難治性幽門螺桿菌感染難治性幽門螺桿菌感染概念

盡管國際上推薦的一些Hp根除方案的根除率可達(dá)到90%或以上,目前我國Hp根除率不到80%。隨著Hp抗生素耐藥性增加、患者依從性差等諸多原因,仍有部分Hp感染者未能得到有效根除,且近年來Hp根除的失敗率卻在慢慢上升,導(dǎo)致Hp根除治療失敗。我們把關(guān)于Hp感染經(jīng)過應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療方案一個(或兩個及以上)療程的治療,不能根除者,稱為難治性Hp感染。難治性Hp感染并非不能根除,對這類患者應(yīng)努力尋找潛在的原因,合理選擇臨床治療方案并設(shè)法根除。難治性幽門螺桿菌感染的原因1、細(xì)菌因素2、宿主因素3、環(huán)境因素4、治療相關(guān)因素

1、細(xì)菌因素(一)1、1耐藥性:原發(fā)性耐藥是由于遺傳性發(fā)生改變及經(jīng)過選擇過程產(chǎn)生的,原發(fā)性耐藥與同類藥物交叉耐藥有關(guān),有明顯的地域差異并隨時間而改變。繼發(fā)性耐藥多為抗生素誘導(dǎo),過多的用藥形成藥物選擇性壓力,使耐藥細(xì)菌占優(yōu)勢。1、2基因型及毒力因子:Hp的主要毒力因子包括空泡細(xì)胞毒素(VacA)和細(xì)胞毒素相關(guān)基因蛋白(CagA),這兩種毒力因子在Hp的致病中起重要作用,與臨床疾病的嚴(yán)重程度有緊密關(guān)系,其對根除治療也有一定的影響。應(yīng)用同樣的根除方案,HpcagA陽性菌株較cagA陰性菌株更容易根除。1、3定植部位:Hp寄生于特別部位如胃竇部與胃體交界處,則更易導(dǎo)致Hp根除治療失敗。細(xì)菌因素(二)1、4定植密度:高密度Hp為Hp根除失敗的獨立危險因素。

1、5球變形:在對Hp的治療中,經(jīng)常發(fā)現(xiàn)用抗生素治療過的慢性胃炎病人胃黏膜病理組織中存在大量球形Hp,這種球形變Hp對抗生素不敏感。一種是差不多死亡或變性的Hp,另一種是雖未死亡,Hp處于休眠狀態(tài)常易形成球形變。1、6菌株混合感染:Hp具有廣泛的異質(zhì)性,不同的患者不僅可感染基因型不同的Hp菌株,而且同一患者也可感染一株以上的菌株。這種混合感染能夠是基因型的不同,也能夠是菌株表型如黏附特異性、對抗生素的耐藥性、空泡毒素的產(chǎn)生等的差異。2、宿主因素

2、1患者依從性2、2基因多態(tài)性2、3胃內(nèi)pH2、4免疫狀態(tài)2、5性別與年齡2、6吸煙與飲酒2、7疾病狀態(tài)2、8胃外部位Hp感染2、1患者依從性患者未按要求完成療程、不定時服藥、減少量等均可導(dǎo)致根除治療失敗。患者良好的依從性是決定成功根除Hp的重要因素。依從性差是導(dǎo)致根除Hp失敗的重要原因之一,引起患者依從性差的因素主要為組方復(fù)雜和藥物不良反應(yīng)。大多數(shù)患者希望用藥次數(shù)少、劑量小、療程短,而目前根除Hp的治療方案服藥次數(shù)多、劑量大。依從性差不但容易導(dǎo)致治療失敗,而且由于不規(guī)則服藥還容易引起Hp耐藥,使得以后的治療更加困難。一些患者本身臨床癥狀較重,根除治療藥物的不良反應(yīng)估計會加重其臨床癥狀而使得患者不能堅持服藥,對這些患者可暫緩根除Hp治療。同時給患者根除Hp治療時要向患者強調(diào)按要求完成療程的重要性,以獲得患者的配合。2、2基因多態(tài)性由于質(zhì)子泵抑制劑的代謝主要通過細(xì)胞色素P450(CYP)2C19途徑,CYP2C19基因多態(tài)性影響含質(zhì)子泵抑制劑的根除治療方案的療效,質(zhì)子泵抑制劑在不同個體間代謝能力的差異是根除Hp治療失敗的另一個重要原因。依照其基因分型的不同可分為強代謝型和弱代謝型,強代謝型者質(zhì)子泵抑制劑清除率高,血藥濃度明顯低于弱代謝型者,常規(guī)質(zhì)子泵抑制劑劑量不能使其胃酸分泌降低到治療水平,從而影響如阿莫西林等藥物的抗Hp療效。另外,P-糖蛋白的基因多態(tài)性也與含質(zhì)子泵抑制劑方案的療效有關(guān)。2、3胃內(nèi)pH

大多數(shù)抗生素根除Hp的MIC依賴于胃內(nèi)pH。通過抑制胃酸,可升高胃內(nèi)pH,干擾Hp生存環(huán)境;胃內(nèi)pH的升高還可使抗生素活性明顯增強;減少抗生素在胃酸中的降解(尤其對克拉霉素);通過減慢胃排空、減少胃液量,增加藥物的濃度(尤其是阿莫西林);增進(jìn)抗生素向黏液層的轉(zhuǎn)移。為此,國內(nèi)外學(xué)者均推薦在Hp根除治療方案中加入PPI。導(dǎo)致胃內(nèi)pH酸度過高的原因主要為PPI劑量不足或漏服。2、4免疫狀態(tài)研究表明,機體免疫狀態(tài)對Hp根除治療也有一定影響。白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平低下與Hp低根除率相關(guān)。Th2反應(yīng)在機體抗Hp感染中起重要作用,給長期感染Hp的小鼠口服治療性Hp疫苗,通過Th2活化介導(dǎo)的胃腸道黏膜免疫反應(yīng)能夠?qū)p成功清除。2、5性別與年齡

研究發(fā)現(xiàn),女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性,容易導(dǎo)致根除治療失敗,原因估計與女性患有婦科疾病,經(jīng)常使用甲硝唑及克拉霉素有關(guān)。在不同地區(qū),性別對Hp根除治療的影響存在差異。老年患者由于更容易對克拉霉素產(chǎn)生耐藥,也是導(dǎo)致根除治療失敗的原因之一。2、6吸煙與飲酒資料顯示,吸煙會降低Hp的根除率。吸煙的十二指腸潰瘍患者的Hp根除率明顯低于不吸煙的患者,原因估計與吸煙增加胃酸分泌有關(guān)。吸煙也是導(dǎo)致根除治療失敗的危險因素。飲酒能使胃黏膜局部Hp的負(fù)荷量減少,有研究資料顯示飲酒者的失敗率明顯低于非飲酒者。2、7疾病狀態(tài)資料表明,十二指腸潰瘍患者Hp的根除率高于非潰瘍性消化不良患者。非潰瘍性消化不良患者Hp對克拉霉素的耐藥率明顯高于十二指腸潰瘍患者,這是導(dǎo)致非潰瘍性消化不良患者Hp根除率降低的主要原因。另外,如患者表現(xiàn)為胃竇炎與胃體炎共存,則其感染的Hp容易被根除。2、8胃外部位Hp感染有研究資料表明,口腔等胃外部位Hp感染估計是Hp根除失敗和Hp復(fù)發(fā)或再感染的重要原因。3、環(huán)境因素

有研究認(rèn)為根除治療失敗的原因與再感染Hp有關(guān),且這種感染易發(fā)生在治療結(jié)束4周或4周以上時間。再感染中的主要傳播途徑為口—口和糞—口,有明顯的人群或家庭的聚集性。在水、土壤、蒼蠅和牛糞中均發(fā)現(xiàn)有Hp特異性DNA,提示Hp存在于自然界環(huán)境中。經(jīng)濟狀況和衛(wèi)生條件差、居住擁擠、文化水平低、非自來水源(如溝、池塘水)以及接觸Hp陽性的唾液、胃液等都是Hp再感染的高危因素。4、治療相關(guān)因素

治療方案藥物組成、劑量、療程是決定Hp根除療效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案,其Hp根除率就比其他方案平均高10%左右。以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的根除Hp三聯(lián)方案的療程也有不同,歐洲和亞太地區(qū)推薦7天療程,而美國則推薦10~14天療程。4、1抗生素選擇選擇單一或者對Hp差不多產(chǎn)生耐藥的抗生素是導(dǎo)致治療失敗的重要原因之一。任何一種抗生素的單獨使用都難以達(dá)到根除效果,同時容易使Hp產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。采納單一制劑治療Hp的根除率為0～20%。鉍劑雖有殺滅Hp的作用,但單獨使用時Hp根除率亦不足20%,因此對Hp感染的治療必須采取聯(lián)合治療。4、2藥物療程和劑量在選擇標(biāo)準(zhǔn)的Hp根除治療方案時,療程不足也是導(dǎo)致根除失敗的原因之一。足夠的療程或者適當(dāng)?shù)难娱L療程,不但能夠提高Hp的根除率,而且能夠減少Hp對抗生素耐藥性的產(chǎn)生。目前國內(nèi)外共識意見中建議,不管是一線或者二線治療方案療程都不應(yīng)少于7天。藥物劑量也是影響治療效果的原因之一。資料顯示,以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法(7天)中,使用克拉霉素0、5克取得的Hp根除率比0、25克明顯提高。4、3藥物不良反應(yīng)部分患者因種種原因未能按要求用藥,除治療方案繁瑣之外,藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致依從性差的另一原因。藥物不良反應(yīng)的總體發(fā)生率約為30%,并影響生活質(zhì)量,其中腹瀉、味覺差在所有不良反應(yīng)中最為常見。醫(yī)生忽視對藥物不良反應(yīng)的解釋工作,造成部分患者對藥物不良反應(yīng)的恐慌,也是患者提早終止用藥并導(dǎo)致根除治療失敗的主要原因。難治性幽門螺桿菌感染的對策

1、幸免耐藥菌株的產(chǎn)生

2、探究治療新藥物和新方法

3、對多次治療失敗者的處理1、幸免耐藥菌株的產(chǎn)生

1、1、嚴(yán)格掌握根除習(xí)慣證:消化性潰瘍,胃淋巴瘤,慢性胃炎伴癥狀、糜爛、萎縮,胃癌術(shù)后,胃癌一級親屬,要求治療者。長期服用PPI或和NSAIDs者。1、2、治療規(guī)范化:普及和推廣正規(guī)、有效的的治療方案,讓所有患者都能夠得到規(guī)范化的治療。規(guī)范化治療是提高Hp根除率、預(yù)防抗生素耐藥的關(guān)鍵。1、3聯(lián)合用藥:遵從聯(lián)合用藥(三聯(lián)或四聯(lián))、劑量充分、療程足夠(至少1周)的原則,幸免一線治療失敗。1、4、幸免再次應(yīng)用耐藥性高的抗生素、1、5、提高患者的依從性、2、探究治療新藥物和新方法2、1開發(fā)新型治療抗生素2、2尋找治療新方案2、3中醫(yī)中藥和傳統(tǒng)療法2、4中西醫(yī)結(jié)合2、5微生態(tài)治法2、6免疫防治開發(fā)新型治療抗生素和方案2、1、用治療Hp的新藥或特別規(guī)藥物如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素,尤其是對一線治療失敗者,此種情況下多數(shù)Hp已對該治療方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多,產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥,如此可供選擇的常規(guī)藥物差不多特別少,左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類抗生素,替換常規(guī)三聯(lián)療法中的克拉霉素、甲硝唑,其Hp根除率90%,耐藥率卻明顯低于克拉霉素;Hp對利福平類藥物還特別不耐藥,利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可獲得較高的根除率。2、2、積極探究尋找治療Hp的新方案,如貫序療法、新的三聯(lián)、四聯(lián)甚至五聯(lián)療法。中醫(yī)中藥和中西醫(yī)結(jié)合2、3、中醫(yī)藥:經(jīng)過我國、日本等國的專家研究,差不多發(fā)現(xiàn)在中草藥中有許多抗Hp的藥材(如黃連、丹參、連翹、白芍、烏梅、黃芩等),但單味藥物的抑菌率均較低。臨床研究證明Hp感染與中醫(yī)證型關(guān)系中以脾胃濕熱和脾胃氣虛較為緊密,在中醫(yī)病因?qū)W中“邪氣”包含致病微生物,具有傳染性,其中的濕熱邪氣發(fā)病呈隱匿性、漸進(jìn)性和反復(fù)性,這與Hp感染的胃病臨床表現(xiàn)特別相似,表明濕熱邪氣-脾胃濕熱-Hp感染之間的關(guān)系,即濕熱適宜Hp的生長和繁殖。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為“邪之所湊,其氣必虛”,故脾胃虛弱,正氣不足者也易感染Hp,而Hp菌感染使脾胃虛弱更為嚴(yán)重。2、4、中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)用的特點:①療效較高;②副作用減少;③潰瘍的愈合質(zhì)量提高,顯示了極大的優(yōu)越性和必要性。因此,在實驗研究的基礎(chǔ)上采納中西醫(yī)結(jié)合二或三聯(lián)用藥,一方面能增加Hp補救治療的根除率,另一方面,也能改善病人的消化道癥狀和西藥的副作用。微生態(tài)治法和免疫防治2、5、微生態(tài)治法:一些微生態(tài)制劑如雙歧三聯(lián)活菌對Hp也有明顯的殺傷作用,可作為輔助治療的選擇。研究發(fā)現(xiàn),乳酸菌或酵母制劑可降低Hp在胃黏膜的定植水平,并能減少抗生素所引起的腹瀉等副作用,提高患者的依從性,從而有利于Hp的根除。免疫防治:努力研制和開發(fā)Hp疫苗,讓感染的免疫防治變成現(xiàn)實。已有特別多學(xué)者致力于Hp疫苗的研究。有些研究已進(jìn)入臨床試驗時期,如以后能研制出可用于人類的高效無毒的Hp疫苗,不僅能夠減少患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),而且能夠幸免耐藥菌株的產(chǎn)生,能夠?qū)σ旬a(chǎn)生抗生素耐藥的菌株有效。3、對多次治療失敗者的處理