《免疫細(xì)胞調(diào)控》歡迎大家參加《免疫細(xì)胞調(diào)控》課程。本課程將系統(tǒng)地介紹免疫系統(tǒng)中各種細(xì)胞類型、它們之間的相互作用以及在疾病防御中的調(diào)控機(jī)制。我們將探索從基礎(chǔ)免疫學(xué)概念到前沿治療應(yīng)用的廣泛內(nèi)容，幫助大家全面理解免疫細(xì)胞在維護(hù)人體健康中的重要作用。通過本課程的學(xué)習(xí)，您將會(huì)了解復(fù)雜的免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)如何精確協(xié)同工作，保護(hù)機(jī)體免受病原體侵襲，同時(shí)在自身免疫性疾病、過敏反應(yīng)和腫瘤免疫等領(lǐng)域中發(fā)揮關(guān)鍵作用。課程概述基礎(chǔ)知識(shí)課程首先介紹免疫系統(tǒng)的基本組成，包括免疫器官、免疫細(xì)胞類型及免疫分子，為后續(xù)深入學(xué)習(xí)奠定基礎(chǔ)。細(xì)胞發(fā)育與分化探討免疫細(xì)胞的起源、發(fā)育和分化過程，解析造血干細(xì)胞如何發(fā)育為各類免疫細(xì)胞。細(xì)胞功能與調(diào)控深入研究T細(xì)胞、B細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞的功能及其調(diào)控機(jī)制，以及它們在免疫應(yīng)答中的相互作用。臨床應(yīng)用介紹免疫細(xì)胞在疾病診斷和治療中的應(yīng)用，包括疫苗開發(fā)、單克隆抗體、細(xì)胞治療和基因治療等前沿技術(shù)。學(xué)習(xí)目標(biāo)1掌握免疫系統(tǒng)基本構(gòu)成深入理解免疫系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類型及分子組成，建立完整的免疫學(xué)知識(shí)框架。2理解免疫細(xì)胞發(fā)育分化掌握各類免疫細(xì)胞的起源、分化路徑及其調(diào)控機(jī)制，了解免疫細(xì)胞譜系發(fā)育的關(guān)鍵過程。3分析免疫細(xì)胞功能特點(diǎn)系統(tǒng)分析各類免疫細(xì)胞的功能特性、活化條件及效應(yīng)機(jī)制，理解它們在免疫防御中的作用。4應(yīng)用免疫學(xué)知識(shí)解決臨床問題學(xué)會(huì)將免疫細(xì)胞調(diào)控的基礎(chǔ)知識(shí)應(yīng)用于疾病診斷、預(yù)防和治療，培養(yǎng)臨床免疫學(xué)思維。第一章：免疫系統(tǒng)概述1先天性免疫是生物體與生俱來的防御機(jī)制，包括物理屏障（如皮膚、粘膜）、生化屏障（如胃酸、酶）和細(xì)胞屏障（如自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）等。它能快速響應(yīng)但缺乏特異性和記憶性。2適應(yīng)性免疫在生物體接觸特定抗原后發(fā)展起來的免疫能力，主要由T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)。它具有高度特異性、多樣性和免疫記憶特點(diǎn)，是人體抵抗病原體的重要屏障。3免疫耐受免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織和無害物質(zhì)的特異性不應(yīng)答能力，是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制。自身耐受缺陷會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病。免疫系統(tǒng)的組成1免疫分子細(xì)胞因子、抗體等2免疫細(xì)胞T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等3免疫器官中樞和外周免疫器官免疫系統(tǒng)是人體防御外來病原體侵襲的重要屏障，由多種組分協(xié)同作用形成完整的免疫網(wǎng)絡(luò)。免疫器官是免疫細(xì)胞生成、發(fā)育和執(zhí)行功能的場所，為免疫細(xì)胞提供微環(huán)境支持。免疫細(xì)胞是執(zhí)行免疫功能的主要單位，包括參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的T細(xì)胞和B細(xì)胞，以及參與先天性免疫應(yīng)答的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。免疫分子則是免疫細(xì)胞間信息交流的媒介，調(diào)控細(xì)胞功能和免疫反應(yīng)的進(jìn)程。免疫器官分類中樞免疫器官負(fù)責(zé)免疫細(xì)胞的產(chǎn)生和初步分化發(fā)育，包括骨髓和胸腺。骨髓是所有血細(xì)胞的產(chǎn)生場所，也是B細(xì)胞發(fā)育的主要場所；胸腺則專門負(fù)責(zé)T細(xì)胞的發(fā)育和選擇。外周免疫器官為成熟免疫細(xì)胞提供執(zhí)行功能的場所，包括淋巴結(jié)、脾臟、粘膜相關(guān)淋巴組織等。這些器官負(fù)責(zé)捕獲抗原，促進(jìn)免疫細(xì)胞間相互作用，啟動(dòng)和維持免疫應(yīng)答。免疫組織分布于全身各處的免疫細(xì)胞聚集區(qū)域，如皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞、腸道的潘氏細(xì)胞等。這些組織是機(jī)體抵抗外界病原體入侵的第一道防線。中樞免疫器官骨髓骨髓是造血干細(xì)胞的主要來源，所有血細(xì)胞包括所有類型的免疫細(xì)胞都起源于骨髓中的造血干細(xì)胞。B細(xì)胞在骨髓中不僅產(chǎn)生，而且完成發(fā)育過程。骨髓還是記憶性T細(xì)胞和長壽漿細(xì)胞的主要駐留場所。胸腺胸腺位于心臟上方，是T細(xì)胞發(fā)育的專門場所。來自骨髓的淋巴祖細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷復(fù)雜的分化和選擇過程，包括陽性選擇和陰性選擇，以確保成熟的T細(xì)胞既能識(shí)別自身MHC分子，又不會(huì)對(duì)自身抗原產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)。外周免疫器官淋巴結(jié)分布在全身各處的豆?fàn)罱Y(jié)構(gòu)，是T細(xì)胞、B細(xì)胞聚集和相互作用的主要場所。淋巴結(jié)通過引流淋巴液中的抗原，促進(jìn)抗原呈遞和淋巴細(xì)胞活化，是啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵部位。脾臟人體最大的淋巴器官，主要負(fù)責(zé)清除血液中的抗原和衰老細(xì)胞。脾臟分為紅髓和白髓，紅髓主要進(jìn)行血液過濾和清除功能，白髓則是淋巴細(xì)胞聚集區(qū)，參與免疫應(yīng)答。粘膜相關(guān)淋巴組織包括呼吸道、消化道和泌尿生殖道等粘膜表面的淋巴組織，如扁桃體、派爾氏結(jié)等。這些組織是機(jī)體與外界接觸的主要界面，負(fù)責(zé)抵御從粘膜進(jìn)入的病原體。免疫細(xì)胞類型免疫細(xì)胞種類繁多，可按其發(fā)育來源分為淋巴系和髓系兩大類。淋巴系細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，主要參與特異性免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)。其中T淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫，B淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)體液免疫，而NK細(xì)胞則在先天免疫和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。髓系細(xì)胞包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等，主要參與非特異性免疫防御和炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞共同構(gòu)成了完整的免疫防御體系，在抵抗病原體侵襲中發(fā)揮協(xié)同作用。免疫分子抗體由B細(xì)胞分泌的球蛋白，能特異性結(jié)合抗原1細(xì)胞因子細(xì)胞間通訊的信號(hào)分子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)2補(bǔ)體血清蛋白系統(tǒng)，增強(qiáng)吞噬作用和細(xì)胞裂解3MHC分子呈遞抗原肽給T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫4黏附分子介導(dǎo)細(xì)胞間接觸和細(xì)胞遷移5第二章：免疫細(xì)胞的起源與分化造血干細(xì)胞位于骨髓中，具有自我更新和多向分化潛能，是所有血細(xì)胞的共同祖先。祖細(xì)胞包括淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，分別向淋巴細(xì)胞系和髓系細(xì)胞方向分化。前體細(xì)胞如T細(xì)胞前體、B細(xì)胞前體等，已具有明確的分化方向，但尚未完全成熟。成熟細(xì)胞完成分化過程的功能性免疫細(xì)胞，具有特定的表型和功能特征。造血干細(xì)胞自我更新能力造血干細(xì)胞具有自我復(fù)制能力，可通過對(duì)稱或不對(duì)稱分裂產(chǎn)生新的干細(xì)胞，保持干細(xì)胞庫的穩(wěn)定。這種能力受到多種轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路的精密調(diào)控。多向分化潛能每個(gè)造血干細(xì)胞都能分化為所有類型的血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。這種分化過程受到細(xì)胞內(nèi)在因素和微環(huán)境因素的共同調(diào)控。骨髓微環(huán)境依賴造血干細(xì)胞主要定居在骨髓的特定微環(huán)境（干細(xì)胞龕）中，該環(huán)境提供的信號(hào)對(duì)維持干細(xì)胞特性和調(diào)控其分化至關(guān)重要。髓系細(xì)胞分化1共同髓系祖細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，具有向所有髓系細(xì)胞分化的潛能，但已失去淋巴系分化能力。這一階段細(xì)胞表面表達(dá)CD34等干細(xì)胞標(biāo)志，但尚未表達(dá)特定譜系標(biāo)志。2粒-單核祖細(xì)胞可分化為粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，表達(dá)CD33和CD13等標(biāo)志物。這一階段開始表達(dá)顆粒相關(guān)蛋白和髓過氧化物酶。3前體細(xì)胞如粒細(xì)胞前體、單核細(xì)胞前體，已具有特定形態(tài)學(xué)特征，表達(dá)譜系特異性標(biāo)志物，細(xì)胞功能開始逐漸成熟。4成熟髓系細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，具有完全分化的形態(tài)和功能。淋巴系細(xì)胞分化1共同淋巴祖細(xì)胞具有向所有淋巴細(xì)胞分化的潛能2前B/T細(xì)胞已確定分化方向但未完全成熟3成熟淋巴細(xì)胞功能完善的B、T和NK細(xì)胞淋巴系細(xì)胞分化是一個(gè)受多種因素嚴(yán)格調(diào)控的過程。共同淋巴祖細(xì)胞在特定轉(zhuǎn)錄因子的作用下，向B細(xì)胞、T細(xì)胞或NK細(xì)胞方向分化。B細(xì)胞主要在骨髓中發(fā)育，而T細(xì)胞則需要遷移至胸腺完成發(fā)育。在分化過程中，淋巴細(xì)胞基因組會(huì)發(fā)生重排，形成多樣化的抗原受體，這是獲得抗原特異性識(shí)別能力的基礎(chǔ)。同時(shí)，淋巴細(xì)胞還會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)格的選擇過程，清除自身反應(yīng)性細(xì)胞，確保免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的耐受性。T細(xì)胞發(fā)育過程雙陰性階段T細(xì)胞前體進(jìn)入胸腺后，不表達(dá)CD4和CD8共受體（DN階段）。這一階段細(xì)胞開始TCR基因重排，經(jīng)歷DN1-DN4四個(gè)亞階段，逐步獲得T細(xì)胞特性。雙陽性階段成功完成TCRβ鏈重排的細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD4和CD8（DP階段），此時(shí)進(jìn)行TCRα鏈重排。雙陽性胸腺細(xì)胞經(jīng)歷陽性選擇和陰性選擇過程，篩選出能夠適當(dāng)識(shí)別自身MHC但不對(duì)自身抗原強(qiáng)烈反應(yīng)的T細(xì)胞。單陽性階段經(jīng)過選擇的T細(xì)胞發(fā)展為CD4+或CD8+單陽性細(xì)胞（SP階段），進(jìn)一步成熟后離開胸腺，成為外周成熟T細(xì)胞，執(zhí)行免疫功能。B細(xì)胞發(fā)育過程1前B細(xì)胞骨髓中的早期B細(xì)胞前體，開始重排免疫球蛋白重鏈基因。成功重排的細(xì)胞表達(dá)μ重鏈與替代輕鏈組成前B細(xì)胞受體（pre-BCR），這標(biāo)志著細(xì)胞向前B細(xì)胞階段過渡。2未成熟B細(xì)胞完成輕鏈基因重排，表面表達(dá)完整的IgM分子。此階段細(xì)胞經(jīng)歷負(fù)選擇過程，對(duì)自身抗原高親和力的自身反應(yīng)性B細(xì)胞被清除或失活，確保免疫自耐受。3成熟B細(xì)胞離開骨髓進(jìn)入外周淋巴組織的B細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)IgM和IgD。這些細(xì)胞在遇到特異性抗原并獲得T細(xì)胞幫助后，可進(jìn)一步分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。第三章：T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)控70%循環(huán)T細(xì)胞人體外周血中的T細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的70%，是適應(yīng)性免疫的主要細(xì)胞類型。2主要亞群CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是兩大主要亞群，分別識(shí)別MHC-II和MHC-I呈遞的抗原肽。12h激活時(shí)間T細(xì)胞接觸抗原后約12小時(shí)開始產(chǎn)生細(xì)胞因子，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。7天克隆擴(kuò)增活化的T細(xì)胞經(jīng)歷約7天的快速增殖，單個(gè)T細(xì)胞可擴(kuò)增至數(shù)千個(gè)效應(yīng)細(xì)胞。T細(xì)胞亞群T細(xì)胞是一個(gè)異質(zhì)性細(xì)胞群體，根據(jù)表面標(biāo)志物、功能和分泌的細(xì)胞因子可分為多個(gè)亞群。CD4+T細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞）可進(jìn)一步分化為Th1、Th2、Th17和Tfh等亞型，分別參與不同類型的免疫應(yīng)答。CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）主要負(fù)責(zé)清除被病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)CD4和CD25，負(fù)責(zé)抑制過度免疫反應(yīng)，維持免疫耐受。此外，還有記憶T細(xì)胞、γδT細(xì)胞和天然記憶型T細(xì)胞（MAIT）等特殊亞群，在不同部位和疾病條件下發(fā)揮特定功能。CD4+T細(xì)胞Th1細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-2等細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，對(duì)抗胞內(nèi)病原體感染。1Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞分化和抗體產(chǎn)生，參與抗寄生蟲感染和過敏反應(yīng)。2Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-21和IL-22等，招募中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)粘膜免疫，抵抗細(xì)菌和真菌感染，但也與自身免疫疾病相關(guān)。3Tfh細(xì)胞濾泡輔助T細(xì)胞，定位于淋巴濾泡，分泌IL-21，幫助B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，促進(jìn)生發(fā)中心反應(yīng)。4CD8+T細(xì)胞殺傷機(jī)制CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，CTL）通過多種機(jī)制殺傷靶細(xì)胞：穿孔素-顆粒酶途徑、Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑以及分泌TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子。穿孔素可在靶細(xì)胞膜上形成孔道，使顆粒酶進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)凋亡。靶細(xì)胞識(shí)別CTL通過其T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別MHC-I分子上呈遞的抗原肽片段。MHC-I分子幾乎存在于所有有核細(xì)胞表面，主要呈遞胞內(nèi)蛋白降解產(chǎn)生的肽段。這使CTL能夠識(shí)別并清除被病毒感染的細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和異體移植物。記憶形成原始CD8+T細(xì)胞在首次接觸抗原后大量擴(kuò)增并分化為效應(yīng)CTL，而部分效應(yīng)細(xì)胞在抗原清除后轉(zhuǎn)變?yōu)殚L壽命記憶CD8+T細(xì)胞。這些記憶細(xì)胞在再次遇到同一抗原時(shí)能迅速活化，產(chǎn)生更強(qiáng)、更快的免疫應(yīng)答。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表型特征調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要表達(dá)CD4、CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，后者是Treg發(fā)育和功能的主要調(diào)控因子。Treg還高表達(dá)CTLA-4、GITR、CD39/CD73等分子，這些分子參與其抑制功能的執(zhí)行。抑制機(jī)制Treg通過多種機(jī)制抑制其他免疫細(xì)胞活性：分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）；表達(dá)CTLA-4競爭性結(jié)合共刺激分子；消耗IL-2導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞因子饑餓；直接細(xì)胞接觸介導(dǎo)的抑制等。起源多樣性Treg可來源于胸腺發(fā)育（天然Treg，nTreg）或在外周從常規(guī)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來（誘導(dǎo)性Treg，iTreg）。這兩類Treg在表型和功能上有所重疊，但也存在差異，共同維持免疫平衡。T細(xì)胞活化過程第一信號(hào)TCR識(shí)別抗原提呈細(xì)胞MHC分子上的抗原肽，這是T細(xì)胞活化的特異性信號(hào)，決定了免疫應(yīng)答的抗原特異性。第二信號(hào)共刺激分子提供的輔助信號(hào)，如T細(xì)胞CD28與APC上B7分子（CD80/CD86）的結(jié)合。缺乏第二信號(hào)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無能或凋亡。第三信號(hào)細(xì)胞因子微環(huán)境，影響T細(xì)胞分化方向。如IL-12促進(jìn)Th1分化，IL-4促進(jìn)Th2分化，TGF-β和IL-6共同促進(jìn)Th17分化。細(xì)胞反應(yīng)活化的T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，大量增殖，并分化為具有特定功能的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。T細(xì)胞效應(yīng)功能細(xì)胞因子產(chǎn)生活化的T細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17等，這些細(xì)胞因子可以激活或調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，協(xié)調(diào)整個(gè)免疫應(yīng)答過程。不同亞型的T細(xì)胞分泌不同譜系的細(xì)胞因子。細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞和部分CD4+T細(xì)胞（如Th1）具有直接殺傷靶細(xì)胞的能力。主要通過釋放穿孔素和顆粒酶、Fas-FasL途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，以及分泌TNF-α等促凋亡因子實(shí)現(xiàn)殺傷功能。B細(xì)胞幫助Tfh細(xì)胞通過CD40L-CD40相互作用和分泌IL-21等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖、抗體類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟，是抗體應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)控者。免疫記憶部分活化的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為長壽命記憶細(xì)胞，在再次遇到同一抗原時(shí)能快速響應(yīng)，產(chǎn)生更強(qiáng)、更有效的二次免疫應(yīng)答。T細(xì)胞記憶形成效應(yīng)期T細(xì)胞接觸抗原并活化后，大量增殖形成效應(yīng)T細(xì)胞群體，這些細(xì)胞遷移至炎癥部位執(zhí)行免疫功能。效應(yīng)T細(xì)胞短暫而強(qiáng)大，能快速清除病原體但大部分會(huì)在抗原清除后凋亡。收縮期抗原清除后，大約90-95%的效應(yīng)T細(xì)胞通過細(xì)胞凋亡被清除，剩余的少數(shù)細(xì)胞開始向記憶表型轉(zhuǎn)變。這一過程受多種因素調(diào)控，包括炎癥減退、代謝環(huán)境變化和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)修飾。記憶形成存活的T細(xì)胞進(jìn)一步分化為不同亞型的記憶T細(xì)胞：中樞記憶T細(xì)胞（TCM）主要分布在淋巴器官，具有較強(qiáng)的增殖能力；效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）主要分布在外周組織，具有較強(qiáng)的效應(yīng)功能；組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM）則長期定居在特定組織中提供局部保護(hù)。長期維持記憶T細(xì)胞的長期存在依賴于IL-7和IL-15等穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子，不需要持續(xù)抗原刺激。這些細(xì)胞可存活數(shù)年至數(shù)十年，在再次遇到特異性抗原時(shí)能迅速擴(kuò)增并分化為效應(yīng)細(xì)胞。第四章：B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)控20%循環(huán)比例B細(xì)胞約占外周血淋巴細(xì)胞的20%，主要負(fù)責(zé)體液免疫應(yīng)答。109抗體多樣性人體B細(xì)胞可產(chǎn)生超過10^9種不同特異性的抗體分子，應(yīng)對(duì)各種病原體。5抗體類型人體產(chǎn)生5種主要抗體類型（IgM、IgG、IgA、IgE和IgD），各有特定功能。5-7天應(yīng)答時(shí)間初次B細(xì)胞應(yīng)答需要5-7天產(chǎn)生抗體，而記憶應(yīng)答只需1-3天。B細(xì)胞亞群B細(xì)胞是一個(gè)多樣化的細(xì)胞家族，包括多個(gè)功能各異的亞群。濾泡B細(xì)胞是最主要的B細(xì)胞亞群，定位于淋巴濾泡，參與T細(xì)胞依賴性抗原應(yīng)答，可形成生發(fā)中心并分化為高親和力漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。邊緣區(qū)B細(xì)胞位于脾臟邊緣區(qū)，能快速響應(yīng)血液中的病原體并產(chǎn)生IgM抗體。B1細(xì)胞主要分布在腹腔和胸腔，能產(chǎn)生天然抗體，構(gòu)成針對(duì)常見病原體的第一道防線。記憶B細(xì)胞是既往抗原刺激的產(chǎn)物，具有長壽命和快速反應(yīng)能力。漿細(xì)胞是終末分化的抗體分泌細(xì)胞，根據(jù)存活時(shí)間可分為短壽命和長壽命漿細(xì)胞。B細(xì)胞活化過程1T細(xì)胞依賴性活化需要T細(xì)胞的幫助，通常發(fā)生在蛋白質(zhì)抗原刺激下。B細(xì)胞通過BCR識(shí)別并內(nèi)化抗原，處理后以肽段形式通過MHC-II呈遞給抗原特異性Tfh細(xì)胞。Tfh細(xì)胞通過CD40L-CD40相互作用和分泌IL-21等細(xì)胞因子提供活化信號(hào)，促進(jìn)B細(xì)胞形成生發(fā)中心，進(jìn)行體細(xì)胞高頻突變和類別轉(zhuǎn)換。2T細(xì)胞非依賴性活化不需要T細(xì)胞幫助，常見于多價(jià)抗原（如細(xì)菌莢膜多糖）刺激。這類抗原能直接交聯(lián)多個(gè)BCR分子，或通過Toll樣受體等模式識(shí)別受體協(xié)同BCR提供強(qiáng)烈活化信號(hào)。T細(xì)胞非依賴性應(yīng)答通常不形成生發(fā)中心，產(chǎn)生的抗體親和力較低，主要為IgM類型，也很少形成記憶B細(xì)胞。抗體產(chǎn)生抗原刺激B細(xì)胞通過表面免疫球蛋白(BCR)識(shí)別特異性抗原，將其內(nèi)化并處理成肽段，通過MHC-II分子呈遞給輔助性T細(xì)胞。B細(xì)胞活化獲得T細(xì)胞幫助的B細(xì)胞被活化，進(jìn)入增殖階段，形成生發(fā)中心。在生發(fā)中心內(nèi)，B細(xì)胞進(jìn)行體細(xì)胞高頻突變，產(chǎn)生BCR多樣性。親和力成熟高親和力的B細(xì)胞克隆被選擇性擴(kuò)增，低親和力克隆凋亡。同時(shí)，B細(xì)胞進(jìn)行免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換，從IgM轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋涂贵w。分化為漿細(xì)胞部分B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，大量合成和分泌抗體。漿細(xì)胞可分為短壽命和長壽命兩類，后者主要定居在骨髓中，能持續(xù)數(shù)年分泌抗體。抗體類型及功能抗體類型血清濃度半衰期主要分布主要功能IgM1.5mg/ml5天血清初次免疫應(yīng)答，補(bǔ)體激活I(lǐng)gG13.5mg/ml23天血清和組織液中和毒素和病毒，促進(jìn)吞噬，ADCCIgA3.5mg/ml6天分泌液粘膜免疫，阻止病原體黏附IgE0.05mg/ml2.5天結(jié)合于肥大細(xì)胞抗寄生蟲，過敏反應(yīng)IgD0.03mg/ml3天B細(xì)胞表面B細(xì)胞抗原受體B細(xì)胞記憶形成初次應(yīng)答初次遇到抗原的B細(xì)胞活化、增殖并形成生發(fā)中心1選擇過程高親和力B細(xì)胞克隆被選擇存活并繼續(xù)分化2記憶B細(xì)胞生成部分B細(xì)胞分化為長壽命記憶B細(xì)胞而非漿細(xì)胞3長期維持記憶B細(xì)胞在抗原存在或缺乏的情況下長期存活4快速二次應(yīng)答再次遇到同一抗原時(shí)，記憶B細(xì)胞迅速增殖分化5第五章：天然免疫細(xì)胞調(diào)控1組織特異性調(diào)節(jié)局部微環(huán)境因素影響功能表現(xiàn)2炎癥調(diào)控趨化因子和炎癥介質(zhì)驅(qū)動(dòng)活化3模式識(shí)別通過PRRs識(shí)別PAMPs和DAMPs4快速響應(yīng)無需預(yù)先致敏即可迅速應(yīng)答天然免疫是機(jī)體抵抗病原體的第一道防線，具有響應(yīng)快速但特異性較低的特點(diǎn)。天然免疫細(xì)胞通過表達(dá)各種模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），迅速啟動(dòng)防御反應(yīng)。與適應(yīng)性免疫不同，天然免疫不需要預(yù)先致敏過程，可以在感染初期就發(fā)揮作用。天然免疫細(xì)胞不僅直接參與病原體的清除，還通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)控炎癥反應(yīng)，并通過抗原呈遞激活適應(yīng)性免疫，在整個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮關(guān)鍵的橋梁作用。巨噬細(xì)胞吞噬功能巨噬細(xì)胞能識(shí)別并吞噬病原體、凋亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片，這是其最基本的功能。吞噬過程通過多種受體介導(dǎo)，如Fc受體（識(shí)別抗體包被的靶標(biāo)）、補(bǔ)體受體（識(shí)別補(bǔ)體包被的靶標(biāo)）和清道夫受體（識(shí)別凋亡細(xì)胞）。抗原呈遞巨噬細(xì)胞是專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，可將吞噬的抗原處理后通過MHC-II分子呈遞給CD4+T細(xì)胞，或通過交叉呈遞途徑將胞外抗原通過MHC-I呈遞給CD8+T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。炎癥調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞可根據(jù)微環(huán)境信號(hào)極化為不同功能狀態(tài)：M1型（經(jīng)典活化型）產(chǎn)生促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6，參與抗感染和抗腫瘤免疫；M2型（替代活化型）產(chǎn)生抗炎因子如IL-10、TGF-β，參與組織修復(fù)和抗寄生蟲免疫。樹突狀細(xì)胞亞群多樣性樹突狀細(xì)胞（DC）是一組異質(zhì)性細(xì)胞，可分為經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC）、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）和單核細(xì)胞源性樹突狀細(xì)胞（moDC）。cDC進(jìn)一步分為cDC1和cDC2兩個(gè)亞型，分別擅長交叉呈遞和CD4+T細(xì)胞激活。pDC則是主要的I型干擾素產(chǎn)生細(xì)胞，在抗病毒免疫中發(fā)揮重要作用。抗原捕獲與呈遞未成熟DC通過多種機(jī)制捕獲抗原，包括巨胞飲、吞噬作用和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞。捕獲抗原后，DC在炎癥或病原體信號(hào)刺激下成熟，上調(diào)共刺激分子表達(dá)，并遷移至淋巴結(jié)，將處理后的抗原肽通過MHC分子呈遞給T細(xì)胞，是啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的最有效抗原呈遞細(xì)胞。免疫調(diào)控功能樹突狀細(xì)胞不僅能激活免疫應(yīng)答，還參與免疫耐受的建立。在穩(wěn)態(tài)條件下，DC呈遞自身抗原但不提供足夠共刺激信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞無能或誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生。此外，DC通過分泌不同譜系的細(xì)胞因子（如IL-12、IL-23、IL-10等）引導(dǎo)T細(xì)胞向不同效應(yīng)亞型分化。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）識(shí)別機(jī)制NK細(xì)胞通過激活性受體和抑制性受體的平衡來識(shí)別靶細(xì)胞。抑制性受體（如KIR和CD94/NKG2A）識(shí)別自身MHC-I分子，產(chǎn)生抑制信號(hào)；激活性受體（如NKG2D、NCR和CD16）識(shí)別應(yīng)激誘導(dǎo)分子或抗體Fc段，產(chǎn)生激活信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞MHC-I表達(dá)下調(diào)（如病毒感染或腫瘤細(xì)胞）時(shí)，抑制信號(hào)減弱，NK細(xì)胞被激活。殺傷功能活化的NK細(xì)胞通過多種機(jī)制殺傷靶細(xì)胞：釋放穿孔素和顆粒酶直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；表達(dá)FasL和TRAIL等死亡受體配體誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡受體介導(dǎo)的凋亡；參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。免疫調(diào)節(jié)NK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子（如IFN-γ、TNF-α和GM-CSF），調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞功能。NK細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答和巨噬細(xì)胞活化；NK細(xì)胞還通過清除活化的樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞參與免疫穩(wěn)態(tài)的維持。中性粒細(xì)胞快速招募中性粒細(xì)胞是炎癥部位最早招募的白細(xì)胞，通常在感染后數(shù)小時(shí)內(nèi)大量聚集。其招募過程包括血管內(nèi)皮細(xì)胞活化、粒細(xì)胞滾動(dòng)、黏附、穿越血管壁和向炎癥趨化等步驟，受多種黏附分子和趨化因子精確調(diào)控。吞噬功能中性粒細(xì)胞可吞噬并殺滅多種病原體，特別是細(xì)菌。吞噬體與含有溶菌酶、防御素和活性氧等殺菌物質(zhì)的顆粒融合，形成吞噬溶酶體，在其中降解和殺死病原體。這一過程依賴于NADPH氧化酶活性產(chǎn)生的活性氧。中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)中性粒細(xì)胞能通過一種特殊的細(xì)胞死亡方式（NETosis）釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）。NETs由DNA骨架和多種抗菌蛋白組成，能捕獲并殺滅病原體，尤其對(duì)體積較大難以吞噬的微生物有效。但NETs過度形成也與自身免疫性疾病相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞抗寄生蟲免疫嗜酸性粒細(xì)胞在抗寄生蟲，特別是蠕蟲感染中發(fā)揮重要作用。其顆粒中的主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶（EPO）和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）等能直接破壞寄生蟲表面，抑制其生長或?qū)е缕渌劳觥＿^敏與炎癥嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)高水平的高親和力IgE受體（FcεRI），在接觸過敏原后，與IgE交聯(lián)導(dǎo)致顆粒釋放和脂質(zhì)介質(zhì)（如白三烯和前列腺素）合成，參與過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病過程。免疫調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞不僅參與效應(yīng)功能，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。它們能分泌多種細(xì)胞因子（如IL-4、IL-13和TGF-β）影響T細(xì)胞分化方向；釋放生長因子參與組織重塑和修復(fù)；調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能影響適應(yīng)性免疫的啟動(dòng)。嗜堿性粒細(xì)胞形態(tài)特征嗜堿性粒細(xì)胞是體內(nèi)數(shù)量最少的白細(xì)胞，約占白細(xì)胞總數(shù)的0.5%。其特征是胞質(zhì)中含有大量嗜堿性顆粒，這些顆粒含有組胺、肝素、緩激肽、嗜堿性粒細(xì)胞過氧化物酶等物質(zhì)。嗜堿性粒細(xì)胞的核通常呈現(xiàn)不規(guī)則分葉狀，但常被胞質(zhì)顆粒遮蓋而難以觀察。功能特點(diǎn)嗜堿性粒細(xì)胞與肥大細(xì)胞關(guān)系密切，在功能上有許多相似之處。它們都表達(dá)高親和力IgE受體（FcεRI），在過敏反應(yīng)中起重要作用。嗜堿性粒細(xì)胞在接觸過敏原后，會(huì)迅速脫顆粒釋放組胺等介質(zhì)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張、血管通透性增加等即時(shí)過敏反應(yīng)癥狀。生理意義除了參與過敏反應(yīng)外，嗜堿性粒細(xì)胞還在抗寄生蟲免疫和炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。它們能分泌IL-4和IL-13等細(xì)胞因子，促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答；釋放的肝素具有抗凝血作用，可能參與創(chuàng)傷后的組織修復(fù)過程。由于數(shù)量稀少，嗜堿性粒細(xì)胞的許多功能仍在研究中。第六章：細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)自分泌作用細(xì)胞因子作用于產(chǎn)生它的細(xì)胞本身，形成正反饋或負(fù)反饋調(diào)節(jié)。例如，T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2能促進(jìn)T細(xì)胞自身增殖和分化。1旁分泌作用細(xì)胞因子作用于附近的細(xì)胞，在局部微環(huán)境中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。例如，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α可激活鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞。2內(nèi)分泌作用一些細(xì)胞因子可進(jìn)入血液循環(huán)，作用于遠(yuǎn)處器官的細(xì)胞。例如，肝細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6在全身引起急性期反應(yīng)。3級(jí)聯(lián)放大一種細(xì)胞因子可刺激多種細(xì)胞產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，放大初始信號(hào)。4細(xì)胞因子的分類分類代表成員主要來源主要功能白細(xì)胞介素IL-1~IL-38多種免疫細(xì)胞多樣，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)各方面干擾素IFN-α,β,γ病毒感染細(xì)胞,T細(xì)胞,NK細(xì)胞抗病毒,調(diào)節(jié)免疫腫瘤壞死因子家族TNF-α,LT巨噬細(xì)胞,T細(xì)胞炎癥,凋亡趨化因子CXCLs,CCLs多種細(xì)胞趨化,定向遷移集落刺激因子GM-CSF,G-CSF基質(zhì)細(xì)胞,T細(xì)胞造血調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β多種細(xì)胞免疫抑制,組織修復(fù)白細(xì)胞介素（IL）1IL-1家族促炎介質(zhì)，啟動(dòng)免疫應(yīng)答2共γ鏈家族IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,IL-213IL-6家族多效性細(xì)胞因子，促急性期反應(yīng)白細(xì)胞介素是免疫系統(tǒng)細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)，按照結(jié)構(gòu)和功能可分為多個(gè)家族。IL-1家族是主要的促炎細(xì)胞因子，包括IL-1α、IL-1β和IL-18等，參與發(fā)熱、急性期反應(yīng)和炎癥應(yīng)答的啟動(dòng)。IL-1β由inflammasome活化后的caspase-1加工產(chǎn)生，是多種自身炎癥性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)。共γ鏈家族成員共享受體中的γ鏈組分，主要參與淋巴細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)控。如IL-2促進(jìn)T細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞維持；IL-4誘導(dǎo)Th2分化和B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換；IL-7和IL-15維持記憶T細(xì)胞生存。IL-6家族成員具有廣泛的生物學(xué)活性，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和造血等過程。干擾素（IFN）I型干擾素包括IFN-α（多亞型）和IFN-β等，主要由病毒感染的細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）產(chǎn)生。I型干擾素通過結(jié)合共同的I型干擾素受體（IFNAR）啟動(dòng)JAK-STAT信號(hào)通路，誘導(dǎo)數(shù)百種干擾素刺激基因（ISG）表達(dá)，產(chǎn)生抗病毒狀態(tài)。它們還增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，影響樹突狀細(xì)胞分化和功能。II型干擾素即IFN-γ，主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-γ通過結(jié)合IFN-γ受體（IFNGR）激活JAK1/2和STAT1信號(hào)通路，是Th1型免疫應(yīng)答的標(biāo)志性細(xì)胞因子。它強(qiáng)力激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)抗原呈遞，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能，并抑制Th2和Th17分化。IFN-γ在抗胞內(nèi)病原體免疫中尤為重要。III型干擾素包括IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28A）、IFN-λ3（IL-28B）和IFN-λ4，通過獨(dú)特的IFN-λ受體復(fù)合物發(fā)揮作用。III型干擾素受體主要表達(dá)在上皮細(xì)胞和某些白細(xì)胞上，其抗病毒功能與I型干擾素相似，但作用更為局限，主要保護(hù)粘膜表面免受病毒感染。腫瘤壞死因子（TNF）TNF-α結(jié)構(gòu)與來源TNF-α最初以跨膜蛋白形式合成，隨后被TNF-α轉(zhuǎn)換酶（TACE/ADAM17）切割釋放可溶性三聚體。主要由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生，T細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等也能分泌。在炎癥條件下，TNF-α是最早和最重要的促炎細(xì)胞因子之一。受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TNF-α通過結(jié)合兩種受體發(fā)揮作用：TNFR1（廣泛表達(dá)）和TNFR2（主要在免疫細(xì)胞上表達(dá)）。TNFR1結(jié)合后可引發(fā)三條主要信號(hào)通路：通過TRADD和FADD招募caspase-8導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；通過TRADD和RIP1激活NF-κB促進(jìn)細(xì)胞存活和炎癥；或通過ASK1和JNK/p38MAPK途徑引起細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。生物學(xué)功能TNF-α功能復(fù)雜多樣：能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮活化，增加黏附分子表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位遷移；激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟；在高濃度時(shí)可直接引起腫瘤細(xì)胞凋亡；系統(tǒng)性釋放引起發(fā)熱和急性期反應(yīng)。TNF-α在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，已成為治療靶點(diǎn)。趨化因子分子結(jié)構(gòu)趨化因子是一類小分子可溶性蛋白（8-14kDa），根據(jù)氨基端半胱氨酸殘基的排列模式分為四個(gè)家族：CXC（α）、CC（β）、C（γ）和CX3C（δ）。其中CC和CXC是最主要的兩類。趨化因子通過與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）結(jié)合發(fā)揮作用。趨化作用趨化因子主要功能是誘導(dǎo)白細(xì)胞沿濃度梯度定向遷移，參與炎癥反應(yīng)和免疫監(jiān)視。不同趨化因子對(duì)不同白細(xì)胞亞群具有特異性，如CXCL8（IL-8）主要趨化中性粒細(xì)胞；CCL2（MCP-1）趨化單核細(xì)胞；CXCL9/10/11趨化活化T細(xì)胞；CCL19/21引導(dǎo)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞定位至淋巴結(jié)T區(qū)。免疫調(diào)節(jié)除趨化作用外，這些分子還具有多種免疫調(diào)節(jié)功能。它們可影響T細(xì)胞分化（如CCL2促進(jìn)Th2分化，CXCL10促進(jìn)Th1分化）；調(diào)節(jié)細(xì)胞活化和存活；參與淋巴器官組織發(fā)育；在腫瘤微環(huán)境中可促進(jìn)或抑制腫瘤生長；還參與血管生成、創(chuàng)傷愈合等非免疫過程。生長因子造血生長因子包括多種集落刺激因子（CSFs）和細(xì)胞介素，調(diào)控造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖與分化。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）促進(jìn)粒系和單核系細(xì)胞發(fā)育；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）專一性促進(jìn)中性粒細(xì)胞生成；紅細(xì)胞生成素（EPO）刺激紅系祖細(xì)胞分化；血小板生成素（TPO）促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板產(chǎn)生。免疫調(diào)節(jié)作用許多生長因子除調(diào)控造血外，還具有免疫調(diào)節(jié)功能。GM-CSF能活化樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其抗原呈遞和炎癥因子產(chǎn)生能力；IL-7對(duì)早期B細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)育必不可少，同時(shí)維持成熟T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；干細(xì)胞因子（SCF）通過結(jié)合c-kit受體（CD117）支持造血干細(xì)胞生存，也參與肥大細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)控。臨床應(yīng)用多種生長因子已用于臨床治療：重組G-CSF（如非格司亭）用于治療中性粒細(xì)胞減少和動(dòng)員外周血干細(xì)胞移植；GM-CSF（沙格司亭）用于加速骨髓移植后血細(xì)胞恢復(fù)；EPO用于治療慢性腎病相關(guān)貧血；TPO受體激動(dòng)劑用于免疫性血小板減少癥治療。免疫細(xì)胞治療中，生長因子也被用于擴(kuò)增和維持培養(yǎng)的免疫細(xì)胞。第七章：免疫細(xì)胞間相互作用免疫系統(tǒng)功能的發(fā)揮依賴于各類免疫細(xì)胞間的精密協(xié)作。這些相互作用通過直接細(xì)胞接觸和可溶性介質(zhì)兩種方式實(shí)現(xiàn)，形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞間接觸包括受體-配體結(jié)合、免疫突觸形成和膜納米管等方式，提供即時(shí)和高度特異的信號(hào)傳遞。可溶性因子介導(dǎo)的通訊包括細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子等，能在短距離或長距離發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。免疫細(xì)胞相互作用不僅發(fā)生在同類細(xì)胞之間，更多的是不同類型細(xì)胞之間的交流，如抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞、T細(xì)胞與B細(xì)胞、NK細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞等。這些相互作用在時(shí)間和空間上受到嚴(yán)格調(diào)控，確保免疫應(yīng)答的有序進(jìn)行。抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用免疫突觸形成當(dāng)T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（APC）相遇時(shí)，若TCR識(shí)別到特異性抗原-MHC復(fù)合物，會(huì)觸發(fā)一系列分子重排，形成高度有序的免疫突觸。突觸中心區(qū)集中TCR和抗原-MHC復(fù)合物；周圍區(qū)域聚集黏附分子如LFA-1/ICAM-1；外圍區(qū)域富含大分子如CD45。信號(hào)傳遞免疫突觸促進(jìn)三個(gè)主要信號(hào)的傳遞：TCR識(shí)別抗原-MHC復(fù)合物（信號(hào)1）；共刺激/共抑制分子相互作用（信號(hào)2，如CD28/B7、CTLA-4/B7、PD-1/PD-L1）；細(xì)胞因子微環(huán)境（信號(hào)3）。這些信號(hào)共同決定T細(xì)胞是否活化、增殖并分化為特定效應(yīng)細(xì)胞。動(dòng)態(tài)調(diào)控免疫突觸不是靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而是高度動(dòng)態(tài)的平臺(tái)。隨著相互作用進(jìn)展，不同分子在突觸中的分布不斷變化，信號(hào)強(qiáng)度和性質(zhì)也相應(yīng)調(diào)整。這種動(dòng)態(tài)性允許T細(xì)胞對(duì)不同強(qiáng)度的抗原刺激產(chǎn)生適度的應(yīng)答，也為調(diào)節(jié)性分子介入提供機(jī)會(huì)。記憶形成APC-T細(xì)胞相互作用的性質(zhì)影響記憶T細(xì)胞的形成和特性。強(qiáng)烈而持久的相互作用傾向于產(chǎn)生效應(yīng)記憶T細(xì)胞，而短暫、低強(qiáng)度的相互作用更可能產(chǎn)生中樞記憶T細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞的特定亞群也能選擇性地誘導(dǎo)不同類型的記憶T細(xì)胞形成。T細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用1啟動(dòng)階段抗原激活的B細(xì)胞遷移至T細(xì)胞區(qū)與抗原特異性輔助T細(xì)胞（通常為Tfh前體細(xì)胞）相遇。B細(xì)胞通過MHC-II向T細(xì)胞呈遞抗原，獲得初步的T細(xì)胞幫助信號(hào)，包括CD40L-CD40相互作用和IL-21等細(xì)胞因子。這些信號(hào)促進(jìn)B細(xì)胞增殖并向?yàn)V泡邊緣遷移。2生發(fā)中心形成部分活化的B細(xì)胞在成熟的濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）幫助下形成生發(fā)中心。在生發(fā)中心暗區(qū)，B細(xì)胞（稱為中心母細(xì)胞）快速增殖并進(jìn)行體細(xì)胞高頻突變，產(chǎn)生BCR變異。在亮區(qū)，變異的B細(xì)胞與Tfh細(xì)胞競爭性相互作用，高親和力克隆獲得生存信號(hào)，低親和力克隆凋亡，實(shí)現(xiàn)親和力成熟。3效應(yīng)分化經(jīng)過選擇的B細(xì)胞可繼續(xù)留在生發(fā)中心進(jìn)一步改善親和力，或分化為漿母細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。T細(xì)胞通過提供不同信號(hào)影響這一決定：強(qiáng)CD40信號(hào)和IL-21促進(jìn)漿細(xì)胞分化；ICOS-ICOSL相互作用支持Tfh維持和生發(fā)中心反應(yīng)；IL-4和IL-10等細(xì)胞因子促進(jìn)類別轉(zhuǎn)換和漿細(xì)胞分化。NK細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞相互作用NK細(xì)胞活化DC產(chǎn)生的IL-12、IL-15和I型IFN激活NK細(xì)胞1DC成熟激活的NK細(xì)胞通過TNF-α和IFN-γ促進(jìn)DC成熟2DC編輯NK細(xì)胞可選擇性殺傷未成熟DC，優(yōu)化免疫應(yīng)答3抗原呈遞成熟DC呈遞抗原激活T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫4NK細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DC）之間的相互作用是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的重要橋梁。在感染早期，DC識(shí)別病原體后產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，特別是IL-12、IL-15和I型干擾素，這些因子強(qiáng)力激活NK細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、IFN-γ分泌和細(xì)胞毒性功能。反過來，活化的NK細(xì)胞通過釋放TNF-α和IFN-γ促進(jìn)DC的成熟，增強(qiáng)其抗原呈遞能力。同時(shí)，NK細(xì)胞還能識(shí)別并殺傷發(fā)育異常或成熟不足的DC，這種"DC編輯"過程確保只有功能最佳的DC參與T細(xì)胞激活。這種雙向調(diào)節(jié)機(jī)制優(yōu)化了免疫應(yīng)答質(zhì)量，并影響后續(xù)適應(yīng)性免疫的類型和強(qiáng)度。第八章：免疫細(xì)胞調(diào)控與疾病1免疫失調(diào)異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷2免疫缺陷先天或獲得性免疫功能不足3免疫逃逸病原體或腫瘤逃避免疫監(jiān)視4免疫耐受缺陷對(duì)自身抗原的異常免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)功能異常與多種疾病密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為四種類型：免疫功能不足導(dǎo)致的免疫缺陷病，如嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥（SCID）、艾滋病等；免疫耐受機(jī)制失調(diào)導(dǎo)致的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等；免疫應(yīng)答過度或失調(diào)導(dǎo)致的過敏性疾病，如過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎等。此外，腫瘤免疫逃逸也是一種重要的免疫調(diào)控失衡，包括腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1抑制T細(xì)胞功能、分泌抑制性細(xì)胞因子改變微環(huán)境、招募免疫抑制細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞等機(jī)制。理解免疫細(xì)胞調(diào)控異常與疾病的關(guān)系，對(duì)于開發(fā)針對(duì)性治療策略具有重要意義。自身免疫性疾病多發(fā)性硬化以T細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘為特征的自身免疫性疾病。自身反應(yīng)性CD4+Th1和Th17細(xì)胞能穿過血腦屏障，攻擊髓鞘蛋白如髓鞘堿性蛋白（MBP）和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）。研究顯示，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能缺陷和Th17細(xì)胞比例增高是關(guān)鍵病理機(jī)制。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體如類風(fēng)濕因子（RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）；浸潤滑膜的T細(xì)胞（尤其是Th17）產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子；巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子；成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖形成類似腫瘤的"黑痣"，共同導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。系統(tǒng)性紅斑狼瘡以多系統(tǒng)損害和自身抗體產(chǎn)生為特征的復(fù)雜自身免疫性疾病。其病理機(jī)制包括：清除凋亡細(xì)胞能力下降導(dǎo)致核抗原暴露；B細(xì)胞功能失調(diào)產(chǎn)生大量自身抗體如抗dsDNA抗體；免疫復(fù)合物沉積引起組織損傷；I型干擾素通路異常活化（"干擾素特征"）；中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）形成過多等。過敏性疾病致敏階段初次接觸過敏原時(shí)，樹突狀細(xì)胞捕獲并處理過敏原后，通過IL-4等細(xì)胞因子促進(jìn)Th2分化。Th2細(xì)胞分泌IL-4和IL-13，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體。這些IgE通過Fc部分與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體(FcεRI)結(jié)合，完成致敏。此階段患者尚無癥狀。即時(shí)反應(yīng)再次接觸同一過敏原時(shí)，過敏原交聯(lián)肥大細(xì)胞表面的IgE分子，觸發(fā)細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子等炎癥介質(zhì)。這些物質(zhì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起蕁麻疹、鼻塞、哮喘、腹瀉或嚴(yán)重者過敏性休克。遲發(fā)反應(yīng)初始反應(yīng)后4-6小時(shí)，由于趨化因子和細(xì)胞因子的作用，嗜酸性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤組織，產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞釋放的主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶等造成組織損傷；Th2細(xì)胞分泌的IL-5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖和活化，形成慢性炎癥。慢性階段反復(fù)或持續(xù)接觸過敏原導(dǎo)致組織重塑，如哮喘患者氣道平滑肌增厚、基底膜下纖維化和粘液分泌增加，特應(yīng)性皮炎患者皮膚增厚和纖維化。這一階段除Th2細(xì)胞外，還可能有Th17、ILC2等細(xì)胞參與，并由多種細(xì)胞因子如IL-4、IL-13、IL-17和TGF-β等共同調(diào)控。腫瘤免疫免疫監(jiān)視免疫系統(tǒng)能識(shí)別并清除早期腫瘤細(xì)胞，這一過程被稱為免疫監(jiān)視。NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。NK細(xì)胞通過"缺失自我"機(jī)制識(shí)別MHC-I表達(dá)下調(diào)的腫瘤細(xì)胞，以及通過NKG2D等活化受體識(shí)別腫瘤特異性分子。CD8+T細(xì)胞則識(shí)別腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原可源自突變蛋白、異常表達(dá)的自身蛋白或病毒抗原等。免疫逃逸腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視：下調(diào)MHC-I分子表達(dá)減少抗原呈遞；表達(dá)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子抑制T細(xì)胞功能；分泌抑制性細(xì)胞因子如TGF-β和IL-10；招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞；改變代謝微環(huán)境如增加乳酸產(chǎn)生和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)表達(dá)等，綜合形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。腫瘤免疫編輯腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，包含三個(gè)階段："清除"階段，免疫系統(tǒng)成功識(shí)別并消滅大部分腫瘤細(xì)胞；"平衡"階段，剩余腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)達(dá)成動(dòng)態(tài)平衡，腫瘤被控制但未完全清除；"逃逸"階段，具有低免疫原性或強(qiáng)免疫抑制能力的腫瘤克隆被選擇性擴(kuò)增，最終突破免疫控制形成臨床腫瘤。感染性疾病病毒感染病毒感染主要由細(xì)胞免疫清除。感染早期，I型干擾素產(chǎn)生抗病毒狀態(tài)；NK細(xì)胞識(shí)別并殺傷被感染細(xì)胞；而CD8+T細(xì)胞是清除病毒的主要力量，通過特異性識(shí)別病毒抗原并殺傷感染細(xì)胞。抗體也參與中和游離病毒，如呼吸道合胞病毒。HIV等逆轉(zhuǎn)錄病毒能直接感染CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫缺陷。細(xì)菌感染胞外細(xì)菌主要由中性粒細(xì)胞吞噬殺滅，抗體通過增強(qiáng)吞噬和補(bǔ)體激活促進(jìn)清除。胞內(nèi)細(xì)菌如結(jié)核桿菌、李斯特菌等則需要巨噬細(xì)胞和Th1免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞通過吞噬、活性氧和氮中間體產(chǎn)生、溶酶體降解等機(jī)制殺滅細(xì)菌；Th1細(xì)胞分泌IFN-γ增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺菌能力。真菌感染抗真菌免疫以中性粒細(xì)胞和Th17細(xì)胞為主。中性粒細(xì)胞通過吞噬作用和NETs形成清除真菌；Th17細(xì)胞分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞招募和粘膜抗菌肽產(chǎn)生。此外，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的C型凝集素受體如Dectin-1識(shí)別真菌細(xì)胞壁β-葡聚糖，啟動(dòng)抗真菌免疫。寄生蟲感染對(duì)抗寄生蟲感染主要依靠Th2免疫和嗜酸性粒細(xì)胞。Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，活化巨噬細(xì)胞為M2型（替代活化型），并招募和活化嗜酸性粒細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞釋放顆粒中毒性蛋白直接攻擊寄生蟲。腸道寄生蟲感染還促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌黏液和蠕動(dòng)增加。第九章：免疫細(xì)胞調(diào)控與治療主動(dòng)免疫通過預(yù)防性或治療性疫苗激活個(gè)體自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生針對(duì)特定病原體或疾病的免疫應(yīng)答。接種后，抗原被抗原呈遞細(xì)胞捕獲并呈遞給T細(xì)胞和B細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞。這是最常用的免疫干預(yù)方式，已廣泛應(yīng)用于傳染病預(yù)防。被動(dòng)免疫直接輸入預(yù)先制備的抗體或免疫細(xì)胞，為機(jī)體提供即時(shí)保護(hù)。單克隆抗體是最成功的被動(dòng)免疫治療，可靶向特定分子如腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞因子受體或免疫檢查點(diǎn)，已廣泛用于腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病治療。被動(dòng)免疫見效快但持續(xù)時(shí)間有限。細(xì)胞免疫治療利用體外操控的免疫細(xì)胞進(jìn)行治療。如CAR-T細(xì)胞治療通過基因工程技術(shù)使T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體，特異性識(shí)別腫瘤抗原；樹突狀細(xì)胞疫苗通過體外培養(yǎng)自體樹突狀細(xì)胞并讓其負(fù)載腫瘤抗原，回輸后激活抗腫瘤免疫；NK細(xì)胞治療則利用NK細(xì)胞的強(qiáng)大殺傷能力針對(duì)多種腫瘤。疫苗傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗（如脊髓灰質(zhì)炎Salk疫苗）、減毒活疫苗（如麻疹疫苗）和類毒素疫苗（如破傷風(fēng)疫苗）。這些疫苗通過模擬自然感染過程，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體和記憶T細(xì)胞。減毒活疫苗通常能誘導(dǎo)更強(qiáng)的細(xì)胞免疫和更持久的保護(hù)，但存在恢復(fù)毒力的理論風(fēng)險(xiǎn)；滅活疫苗和類毒素疫苗安全性更高，但可能需要多次接種和佐劑輔助。亞單位疫苗使用病原體的特定組分如純化蛋白（如乙肝表面抗原疫苗）、重組蛋白（如HPV疫苗）或多糖（如肺炎球菌疫苗）。這類疫苗安全性好，但免疫原性可能較弱，通常需要佐劑增強(qiáng)免疫應(yīng)答。結(jié)合疫苗將蛋白載體與多糖共價(jià)連接，能將T細(xì)胞非依賴性抗原轉(zhuǎn)變?yōu)門細(xì)胞依賴性抗原，增強(qiáng)嬰幼兒和老年人的免疫應(yīng)答，如Hib結(jié)合疫苗。新型疫苗平臺(tái)包括病毒載體疫苗（如腺病毒載體COVID-19疫苗）、核酸疫苗（如mRNACOVID-19疫苗）和樹突狀細(xì)胞疫苗等。mRNA疫苗將編碼特定抗原的mRNA包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，進(jìn)入細(xì)胞后直接翻譯成抗原蛋白，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫；病毒載體疫苗利用無致病性病毒攜帶目標(biāo)抗原基因，也能刺激多方面免疫應(yīng)答。這些新平臺(tái)開發(fā)速度快，可快速應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病。單克隆抗體抗體制備從雜交瘤技術(shù)到人源化與全人源抗體1作用機(jī)制中和、ADCC、CDC、信號(hào)阻斷、免疫調(diào)節(jié)2臨床應(yīng)用腫瘤、自身免疫病、感染性疾病治療3新型抗體雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、納米抗體4單克隆抗體是現(xiàn)代生物技術(shù)中最成功的產(chǎn)品之一，在免疫疾病治療中發(fā)揮重要作用。最初通過雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)小鼠抗體，后發(fā)展出嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體，以降低免疫原性。單克隆抗體通過多種機(jī)制發(fā)揮功能：直