脂質代謝課程概述1脂質定義分類脂類物質的基本特性與分類體系主要功能能量儲存、膜結構、信號傳遞3代謝過程脂質的定義物理特性不溶于水溶解性溶于有機溶劑分子組成脂肪酸及其衍生物脂質的分類1分類基礎按化學特性與結構分類2不可皂化脂質無酯鍵結構3可皂化脂質含酯鍵結構不可皂化脂質膽固醇細胞膜的重要組成類固醇激素前體脂溶性維生素維生素A：視覺功能維生素D：鈣磷代謝維生素E：抗氧化維生素K：凝血因子可皂化脂質甘油三酯能量儲存的主要形式磷脂細胞膜的主要成分鞘脂神經組織重要成分脂質的主要功能能量儲存高效能量庫細胞膜結構形成生物膜信號分子調節生理過程激素前體合成類固醇激素脂質代謝概述消化和吸收脂肪酶水解，形成乳糜微粒合成細胞內構建脂質分子分解β-氧化產生能量轉運脂蛋白介導的循環運輸脂質的消化1口腔舌脂肪酶作用有限2胃胃脂肪酶初步水解3小腸胰脂肪酶主要水解膽汁乳化脂肪脂質的吸收形成膠束膽汁酸乳化形成微小液滴小腸上皮吸收脂肪酸和單酰基甘油通過擴散或轉運蛋白進入細胞重新合成甘油三酯進入內質網重新合成復雜脂質乳糜微粒形成包裝成脂蛋白進入淋巴系統脂肪酸的代謝β-氧化分解產生能量線粒體基質進行高能電子傳遞鏈脂肪酸合成構建長鏈脂肪酸細胞質進行消耗還原力β-氧化概述發生位置線粒體基質中進行反應本質脂肪酸碳鏈逐步去除能量產生產生FADH?、NADH和乙酰CoA調控機制肉堿轉運系統是關鍵調控點β-氧化過程活化脂肪酸+CoA+ATP→脂酰CoA+AMP+PPi脫氫脂酰CoA脫氫形成反式烯酰CoA水合加水形成L-β-羥酰CoA再脫氫形成β-酮酰CoA硫解生成乙酰CoA和縮短的脂酰CoAβ-氧化能量產生1FADH?每循環產生1個1NADH每循環產生1個1乙酰CoA每循環產生1個131ATP棕櫚酸完全氧化產生脂肪酸合成概述定義從乙酰CoA合成長鏈脂肪酸的過程位置細胞質中進行關鍵酶乙酰CoA羧化酶和脂肪酸合成酶系統能量需求消耗NADPH提供還原力脂肪酸合成過程乙酰CoA羧化形成丙二酰CoA鏈延長脂肪酸合成酶催化縮合進一步延長內質網和線粒體進一步延長去飽和去飽和酶引入雙鍵脂肪酸合成調控胰島素促進脂肪酸合成1胰高血糖素抑制脂肪酸合成2SREBP-1c上調合成基因表達3營養狀態高糖高脂飲食促進合成4甘油三酯代謝合成甘油-3-磷酸+脂酰CoA主要在肝臟和脂肪組織能量過剩狀態促進合成分解（脂肪動員）脂肪酶水解甘油三酯主要在脂肪組織禁食或運動狀態激活甘油三酯合成甘油三酯合成主要通過兩條途徑：甘油-3-磷酸途徑和單酰基甘油途徑甘油三酯分解激素刺激兒茶酚胺和胰高血糖素激活脂肪酶活化激素敏感脂肪酶磷酸化激活甘油三酯水解依次水解釋放脂肪酸產物釋放脂肪酸與白蛋白結合進入血液磷脂代謝磷脂合成生成細胞膜主要成分磷脂酰膽堿合成途徑磷脂酰乙醇胺合成途徑磷脂分解磷脂酶家族催化產生重要信號分子膜脂更新和改建磷脂合成1磷脂細胞膜基本結構2合成途徑Kennedy途徑和CDP-DAG途徑3前體物質甘油-3-磷酸和脂酰CoA4極性頭基膽堿、乙醇胺、肌醇等磷脂分解磷脂酶A1水解sn-1位酯鍵磷脂酶A2水解sn-2位酯鍵，釋放花生四烯酸磷脂酶C水解磷酸鍵，產生DAG和IP3磷脂酶D水解膽堿基團，產生磷脂酸膽固醇代謝合成肝臟HMG-CoA還原酶途徑1轉運脂蛋白介導循環調控SREBP和LXR轉錄調控排泄轉化為膽汁酸排出4膽固醇合成起始反應乙酰CoA縮合形成HMG-CoA限速步驟HMG-CoA還原為甲羥戊酸3異戊二烯形成形成C5基本單位4鯊烯合成C30中間體形成環化反應形成四環結構膽固醇轉運VLDL肝臟分泌，轉運內源性甘油三酯LDL膽固醇主要載體，"壞"膽固醇HDL促進膽固醇逆轉運，"好"膽固醇膽固醇代謝調控SREBP調控膽固醇低時活化合成基因LXR調控膽固醇高時促進排泄反饋抑制產物抑制HMG-CoA還原酶藥物干預他汀類抑制合成酮體代謝酮體生成肝臟中進行禁食狀態激活乙酰CoA來源主要產物：乙酰乙酸、β-羥丁酸酮體利用心臟、腎臟和腦等組織能量來源替代葡萄糖轉化為乙酰CoA進入TCA循環產生能量酮體生成底物來源脂肪酸β-氧化產生大量乙酰CoA乙酰CoA縮合形成乙酰乙酰CoAHMG-CoA形成加入第三分子乙酰CoA裂解反應形成乙酰乙酸還原反應部分轉化為β-羥丁酸酮體利用酮體攝取單羧酸轉運蛋白介導進入細胞激活琥珀酰CoA:3-酮酸CoA轉移酶催化β-羥丁酸氧化轉化為乙酰乙酸末端代謝生成乙酰CoA進入TCA循環脂質與膜結構膜脂雙層磷脂形成基本結構膜流動性不飽和脂肪酸增加流動性脂筏膽固醇與鞘脂富集區域膜蛋白環境影響膜蛋白功能脂質與信號轉導磷脂酰肌醇系統產生IP3和DAG第二信使蛋白激酶CDAG激活PKC磷酸化底物鈣信號IP3介導鈣離子釋放鞘脂信號神經酰胺和鞘氨醇-1-磷酸脂質與炎癥花生四烯酸代謝產物在炎癥反應中發揮重要作用，不同產物具有促炎或抗炎效應脂質過氧化自由基攻擊不飽和脂肪酸易受攻擊脂質過氧化物形成形成脂質氫過氧化物膜損傷破壞膜結構與功能抗氧化防御維生素E、谷胱甘肽過氧化物酶保護脂蛋白代謝脂蛋白按密度分為：乳糜微粒、VLDL、LDL、HDL，負責脂質在水環境中的轉運乳糜微粒代謝1合成小腸上皮細胞合成含外源性脂質2分泌通過淋巴系統進入血液3循環代謝脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯4殘粒清除肝臟攝取乳糜微粒殘粒VLDL代謝肝臟合成內源性甘油三酯的主要載體分泌入血通過高爾基體分泌系統循環代謝脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯轉化為LDL逐漸富集膽固醇酯LDL代謝LDL形成VLDL代謝的終產物1循環轉運主要膽固醇載體2細胞攝取LDL受體介導內化3膽固醇利用膜合成或激素前體4HDL代謝初始HDL形成肝臟和小腸分泌載脂蛋白A-I膽固醇攝取ABCA1轉運蛋白介導外周組織膽固醇轉移LCAT作用卵磷脂膽固醇酰基轉移酶促進膽固醇酯化CETP交換膽固醇酯轉運蛋白介導膽固醇酯與甘油三酯交換肝臟清除經SR-BI受體攝取或轉化為膽汁酸脂質代謝紊亂高脂血癥血脂異常升高可分為多種類型遺傳和環境因素動脈粥樣硬化LDL氧化修飾泡沫細胞形成斑塊形成導致血管狹窄高脂血癥類型血脂異常主要機制I型乳糜微粒增高脂蛋白脂肪酶缺乏IIa型LDL增高LDL受體缺陷IIb型LDL和VLDL增高復合型高脂血癥III型殘粒增高載脂蛋白E異常IV型VLDL增高內源性甘油三酯增高動脈粥樣硬化1LDL氧化修飾氧化LDL形成內皮炎癥單核細胞募集與活化泡沫細胞形成巨噬細胞攝取氧化LDL斑塊形成纖維帽形成與不穩定化脂肪肝肝細胞脂質堆積甘油三酯積累超過肝重5%酒精性脂肪肝乙醇代謝增加NADH/NAD+比例非酒精性脂肪肝胰島素抵抗增加脂肪酸流入藥物性脂肪肝某些藥物干擾脂質代謝肥胖脂肪組織擴張脂肪細胞體積增大和數量增加低度炎癥脂肪因子分泌失衡和巨噬細胞浸潤異位脂肪沉積肝臟、肌肉等非脂肪組織脂質積累糖尿病與脂質代謝正常人糖尿病患者胰島素缺乏或抵抗導致脂肪動員增加，肝臟VLDL合成增加，形成特征性血脂異常脂質代謝與癌癥脂質合成增強支持細胞膜生物合成1β-氧化改變適應能量需求2脂質信號通路促進腫瘤發生發展3治療靶點脂肪酸合成酶抑制4脂質代謝與神經系統疾病阿爾茨海默病ApoE4基因型膽固醇代謝異常Aβ沉積與脂筏關系帕金森病α-突觸核蛋白聚集線粒體脂質過氧化神經元磷脂異常脂質代謝與心血管疾病60%冠心病風險LDL升高相關風險增加30%風險降低LDL每降低1mmol/L40%保護作用HDL升高的心臟保護血脂異常是心血管疾病的獨立危險因素，LDL降低和HDL升高可顯著降低風險脂質代謝調控的營養因素飽和脂肪提高LDL水平不飽和脂肪降低LDL水平反式脂肪提高LDL并降低HDL高碳水化合物可提高甘油三酯脂質代謝調控的激素因素1胰島素促進脂肪合成，抑制分解2胰高血糖素促進脂肪分解，抑制合成3腎上腺素刺激脂肪動員與氧化皮質醇促進脂肪再分布脂質代謝與運動運動時間（分鐘）脂肪氧化率糖氧化率隨著運動持續時間延長，脂肪氧化逐漸增加，成為主要能量來源脂質代謝研究方法同位素示蹤標記脂肪酸跟蹤代謝途徑代謝組學全譜系分析脂質代謝物分子生物學基因敲除與過表達臨床研究血脂譜與疾病關聯脂質組學定義全面系統研究生物樣本中所有脂類樣本前處理脂質提取與分離分析技術質譜與核磁共振數據處理生物信息學分析應用價值生物標志物發現與機制研究脂質代謝的藥物干預他汀類抑制HMG-CoA還原酶貝特類激活PPARαPCSK9抑制劑單抗阻斷PCSK9依折麥布抑制膽固醇吸收脂質代謝與基因治療1靶向基因LDL受體、PCSK9等2載體系統病毒載體與非病毒載體3遞送策略肝臟靶向遞送4CRISPR應用精準基因編輯糾正突變脂質代謝與個體化醫療基因多態性APOE基因型LDL受體變異PCSK9多態性精準營養學基因-飲食交互作用營養干預個體化代謝表型分型脂質代謝與衰老1234脂肪重分布內臟脂肪增加胰島素抵抗脂肪組織功能障礙氧化應激脂質過氧化增加線粒體