批特異，詳見(jiàn)標(biāo)簽。本試劑盒校準(zhǔn)品可溯源至純品，純度≥95%。（二）產(chǎn)品預(yù)期用途本試劑盒用于體外定量測(cè)定人尿液中核基質(zhì)蛋白22（NMP22）的含量。主要用于對(duì)術(shù)前NMP22檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的確診膀胱癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，不能作為惡性腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)，不用于普通人群的腫瘤篩查。（三）產(chǎn)品包裝規(guī)格50人份、100人份。（四）產(chǎn)品檢驗(yàn)原理本試劑盒采用酶促化學(xué)發(fā)光-雙抗體夾心法進(jìn)行檢測(cè)。將辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的抗NMP22單克隆抗體、包被了抗NMP22單克隆抗體的磁性微粒子與樣本進(jìn)行混合。經(jīng)過(guò)溫育，樣本中的NMP22與兩株抗NMP22單克隆抗體結(jié)合，從而形成連接在磁性微粒子上的免疫復(fù)合物。洗滌去除未結(jié)合的物質(zhì)后，將酶促化學(xué)發(fā)光底物與磁珠混合，免疫復(fù)合物上連接的HRP催化發(fā)光底物反應(yīng)產(chǎn)生光信號(hào)。由光電倍增管對(duì)產(chǎn)生的光信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，所產(chǎn)生光信號(hào)的強(qiáng)度與樣本內(nèi)NMP22的濃度成正比，樣本內(nèi)NMP22的含量由儀器內(nèi)所儲(chǔ)存的多點(diǎn)校準(zhǔn)曲線來(lái)確定。二、臨床前研究概述（一）主要原材料1.主要原材料的選擇本產(chǎn)品主要原材料包括NMP22-M包被抗體、NMP22-M酶標(biāo)記抗體、NMP22純品等。這些原材料均是通過(guò)外購(gòu)的方式獲得。申請(qǐng)人對(duì)主要原材料進(jìn)行了供應(yīng)商的選擇，通過(guò)功能性試驗(yàn)篩選出合格供應(yīng)商，制定了主要原材料的技術(shù)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)檢驗(yàn)合格。2.企業(yè)參考品和質(zhì)控品設(shè)置情況企業(yè)參考品包括線性范圍參考品、準(zhǔn)確度參考品、陰性尿液樣本、精密性參考品以及空白檢出限參考品，包含不同的臨試劑盒同時(shí)設(shè)置了2種質(zhì)控品，用于檢測(cè)過(guò)程中試劑和儀器的質(zhì)量控制。質(zhì)控品質(zhì)控范圍批特異，詳見(jiàn)標(biāo)簽。（二）生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究申請(qǐng)人通過(guò)企業(yè)參考品檢驗(yàn)等功能性試驗(yàn)確定最佳的生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系，包括：稀釋液的選擇、磁珠工作液濃度確定、酶工作液濃度確定、磁珠偶聯(lián)抗體中磁珠活化時(shí)間、磁珠與抗體的標(biāo)記比例、反應(yīng)溫度和時(shí)間以及清洗次數(shù)；同時(shí)通過(guò)檢測(cè)臨床樣本確定最佳的樣本取樣量、試劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度以及反應(yīng)清洗次數(shù)、化學(xué)發(fā)光液的加樣量以及擬合方式等。申請(qǐng)人根據(jù)試劑盒中試劑的主要生產(chǎn)工藝的研究結(jié)果，確定了最佳的生產(chǎn)工藝。（三）分析性能評(píng)估本產(chǎn)品分析性能包括準(zhǔn)確度、精密度、空白限檢出限及定量限、分析特異性（交叉反應(yīng)研究、干擾研究）、高劑量鉤狀效準(zhǔn)確度評(píng)估，在回收實(shí)驗(yàn)中，采用三批次試劑檢測(cè)，回收率均在85%-115%范圍內(nèi)；在方法學(xué)比對(duì)實(shí)驗(yàn)中，本產(chǎn)品與對(duì)比試劑盒同時(shí)檢測(cè)收集的臨床樣本，兩組方法學(xué)比對(duì)數(shù)據(jù)線性回歸方程、相關(guān)性等均符合要求。天）、不同批號(hào)間、不同儀器間、不同操作者間以及不同實(shí)驗(yàn)室間的精密度分別進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明批內(nèi)變異系數(shù)（CV）不大于10%；批間變異系數(shù)（CV）不大于15%。空白限，檢出限及定量限的評(píng)估，分別進(jìn)行了建立和驗(yàn)證研究，用多個(gè)低濃度樣本每天連續(xù)多次檢測(cè)，連續(xù)多天，建立確定空白限不高于5.0U/mL，檢出限不高于5U/mL，定量限不高于5U/mL；并使用三批次試劑盒進(jìn)行了驗(yàn)證，均符合要求。分析特異性研究包含交叉反應(yīng)研究和干擾研究，交叉反應(yīng)研究中，在其他高濃度腫瘤標(biāo)志物（AFP、CEA、CA125、CA153以及前列腺特異性抗原項(xiàng)目）特異性為100%；與膀胱腫瘤標(biāo)志物（BTA）的偏差不大于10%；膀胱良性腫瘤特異性為100%；泌尿系良性疾?。ㄇ傲邢僭錾?、腎膿腫、結(jié)石、膀胱炎）特異性異性為100%；與輸尿管惡性腫瘤、腎盂惡性腫瘤存在交叉反應(yīng)。干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，尿液中分別含有以下干擾物：血紅蛋白、膽紅素、白蛋白、人IgG、尿酸、尿素、絲裂霉素C、卡介苗、鹽酸阿霉素、表柔比星、吡柔比星、氨芐青霉素鈉、四環(huán)素、聯(lián)磺甲氧芐啶、呋喃妥因、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、非那雄胺、鹽酸非那吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬時(shí)，不會(huì)影響檢高劑量鉤狀效應(yīng)，本試劑盒檢測(cè)樣品濃度達(dá)到4000U/mL時(shí)未出現(xiàn)HOOK效應(yīng)。測(cè)量范圍研究，申請(qǐng)人分別進(jìn)行了建立和驗(yàn)證研究，由三批次試劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，在5.0U/mL～400U/mL范圍內(nèi)，線性相（四）陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究通過(guò)對(duì)210例正常人群樣本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果呈正態(tài)分布，取99%置信限，最終確定本試劑盒正常人參考值10U/mL。并采用包含臨床確診的膀胱癌陽(yáng)性樣本、術(shù)后NMP22轉(zhuǎn)陰人群等，對(duì)參考值進(jìn)行診斷一致率的驗(yàn)證分析，最終確定參考區(qū)間為<10U/mL。（五）穩(wěn)定性研究申請(qǐng)人對(duì)該產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性（開(kāi)瓶穩(wěn)定性）及樣本穩(wěn)定性。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中，將三批試劑盒置于規(guī)定儲(chǔ)存條件下放置，每一時(shí)間節(jié)點(diǎn)使用企業(yè)參考品對(duì)試劑盒的性能進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明產(chǎn)品有效期可達(dá)12個(gè)月。此外，申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的運(yùn)輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性分別進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，產(chǎn)品的性能均能滿(mǎn)足產(chǎn)品說(shuō)三、臨床評(píng)價(jià)概述本產(chǎn)品在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院三家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)包括三部分研究。第一部分研究為試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果與膀胱癌臨床診斷參考標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比研究。三家中心臨床試驗(yàn)共入組1285例患者，包含膀胱癌患者531例，泌尿系統(tǒng)其他腫瘤179例，非泌尿系統(tǒng)其他腫瘤患者100例，膀胱良性疾病人群218例，其他泌尿系統(tǒng)各種良性疾病257例。試驗(yàn)體外診斷試劑樣本類(lèi)型為尿液樣本，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)，靈敏度為76.84%（95%CI：73.01%～80.36%特異第二部分研究為術(shù)前檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的臨床試驗(yàn)，入組人群為經(jīng)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)診斷為膀胱癌，且術(shù)前試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)為陽(yáng)性的病例，根據(jù)臨床隨訪指南/或臨床醫(yī)囑進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)。該部分研究在兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展。臨床試驗(yàn)入組術(shù)前試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的病例221例，其中113例在隨訪過(guò)程中復(fù)發(fā)，108例患者未復(fù)發(fā)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)體外診斷試劑與膀胱癌復(fù)發(fā)對(duì)比，陽(yáng)性符合率98.23%（95%CI：93.75%～99.79%陰性符合率98.15%第三部分研究為試驗(yàn)體外診斷試劑臨床檢測(cè)性能研究，入組人群為臨床懷疑膀胱癌病例及膀胱癌隨訪監(jiān)測(cè)點(diǎn)的樣本。共收集樣本789例，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床公認(rèn)的對(duì)比方法進(jìn)行比對(duì)，評(píng)價(jià)兩個(gè)試劑檢測(cè)結(jié)果的一致性。檢測(cè)結(jié)果顯示，y=1.0012x+0.0399，相關(guān)系數(shù)R=0.9997。綜上所述，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示本產(chǎn)品的臨床性能滿(mǎn)足技術(shù)審評(píng)要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定根據(jù)GB/T42062-2022/ISO14971:2019《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》對(duì)尿核基質(zhì)蛋白22（NMP22）測(cè)定試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）進(jìn)行產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定。本試劑盒用于體外定量測(cè)定人尿液中核基質(zhì)蛋白22（NMP22）的含量。主要用于對(duì)術(shù)前NMP22檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的確診膀胱癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，不能作為惡性腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)，不用于普通人群的腫瘤篩查。檢查結(jié)果僅供臨床參考，具體臨床應(yīng)用時(shí)，臨床醫(yī)生必須結(jié)合患者實(shí)際情況判斷。其臨床應(yīng)用的主要受益在于：該產(chǎn)品為臨床上NMP22檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的膀胱癌患者隨訪提供了一種膀胱癌輔助診斷方法的選擇，檢查結(jié)果為陽(yáng)性的患者體內(nèi)有膀胱癌的可能性大，從而促進(jìn)這部分人群順應(yīng)膀胱鏡檢查，獲得及時(shí)的診斷和治療。該試劑對(duì)于其復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的診斷性能與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)相比，具有較好的一致性，可滿(mǎn)足臨床應(yīng)用基本要求。（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估該試劑盒已知和可預(yù)見(jiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)主要有以下幾個(gè)方面：1.與預(yù)期用途有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，例如本產(chǎn)品不能作為膀胱癌早期診斷或確診的依據(jù)，臨床醫(yī)生未結(jié)合其它診斷方法進(jìn)行綜合2.與生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，例如說(shuō)明書(shū)印刷錯(cuò)誤。3.與儲(chǔ)存或運(yùn)輸相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，例如在不正確的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件下儲(chǔ)存、運(yùn)輸試劑。4.與使用有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，例如使用非推薦的適用儀器。5.生物危險(xiǎn)，例如使用后或失效的產(chǎn)品直接丟棄或產(chǎn)品使用過(guò)程中產(chǎn)生的廢棄物未按照要求按醫(yī)療廢棄物統(tǒng)一銷(xiāo)毀處通過(guò)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品從生產(chǎn)原料、配制、檢測(cè)、標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用方法及安全注意事項(xiàng)、保存和使用處理等全過(guò)程危害判定、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防化解，從產(chǎn)品技術(shù)要求和使用說(shuō)明書(shū)及企業(yè)規(guī)章制度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的全過(guò)程控制和風(fēng)險(xiǎn)防控措施，已將產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降低到了驗(yàn)收準(zhǔn)則規(guī)定的可接受范圍內(nèi)，同時(shí)采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施后沒(méi)有引入新的風(fēng)險(xiǎn)。在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前認(rèn)為該試劑盒的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，但是為保障用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的控制已在該試劑盒說(shuō)明書(shū)提示以1.預(yù)期用途本試劑盒用于體外定量測(cè)定人尿液中核基質(zhì)蛋白22（NMP22）的含量。主要用于對(duì)術(shù)前NMP22檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的確診膀胱癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，不能作為惡性腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)，不用于普通人群的腫瘤篩查。2.警示及注意事項(xiàng)：該試劑盒說(shuō)明書(shū)中明確了該試劑盒檢查方法的局限性及使用中的注意事項(xiàng)。外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)對(duì)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),申報(bào)產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求，符合現(xiàn)有認(rèn)知水平，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。附件：產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)尿核基質(zhì)蛋白22（NMP22）測(cè)定試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）說(shuō)明書(shū)大約90%的膀胱癌為膀胱尿路上皮癌[1]。NMP2稱(chēng)結(jié)構(gòu)的多肽，相對(duì)分子質(zhì)量為238KD[2]調(diào)節(jié)[3]。NMP22大多存在于增殖活躍道，膀胱癌上皮細(xì)胞內(nèi)NMP22的表達(dá)量是正常細(xì)胞的25了抗NMP22單克隆抗體的磁性微粒子與樣本進(jìn)行混合。經(jīng)過(guò)溫育，樣本中的NMP22與兩株抗N合，免疫復(fù)合物上連接的HRP催化發(fā)光底物反應(yīng)產(chǎn)生光信號(hào)。由光電倍增管對(duì)產(chǎn)生的光信光信號(hào)的強(qiáng)度與樣本內(nèi)NMP22的濃度成編號(hào)磁性微球按滴定濃度用含有1.0%BSA2.5mL×1瓶的0.02M磷酸鹽緩沖液稀釋?zhuān)砑佑邪吹味舛扔煤?0%新生牛血清的含有20mM魯米諾、0.1%增強(qiáng)劑及存本品在2℃~8℃下儲(chǔ)存，有效期為12個(gè)月。試劑開(kāi)封后于2℃~8℃下儲(chǔ)存可穩(wěn)定4周。樣本18℃~30℃存放時(shí)間不超過(guò)48h；如果不能及時(shí)檢測(cè)，可于2℃~8℃存放，存放時(shí)間不應(yīng)超過(guò)7天；若需長(zhǎng)期存放，樣本于-23.5℃~-20.5℃儲(chǔ)存，可存放1年，并避免反復(fù)凍融。1.2將冷藏試劑18℃~25℃放置20min以上，各組分平衡至18℃~25℃。3.3清洗：反應(yīng)完畢后進(jìn)行磁分離，），該數(shù)值僅供參考，由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室預(yù)期不符，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)重復(fù)試驗(yàn)以保證結(jié)果的可靠性。如不能獲得可靠性結(jié)果，則不2.一些操作錯(cuò)誤可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的偏差，比如：洗滌不充分、試劑盒在有效期外使用、加樣不準(zhǔn)確、室內(nèi)3.檢測(cè)結(jié)果的判定應(yīng)綜合臨床特征和其它檢測(cè)指標(biāo)共同進(jìn)行。本試劑盒準(zhǔn)確的測(cè)定范圍為5～402.本試劑盒只能用于采集的人尿液樣品的測(cè)定，不能用于2.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度、均勻性與對(duì)比試劑盒同時(shí)檢測(cè)收集的40例臨床123456789///認(rèn)為干擾不顯著；泌尿系良性疾?。ㄇ傲邢僭錾?、發(fā)，108例患者未復(fù)發(fā)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)體外2.檢測(cè)必須符合實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范的規(guī)定，嚴(yán)格防止交叉污染。所有樣本、洗棄液和各種廢棄物都應(yīng)當(dāng)按醫(yī)療4.