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文檔簡(jiǎn)介
第十七章
體液腫瘤標(biāo)志物1體液腫瘤標(biāo)志物教學(xué)目標(biāo)與要求掌握常用腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用和評(píng)價(jià)。熟悉其含義和分類以及基因類腫瘤標(biāo)志物的進(jìn)展與臨床應(yīng)用。2體液腫瘤標(biāo)志物主要內(nèi)容(1)概念(定義、分類、臨床應(yīng)用)(2)酶類腫瘤標(biāo)志物(3)激素類腫瘤標(biāo)志物(4)胚胎抗原(5)特殊蛋白腫瘤標(biāo)志物(6)糖蛋白類抗原(7)血中癌基因蛋白(8)其他腫瘤標(biāo)志物(9)臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題3體液腫瘤標(biāo)志物
腫瘤(tumor)又稱新生物(neoplasma),是機(jī)體在各種致瘤因素的作用下,組織和細(xì)胞在基因水平上失去了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控,導(dǎo)致的異常生長(zhǎng)和分化。即指失去了正常生物調(diào)控的異常生長(zhǎng)、分化的細(xì)胞和組織。第一節(jié)
概
述
一、腫瘤發(fā)生與分類
(一)定義4體液腫瘤標(biāo)志物(二)特點(diǎn)和分類特點(diǎn):細(xì)胞增殖、分化異常出現(xiàn)惡性生長(zhǎng);失去細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與組織間的正常聯(lián)系;侵襲周圍正常組織并發(fā)生轉(zhuǎn)移。根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)可分為:良性腫瘤:局部膨脹性生長(zhǎng),速度比較緩慢;
常有較完整的包膜;
壓迫鄰近組織器官,但不侵蝕破壞;
不向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,危害性較小。惡性腫瘤:表現(xiàn)為細(xì)胞的無休止和無序的分裂,
有侵襲性(向周圍組織侵潤)和轉(zhuǎn)移 性,危害性大。5體液腫瘤標(biāo)志物(三)惡性腫瘤的分類①癌癥(Carcinoma)起源于上皮細(xì)胞,約占惡性腫瘤的85%;②惡性肉瘤(Sarcoma):起源于組織細(xì)胞,如肌肉組織、骨骼及脂肪組織,約占腫瘤的6%左右;③淋巴瘤和白血病(LymphomaandLeukemia):起源于白細(xì)胞的產(chǎn)生組織,如骨髓、淋巴腺等,可發(fā)生于各年齡段,約占惡性腫瘤的5%左右;④其它惡性腫瘤:包括腦瘤及其它罕見的癌癥,約占惡性腫瘤的4%。6體液腫瘤標(biāo)志物(四)惡性腫瘤的發(fā)生的機(jī)制腫瘤是一種基因疾病,其發(fā)生是一個(gè)多因素、多階段、多基因參與的復(fù)雜過程。引起細(xì)胞癌變
外因通過內(nèi)因起作用
癌變正常細(xì)胞癌變細(xì)胞細(xì)胞生物大分子(DNA、RNA、蛋白質(zhì))結(jié)構(gòu)與功能異常
化學(xué)致癌劑環(huán)境因素致癌病毒放射線7體液腫瘤標(biāo)志物癌基因與抑癌基因其結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常
細(xì)胞增殖生長(zhǎng)調(diào)節(jié)系統(tǒng):
癌基因(正調(diào)節(jié))(促進(jìn)增殖,抑制分化和凋亡)(通過表達(dá)產(chǎn)物-----生長(zhǎng)因子發(fā)揮作用)抑癌基因(負(fù)調(diào)節(jié))(抑制增殖,促進(jìn)分化、成熟、衰老,最后凋亡)
當(dāng)多個(gè)癌基因異常激活時(shí)或當(dāng)抑癌基因缺失、突變或基因產(chǎn)物失活時(shí)可引起細(xì)胞癌變。細(xì)胞癌變的分子學(xué)基礎(chǔ)8體液腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞癌變的免疫監(jiān)視學(xué)說1、機(jī)體免疫活化性細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞、K細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)有識(shí)別腫瘤細(xì)胞的作用,在早期殺滅異常細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下或受抑制時(shí),腫瘤的發(fā)生率高。2、腫瘤細(xì)胞有逃脫免疫監(jiān)視的能力,妨礙機(jī)體的免疫監(jiān)視的功能。
9體液腫瘤標(biāo)志物二、腫瘤標(biāo)志物的概念
(一)腫瘤標(biāo)志物定義(TumorMarkers,TM)TM是指由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的或特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞的物質(zhì),或是宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)。當(dāng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展時(shí),這些物質(zhì)明顯異常,標(biāo)志腫瘤的存在。
◆TM或是大分子的蛋白質(zhì)(包括肽類激素和酶),或是小分子的脂類或氨基酸衍生物。
◆存在于腫瘤細(xì)胞和組織中,存在于血液和其它體液。
◆能利用免疫化學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行定性或定量的檢測(cè)。10體液腫瘤標(biāo)志物(二)理想的腫瘤標(biāo)志物條件①敏感性高;②特異性高;③腫瘤標(biāo)志物的濃度和腫瘤大小相關(guān);④腫瘤標(biāo)志物濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度有關(guān),能協(xié)助腫瘤分期和預(yù)后判斷;⑤存在于體液特別血液中易于檢測(cè)。11體液腫瘤標(biāo)志物(三)腫瘤標(biāo)志物的研究概況①1846年—1928年,本周氏蛋白的發(fā)現(xiàn)(第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物,現(xiàn)已被確認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)志)。②1929年—1962年,發(fā)現(xiàn)一些激素、酶及同工酶等在惡性腫瘤的應(yīng)用價(jià)值。1930年Zondek發(fā)現(xiàn)人絨毛膜促性腺激素(HCG)可輔助診斷絨毛膜癌等。1932年Cushing等報(bào)道了促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)對(duì)惡性腫瘤的輔助診斷價(jià)值。40年代報(bào)道了一些酶在腫瘤病人的血清中增高,成骨肉瘤血清中有堿性磷酸酶的升高。1959年Markert等發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者體液中可出現(xiàn)異常變化的同工酶譜
。12體液腫瘤標(biāo)志物③
1963年—1975年,現(xiàn)代腫瘤標(biāo)志物研究以發(fā)現(xiàn)胚胎蛋白為標(biāo)志物。1963年Abelev發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白(AFP)1965年Glod和Freeman發(fā)現(xiàn)癌胚抗原(CEA)。④1976年至今,其研究進(jìn)展及應(yīng)用主要表現(xiàn)以下三方面:第一,1975年Kohler和Milstein成功地創(chuàng)建了淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù),1979年Koprowski用結(jié)腸癌細(xì)胞制備單克隆抗體,識(shí)別糖類抗原,建立了一系列特異性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志和CA系列。
第二,發(fā)現(xiàn)腫瘤的基因標(biāo)志,1976年Bishop和Varmug等發(fā)現(xiàn)癌基因與腫瘤的發(fā)生關(guān)系,是使腫瘤標(biāo)志的研究從分子水平提高到基因水平。第三,腫瘤標(biāo)志的檢測(cè)技術(shù)的靈敏度和特異性大為提高。免疫定量技術(shù)由半定量或靈敏度較低的過渡到高靈敏度并能準(zhǔn)確定量的放射免疫測(cè)定或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定單克隆抗體技術(shù)的廣泛應(yīng)用。13體液腫瘤標(biāo)志物(四)腫瘤標(biāo)志物的分類按腫瘤標(biāo)志物本身的化學(xué)特性可分為以下7類:①腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物;②酶類標(biāo)志物;③糖類標(biāo)志物;④激素類標(biāo)志物;⑤微球蛋白類標(biāo)志物;⑥基因類標(biāo)志物;⑦其它類標(biāo)志物。14體液腫瘤標(biāo)志物三、腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用范圍
(一)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)
腫瘤是單克隆的產(chǎn)物,由單一腫瘤細(xì)胞分化而來。根據(jù)腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果,大部分腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間約40~140天,平均60天,轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)速度較原發(fā)瘤快1.5~2倍。直徑1cm的腫瘤,大約含有109個(gè)腫瘤細(xì)胞,是原始腫瘤細(xì)胞倍增30次的結(jié)果。一個(gè)實(shí)體瘤從1個(gè)腫瘤細(xì)胞到109細(xì)胞約需8~18年。物理儀器的最低檢測(cè)限是1cm(109個(gè)腫瘤細(xì)胞),生物化學(xué)標(biāo)志最低檢測(cè)限為108細(xì)胞。在所有的標(biāo)志中,能用于普查無癥狀腫瘤病人的標(biāo)志只有兩個(gè),前列腺特異抗原(PSA)和甲胎蛋白(AFP)。15體液腫瘤標(biāo)志物(二)腫瘤的鑒別診斷與分期腫瘤標(biāo)志物常用于鑒別良、惡性腫瘤,此時(shí)臨床已獲得足夠證據(jù)證明患者可能患某臟器腫瘤,腫瘤標(biāo)志物往往能提供有用的信息幫助區(qū)分良、惡性腫瘤。由于血清標(biāo)志的升高水平常和腫瘤的大小和惡性程度有關(guān),腫瘤標(biāo)志物的定量檢測(cè)可以有助于臨床分期,能判斷疾病處于穩(wěn)定期、進(jìn)展期或惡化期。
16體液腫瘤標(biāo)志物(三)腫瘤的預(yù)后判斷治療前腫瘤標(biāo)志物濃度明顯異常,表明腫瘤較大,患病較長(zhǎng)可能已有轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。一些指標(biāo)專用于觀察預(yù)后,如乳腺癌的雌激素受體和孕激素受體,如兩者陰性,即使CA153不太高,預(yù)后也差,復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)較高,治療效果不好。類似的指標(biāo)還有上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、癌基因c-erB-2編碼蛋白(c-erB-2)異常,這些指標(biāo)陽性都預(yù)示較差的預(yù)后。
17體液腫瘤標(biāo)志物(四)腫瘤的療效監(jiān)測(cè)大部分腫瘤標(biāo)志物的測(cè)值和腫瘤治療效果相關(guān)。標(biāo)志物下降程度反映了治療成功程度。下降至正常或治療前水平的95%認(rèn)為治療成功。如手術(shù)或放、化療后腫瘤標(biāo)志物未能如預(yù)期的下降,說明治療失敗。腫瘤標(biāo)志物下降的速度取決于標(biāo)志的半壽期,腫瘤標(biāo)志從高濃度降至正常,大約需要5~7個(gè)半壽期。
腫瘤標(biāo)志物半壽期參考范圍CEA3~4天<2.5~5mg/LCA19-98.5天<37kU/LAFP4~5天<10μg/LPSA2.3~3.2天<2.5~6.5μg/LhCG12~20小時(shí)<5~10U/LCA15-38~15天<25~35kU/LCA1254.8天<35kU/LSCC20分<1.5μg/LCYFRA21-14天<1.8μg/LTPA7天<95U/L18體液腫瘤標(biāo)志物(五)腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)關(guān)于直腸癌和乳腺癌腫瘤標(biāo)志應(yīng)用中建議:手術(shù)后的病人應(yīng)每隔2~3個(gè)月測(cè)定一次腫瘤標(biāo)志,連續(xù)至少兩年。在未再給予治療時(shí),至少連續(xù)二次(兩個(gè)時(shí)間間期)腫瘤標(biāo)志物呈直線上升,可認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)。正在治療的病人,腫瘤標(biāo)志物的升高,意味疾病惡化。惡化定義為腫瘤標(biāo)志物測(cè)定值增加25%,為了可靠,2~4周應(yīng)再復(fù)查一次。19體液腫瘤標(biāo)志物一些腫瘤標(biāo)志物及其主要應(yīng)用范圍腫瘤標(biāo)志物主要應(yīng)用范圍甲胎蛋白AFP肝癌和精原細(xì)胞瘤CA125卵巢癌CA19-9胰腺癌CA15-3乳腺癌CA72-4胃癌降鈣素(Calcitonin)髓性甲狀腺癌癌胚抗原CEA直結(jié)腸癌絨毛膜促性激素hCG非精原細(xì)胞瘤,絨毛膜上皮細(xì)胞癌,葡萄胎,精原細(xì)胞癌雌激素受體乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計(jì)和預(yù)后判斷孕激素受體乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計(jì)和預(yù)后判斷前列腺特異抗原PSA前列腺癌鱗狀細(xì)胞癌抗原SCCA鱗狀細(xì)胞癌組織多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌20體液腫瘤標(biāo)志物第三節(jié)
腫瘤標(biāo)志物生物化學(xué)特性
及臨床應(yīng)用21體液腫瘤標(biāo)志物
一、腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物
腫瘤胚胎性抗原:指癌瘤細(xì)胞重新表達(dá)某些在胚胎細(xì)胞才有的而在成人后逐漸下降、消失的蛋白質(zhì)成分。最常見的是:AFPCEA
22體液腫瘤標(biāo)志物
(一)甲胎蛋白(α-fetoportein,AFP)
生物化學(xué)特性AFP是胎兒血中的主要蛋白質(zhì)成分,主要由胚胎期的肝細(xì)胞和卵黃囊產(chǎn)生。妊娠6周開始合成;12~14周合成達(dá)高峰(血清濃度為1~3g/L);出生后下降,出生時(shí)的臍帶血含量約10~100mg/L,一年后約為5.8μg/L。MW:70KD,由590氨基酸組成,含糖量為4%,23體液腫瘤標(biāo)志物
臨床應(yīng)用1.AFP與肝癌⑴診斷原發(fā)性肝癌;是目前公認(rèn)早期診斷的主要標(biāo)志物;(以血清含量>400μg/L作為診斷閾值)肝癌普查(但需注意AFP陰性不能排除HCC
)。AFP超過500μg/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)基本正常,意味著存在肝癌。
⑵判斷分化程度;⑶用于病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷;AFP含量與腫瘤的大小呈正相關(guān)⑷動(dòng)態(tài)觀察AFP含量和ALT酶活性的變化鑒別診斷良性肝臟疾病。
2.AFP與生殖細(xì)胞瘤AFP與HCG同時(shí)檢測(cè)有利于生殖細(xì)胞瘤的分型和分期。24體液腫瘤標(biāo)志物
(二)癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)
生物化學(xué)特性1、于結(jié)腸癌的提取物中發(fā)現(xiàn),也出現(xiàn)在胚胎細(xì)胞上,故稱癌胚抗原。2、CEA是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性酸性糖蛋白,含糖量約為45%~55%;和免疫球蛋白lgG的γ重鏈結(jié)構(gòu)極相似。分子量150~300kD,由64l個(gè)氨基酸組成。3.CEA屬細(xì)胞表面糖蛋白家族,胎兒在妊娠兩個(gè)月后由消化道分泌CEA,出生后消失。正常組織分泌CEA的有:支氣管,唾液腺,小腸,膽管,胰管,尿道,前列腺。成人CEA主要是由結(jié)腸粘膜細(xì)胞分泌到糞便中,少量重吸收入血。4.參考值上限:健康人CEA<3μg/L,吸煙者<5μg/L。
25體液腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用CEA是一種低器官特異性腫瘤標(biāo)志物。不適合作某種惡性腫瘤的診斷和篩查,但對(duì)預(yù)后判斷、療效觀察及輔助診斷是一個(gè)有效的監(jiān)測(cè)指標(biāo),也是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)。1、用于輔助診斷:當(dāng)CEA比正常持續(xù)升高5~10倍,強(qiáng)烈提示惡性腫瘤特別是腸癌的存在。
腫瘤名稱陽性率結(jié)腸癌70%~90%(70%)胰腺癌(中晚期)88%~91%,(55%)肺癌76%,(45%)乳腺癌70%(40%)2、檢測(cè)胃液中的CEA對(duì)胃癌(50%)有一定的診斷意義。26體液腫瘤標(biāo)志物3.在直腸癌,CEA濃度和Duke分期有關(guān),28%的A期和45%的B期CEA都異常。4.高水平的CEA>80μg/L,腫瘤已有轉(zhuǎn)移的標(biāo)志,CEA是一種細(xì)胞粘附分子,極易浸潤和轉(zhuǎn)移。在早期和局部的乳腺癌,CEA常在正常參考值范圍,一旦CEA升高,往往意味有轉(zhuǎn)移。5.CEA是一個(gè)有效的治療監(jiān)視指標(biāo),是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo).腫瘤治療有效,CEA即行下降。如CEA水平又升高往往意味腫瘤的復(fù)發(fā)。6.注意排除非癌性CEA升高。
良性疾病如吸煙者、酒精性肝硬化、肺氣腫、結(jié)腸息肉、非特異性結(jié)腸炎、胰腺炎、良性乳腺疾病等也可引起CEA的上升.27體液腫瘤標(biāo)志物
二、酶類腫瘤標(biāo)志物
酶類標(biāo)志物特點(diǎn)①酶類存在廣泛,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及全身多種酶類;②許多臟器在其損傷、炎癥和功能改變時(shí)都能引起酶的異常——酶類標(biāo)志物特異性不高;③主要用于腫瘤治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)。正常時(shí),組織中酶的濃度是血清中的許多倍,酶類標(biāo)志物的敏感性較高,但其低特異性限制了酶類標(biāo)志物的應(yīng)用;④同功酶分析的應(yīng)用提高了酶標(biāo)志物的敏感性和臟器特異性;28體液腫瘤標(biāo)志物
(一)前列腺特異性抗原
(prostatespecificantigen,PSA)
生物化學(xué)特性1、PAS是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的單鏈糖蛋白。由238個(gè)氨基酸組成,分子量28.4kD。2、具有酶活性,與精液液化有關(guān)。29體液腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物①前列腺癌的篩查和早期診斷;一般以4.0μg/L作為參考值的上限,t-PSA>4μg/L判斷為陽性②病情、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷PSA和前列腺癌的惡性程度及轉(zhuǎn)移有關(guān)。③監(jiān)測(cè)前列腺癌的復(fù)發(fā)臨床發(fā)現(xiàn)前列腺手術(shù)后,即使沒有癥狀,PSA>0.5μg/L,其復(fù)發(fā)比例遠(yuǎn)高于PSA<0.5μg/L者。
30體液腫瘤標(biāo)志物(二)神經(jīng)元特異性烯醇化酶
(neuronspecificenolase,NSE)
生物化學(xué)特性又稱磷酸烯醇轉(zhuǎn)化酶。是糖酵解中的關(guān)鍵酶,催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。有5種形式,即αα、ββ、γγ、αβ、αγ。二聚體是該酶的活性形式。α亞基主要存在于肝、腎等組織;β亞基主要存在于骨骼肌和心肌組織中;γ亞基組成的同工酶γγ和αγ存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中,故稱為NSE。31體液腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用放免和酶免都可以用來測(cè)定NSE,血清NSE正常參考值上限為12.5mg/L。①NSE是小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物。NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌敏感度為80%,特異性為80%~90%,NSE對(duì)兒童型的神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90%。②應(yīng)用于療效觀察、預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)及預(yù)后判斷NSE和病情的發(fā)展相關(guān),其值越高,疾病惡性程度越高。患者血清NSE初始化水平低于100mg/L者預(yù)后良好,存活率高。
③NSE水平升高還可見于某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如嗜鉻細(xì)胞瘤、黑色素瘤、胰島細(xì)胞瘤,甲狀腺髓樣瘤等32體液腫瘤標(biāo)志物AFU存在于多種細(xì)胞的溶酶體及體液中,為一種酸性糖蛋白,是水解糖蛋白或糖脂中α-L巖藻糖苷鍵的酶,參與糖脂、糖蛋白、糖的代謝
臨床意義
1、主要用于遺傳性AFU缺乏引起的巖藻糖貯積病的診斷2、作為原發(fā)性肝癌又一敏感、特異的新標(biāo)志物。生化特性
(三)α-L巖藻糖苷酶(AFU)33體液腫瘤標(biāo)志物(四)堿性磷酸酶(AlkalinePhosphatase,ALP)生物化學(xué)特性:在堿性條件下,水解各種磷酸酯鍵釋放出無機(jī)磷,在磷酸基的轉(zhuǎn)移中起重要作用。ALP來自肝臟、胎盤和骨組織。臨床意義:①ALP升高最常見于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌。ALP特別肝型同工酶判斷肝癌轉(zhuǎn)移好于其他生物化學(xué)指標(biāo);②懷孕的婦女血清胎盤型ALP(PALP)升高。PALP在正常人幾乎為0,其升高見于各種癌癥,如卵巢癌、胃腸道癌、精原細(xì)胞癌和霍奇金氏病;③ALP骨同功酶(BALP)是判斷癌癥骨轉(zhuǎn)移的很好標(biāo)志。④動(dòng)態(tài)觀察ALP及其同功酶的變化可以有助于判斷預(yù)后。34體液腫瘤標(biāo)志物定義:是當(dāng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞時(shí),細(xì)胞表面糖蛋白發(fā)生變異而形成的一種與正常細(xì)胞不同的特殊抗原物質(zhì),或是由腫瘤細(xì)胞分泌的含糖的復(fù)合物。命名:CA后面的數(shù)字代表的是制造該抗原的腫瘤細(xì)胞株的編號(hào)分類:
CA125、CA15-3、是哺乳動(dòng)上皮細(xì)胞分泌的大分子量粘蛋白,其中CA15-3,是乳癌的腫瘤標(biāo)志物;CA19-9、CA50、CA72-2、CA242是唾液酸巖藻糖的衍生物,常是消化道腫瘤的標(biāo)志物。三、糖類抗原(Carbohydrateantigen,CA)35體液腫瘤標(biāo)志物生化特性
CA125是一種分子量>200KD的高分子糖蛋白。主要存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中,健康人群血清中CA125的含量很低,其上限為35KU/L。(一)卵巢、乳腺腫瘤標(biāo)志物
1、CA12536體液腫瘤標(biāo)志物臨床意義
★鑒定良性和惡性骨盆腫塊較好的標(biāo)志物,敏感度78%、特異性95%、陽性預(yù)測(cè)價(jià)值82%、陰性預(yù)測(cè)價(jià)值91%。某些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥,盆腔炎、卵巢囊腫等疾病也有不同程度升高,但陽性率較低,★其他惡性腫瘤及其他婦科腫瘤CA125也可升高,胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌及子宮內(nèi)膜癌等。★主要作為卵巢癌腫瘤標(biāo)志——早期診斷、監(jiān)查已診斷病人、評(píng)價(jià)療效果及預(yù)報(bào)腫瘤復(fù)發(fā)。37體液腫瘤標(biāo)志物CA15–3是1984年發(fā)現(xiàn),分子量300~500kD。血清CAl5–3參考值上限為25kU/L。CA15–3是一種在乳腺癌細(xì)胞表面含量較高的細(xì)胞表面糖蛋白,是監(jiān)測(cè)乳腺癌的重要抗原。對(duì)乳腺癌具有較高特異性,但靈敏度較差,不適用于早期診斷和腫瘤篩查,主要用于治療評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷和轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。被認(rèn)為是診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選指標(biāo)。當(dāng)CAl5-3比原來水平升高25%預(yù)示病情進(jìn)展或惡化。無變化意味病情穩(wěn)定。
其他多種腺癌也有CA15-3升高,包括有胰腺癌、肺腺癌、卵巢癌、直腸癌、肝癌等。2、CA15-338體液腫瘤標(biāo)志物
CA19-9是一種大分子量(200~1000kD)的低聚糖類粘蛋白抗原。CA19-9分布于正常胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織中及正常人胰、膽管上皮處,在血清中以唾液粘蛋白的形式存在。用人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW-1116制備的單克隆抗體116-NS-19-9識(shí)別糖類抗原。
參考值上限為37kU/L,99%正常人<37kU/L。CAl9-9臟器特異性不強(qiáng),是一種與胰腺癌、膽囊膽管癌、結(jié)腸癌、胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物,又稱為胃腸癌相關(guān)抗原。消化系癌腫患者血清CA19-9明顯增高。(二)消化道腫瘤標(biāo)志物
1、CA19-9
39體液腫瘤標(biāo)志物CA50是一種與CA19-9密切相關(guān),以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白為主要成分的糖類抗原。遍布于結(jié)腸、胃腸道、肺、胰腺、肝臟、膽囊、腦膜等惡性腫瘤組織中;細(xì)胞正常代謝過程中不分泌CA50成分。可用結(jié)腸、直腸癌COCO205細(xì)胞制成的單克隆抗體CA50來進(jìn)行檢測(cè),不同的方法測(cè)得血清CA50的正常參值不同(14kU/L~20kU/L)。
臨床應(yīng)用與CA19-9有良好的相關(guān)性,診斷胰腺癌、膽管癌。肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌等亦有較高的價(jià)值。
CA50和其它腫瘤標(biāo)志物如CA19-9、CA242、CEA、AFP等聯(lián)合測(cè)定,可有效提高惡性腫瘤檢測(cè)的特異性和敏感性。2、CA5040體液腫瘤標(biāo)志物常用糖類抗原標(biāo)志物一覽表標(biāo)志名性質(zhì)抗體癌癥CA125糖蛋白,>200KDOC125卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌CA153糖蛋白,400KDDF3,115D3乳腺癌、卵巢癌CA549高分子量糖蛋白BC4E549,BC4N154乳腺癌、卵巢癌CA27-29高分子量糖蛋白B27.29乳腺癌MCA
b-12乳腺癌、卵巢癌DU-PAN-2
Du-PAN-2胰腺癌、卵巢癌、胃腸道癌、肺癌CA19-9唾液酸化Lexa116NS19-9胰腺癌、肝癌、胃腸道癌、CA19-5唾液酸化Lea和Leag116NS19-5胰腺癌、卵巢癌、胃腸道癌、CA50唾液酸化LeaColo50胰腺癌、直腸癌、胃腸道癌、CA72-4唾液酸化TnB27.3,CC49胃腸道癌、胰腺癌、卵巢癌、CA242唾液酸化CHOC242胃腸道癌、胰腺癌41體液腫瘤標(biāo)志物
①原位激素(eutopicdhormone):具有分泌激素功能的細(xì)胞癌變導(dǎo)致其所分泌的激素量發(fā)生異常。這些異常的原位激素具有高度的腺體特異性,有助于該內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤的診斷。②異位激素(ectopichormone):是指在正常情況下,不產(chǎn)生激素的細(xì)胞癌變后所生成的激素。這些激素幾乎都是肽類激素,具有與原位激素相同或相似的結(jié)構(gòu),和天然激素有相同的免疫原性,可用天然激素的抗體檢測(cè)出來。四、激素腫瘤標(biāo)志物
激素類腫瘤標(biāo)志物分類42體液腫瘤標(biāo)志物1、大部分腫瘤和激素關(guān)系并不固定,許多產(chǎn)生異位激素的惡性腫瘤能分泌一種或多種激素或類激素,或者幾種腫瘤可分泌同一種異位激素。2、惡性腫瘤異位激素分泌量少且不恒定的,激素類標(biāo)志很少用于惡性腫瘤的診斷。3、最易產(chǎn)生異位激素的腫瘤是肺癌,特別是小細(xì)胞癌,最常見的異位激素是ACTH及其衍生物。
異位激素作為腫瘤標(biāo)志物特點(diǎn)43體液腫瘤標(biāo)志物生化特性
HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌的糖蛋白激素,由a和?兩個(gè)亞基組成,每個(gè)亞基上有兩條N-糖鏈。
a亞基的生物特性與促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)的a亞基氨基酸排列順序基本相同,
?亞基決定了各類激素的免疫學(xué)性質(zhì)和激素的特異性,現(xiàn)行的許多測(cè)定HCG的分析方法都是專為檢驗(yàn)HCG分子的?鏈而設(shè)計(jì)。(一)人絨毛膜促性腺激素
(humanchorionicgonadotrophin,HCG)44體液腫瘤標(biāo)志物臨床意義
1、用于早孕診斷及用于了解胚胎生長(zhǎng)情況及隨訪觀察。2、是睪丸腫瘤和胎盤腫瘤最基本的標(biāo)志物。良性葡萄胎、惡性葡萄胎、絨癌患者血清HCG有不同程度增高。腺癌、前列腺癌、肺非小細(xì)胞癌、肝癌、白血病及淋巴瘤等其他腫瘤患者HCG也可見升高。45體液腫瘤標(biāo)志物(二)降鈣素(Calcitonin,CT)生物化學(xué)特性:降鈣素是由甲狀腺C型細(xì)胞分泌的一種由32個(gè)氨基酸組成單鏈多肽激素,分于量約為3.5kD,半壽期4~12min。它在血清鈣升高時(shí)分泌,抑制鈣自骨中釋放,增加尿磷,降低血鈣和血磷。正常參考值上限為100ng/L。臨床意義:CT常用于篩查甲狀髓樣瘤病人的無癥狀家族成員。用于監(jiān)測(cè)甲狀髓樣瘤的治療。肺癌病人也常見CT升高,乳腺癌、消化道癌癥病人偶見CT升高。
46體液腫瘤標(biāo)志物激素與腫瘤關(guān)系一覽表
激素相關(guān)腫瘤兒茶酚胺類(CA)嗜鉻細(xì)胞瘤
促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)肺小細(xì)胞癌、胰島癌、胸腺癌生長(zhǎng)激素(GH)垂體腺瘤、肺癌、腎癌抗利尿素(ADH)肺小細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)瘤、胰腺癌5-羥色胺(5-HT)原發(fā)性類癌降鈣素(CT)甲狀腺髓樣癌、肺小細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤絨毛膜促性腺激素(hCG)絨毛膜癌、睪丸癌、肺癌、乳腺癌、肝母細(xì)胞瘤人胎盤催乳素(HPL)滋養(yǎng)層細(xì)胞癌、性腺腺瘤、肺癌、乳腺癌甲狀旁腺素(PTH)肺癌、腎癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌促紅細(xì)胞生成素肝癌、子宮癌胰高血糖素腎癌47體液腫瘤標(biāo)志物結(jié)構(gòu):核心(結(jié)晶狀的氫氧化高鐵)外殼(去鐵蛋白,呈球狀,由24亞基組成)作用:貯鐵和供鐵,五、特殊蛋白類腫瘤標(biāo)志物
(一)鐵蛋白(Ferritin,F(xiàn)t)48體液腫瘤標(biāo)志物1、衡量有無嚴(yán)重鐵代謝失調(diào)和體內(nèi)鐵貯存水平,正常人鐵蛋白<250μg/L。成人<15μg/L作為缺鐵指標(biāo),>300μg/L為增多指標(biāo),SF是診斷體內(nèi)缺鐵最敏感、最特異的指標(biāo),也是鐵負(fù)荷過多性疾病的診斷和鑒別診斷2、是一種新的腫瘤標(biāo)志物急性白血病患者SF顯著升高,其它的惡性腫瘤的患者如霍奇金病、肝癌、胰腺癌、乳腺癌肺癌、卵巢癌等SF含量升高,升高的程度與腫瘤的活動(dòng)及臨床床分期有關(guān)。應(yīng)用:49體液腫瘤標(biāo)志物β2-M是一種分子量為11.8KD的單鏈多肽,為HLA輕鏈部分.存在于除成熟紅細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以外的幾乎所有有核細(xì)胞表面,特別是淋巴細(xì)胞表面尤其豐富。
血清β2-M〈2.5mg/L,尿平均值為98μg/L,上限為320μg/L。
應(yīng)用:1、評(píng)估腎功能2、監(jiān)測(cè)腫瘤病情變化淋巴細(xì)胞增生性腫瘤如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病等病人血清中β2-M濃度可明顯增高,在確診的肝癌病人血清β2-M與AFP有良好的相關(guān)性。(二)β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)50體液腫瘤標(biāo)志物在成年期關(guān)閉的基因(原癌基因,proto-oncogene)由于種種原因發(fā)生了突變,變成了有活性的癌基因(oncogene),在一些癌基因(至少3種~4種)共同作用下,正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞,異常生長(zhǎng)、分化,導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。癌基因的激活實(shí)質(zhì):結(jié)構(gòu)異常;表達(dá)異常抑癌基因的失活:一是抑癌基因的缺失或突變二是抑癌基因產(chǎn)物失活。六、腫瘤基因標(biāo)志51體液腫瘤標(biāo)志物癌基因的激活52體液腫瘤標(biāo)志物常見癌基因類腫瘤標(biāo)志物癌基因相關(guān)腫瘤C-myc乳腺癌、胃癌、肺癌(巨細(xì)胞型)、急性粒細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌N-myc神經(jīng)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌(小細(xì)胞)C-erb-2胃癌、腎癌、乳腺癌N-ras胃腺癌H-ras黑色瘤、膀胱癌、皮膚鱗癌K-ras結(jié)腸癌、骨肉瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌53體液腫瘤標(biāo)志物常見抑癌基因類腫瘤標(biāo)志物抑癌基因相關(guān)腫瘤RB視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌P53肺癌、結(jié)腸癌、胃癌WT1Wilms腫瘤NF-1神經(jīng)纖維瘤Erb-B-2乳腺癌54體液腫瘤標(biāo)志物1、定量病理學(xué):原位圖像分析(確定細(xì)胞中總DNA含量)細(xì)胞測(cè)量學(xué)方法(用于研究小腫瘤)2、免疫組織化學(xué)法(利用單克隆抗體檢測(cè)其相關(guān)的蛋白質(zhì)以檢測(cè)癌基因和抑癌基因的產(chǎn)物)3、分子生物學(xué)方法:聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù):PCR-ASO法;PCR-SSCP;PCR-RFLP;直接測(cè)序法。
腫瘤基因標(biāo)志檢測(cè)方法55體液腫瘤標(biāo)志物(一)癌基因腫瘤標(biāo)志物
1.ras基因家族2、myc基因家族成員(二)抑癌基因
1.RB基因2、P53基因腫瘤基因標(biāo)志分類56體液腫瘤標(biāo)志物(一)ras基因蛋白ras族基因編碼酪氨酸激酶,位于人類1號(hào)染色體短臂。它的表達(dá)產(chǎn)物為188個(gè)氨基酸,分子量21kD組成的p21蛋白。它由K-ras、H-ras和N-ras組成,在DNA水平上三者高度同源,均有4個(gè)外顯子,相互間同源性達(dá)85%。當(dāng)ras基因的第12位、第13位、第61位堿基發(fā)生點(diǎn)突變,編碼產(chǎn)物發(fā)生變化這是癌癥形成的關(guān)鍵一步,又稱啟動(dòng)基因。臨床上ras基因突變多見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌,在上述疾病時(shí)ras基因突變后的表達(dá)產(chǎn)物-p21蛋白增加并且和腫瘤的浸潤度、轉(zhuǎn)移相關(guān)。57體液腫瘤標(biāo)志物
ras基因家族與腫瘤的關(guān)系
腫瘤類型臨床意義乳腺癌c-Ha-ras基因mRNA水平升高結(jié)直腸癌50%的腫瘤出現(xiàn)c-Ki-ras基因點(diǎn)突變肺癌20%~30%腫瘤出現(xiàn)ras基因家族成員點(diǎn)突變,其中c-Ki-ras基因突變與預(yù)后不良相關(guān)胰腺癌90%左右的腫瘤出現(xiàn)c-Ki-ras基因點(diǎn)突變胃癌p21表達(dá)水平明顯升高,c-Ha-ras基因編碼的。12位氨基酸突變與腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān)髓性白血病10%~50%的腫瘤出現(xiàn)c-N-ras基因突變膀胱癌部分病例可出現(xiàn)c-Ha-ras基因點(diǎn)突變及P21,蛋白表達(dá)過度58體液腫瘤標(biāo)志物(二)myc基因蛋白myc基因是從白血病病毒中發(fā)現(xiàn)的,它和轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)有關(guān),myc家族也有4個(gè):c-myc.N-myc,L-myc,R-myc。c-myc由三個(gè)外顯子組成,其表達(dá)蛋白是64kD的磷酸蛋白p42。myc基因和DNA合成、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化相關(guān),尤其在G1和S期myc表達(dá)最強(qiáng)。myc基因蛋白標(biāo)志主要用在判斷腫瘤和復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移上。59體液腫瘤標(biāo)志物myc基因家族成員與腫瘤的關(guān)系腫瘤類型
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