第十七章

體液腫瘤標(biāo)志物1體液腫瘤標(biāo)志物教學(xué)目標(biāo)與要求掌握常用腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用和評(píng)價(jià)。熟悉其含義和分類以及基因類腫瘤標(biāo)志物的進(jìn)展與臨床應(yīng)用。2體液腫瘤標(biāo)志物主要內(nèi)容（1）概念（定義、分類、臨床應(yīng)用）（2）酶類腫瘤標(biāo)志物（3）激素類腫瘤標(biāo)志物（4）胚胎抗原（5）特殊蛋白腫瘤標(biāo)志物（6）糖蛋白類抗原（7）血中癌基因蛋白（8）其他腫瘤標(biāo)志物（9）臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題3體液腫瘤標(biāo)志物

腫瘤（tumor）又稱新生物（neoplasma），是機(jī)體在各種致瘤因素的作用下，組織和細(xì)胞在基因水平上失去了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致的異常生長(zhǎng)和分化。即指失去了正常生物調(diào)控的異常生長(zhǎng)、分化的細(xì)胞和組織。第一節(jié)

概

述

一、腫瘤發(fā)生與分類

（一）定義4體液腫瘤標(biāo)志物（二）特點(diǎn)和分類特點(diǎn)：細(xì)胞增殖、分化異常出現(xiàn)惡性生長(zhǎng)；失去細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與組織間的正常聯(lián)系；侵襲周圍正常組織并發(fā)生轉(zhuǎn)移。根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)可分為：良性腫瘤：局部膨脹性生長(zhǎng)，速度比較緩慢；

常有較完整的包膜；

壓迫鄰近組織器官，但不侵蝕破壞；

不向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，危害性較小。惡性腫瘤：表現(xiàn)為細(xì)胞的無休止和無序的分裂，

有侵襲性（向周圍組織侵潤）和轉(zhuǎn)移 性，危害性大。5體液腫瘤標(biāo)志物（三）惡性腫瘤的分類①癌癥（Carcinoma）起源于上皮細(xì)胞，約占惡性腫瘤的85%；②惡性肉瘤（Sarcoma）:起源于組織細(xì)胞，如肌肉組織、骨骼及脂肪組織，約占腫瘤的6%左右；③淋巴瘤和白血病（LymphomaandLeukemia）:起源于白細(xì)胞的產(chǎn)生組織，如骨髓、淋巴腺等，可發(fā)生于各年齡段，約占惡性腫瘤的5%左右；④其它惡性腫瘤：包括腦瘤及其它罕見的癌癥，約占惡性腫瘤的4%。6體液腫瘤標(biāo)志物（四）惡性腫瘤的發(fā)生的機(jī)制腫瘤是一種基因疾病，其發(fā)生是一個(gè)多因素、多階段、多基因參與的復(fù)雜過程。引起細(xì)胞癌變

外因通過內(nèi)因起作用

癌變正常細(xì)胞癌變細(xì)胞細(xì)胞生物大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)）結(jié)構(gòu)與功能異常

化學(xué)致癌劑環(huán)境因素致癌病毒放射線7體液腫瘤標(biāo)志物癌基因與抑癌基因其結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常

細(xì)胞增殖生長(zhǎng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)：

癌基因（正調(diào)節(jié)）（促進(jìn)增殖，抑制分化和凋亡）（通過表達(dá)產(chǎn)物-----生長(zhǎng)因子發(fā)揮作用）抑癌基因（負(fù)調(diào)節(jié)）（抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟、衰老，最后凋亡）

當(dāng)多個(gè)癌基因異常激活時(shí)或當(dāng)抑癌基因缺失、突變或基因產(chǎn)物失活時(shí)可引起細(xì)胞癌變。細(xì)胞癌變的分子學(xué)基礎(chǔ)8體液腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞癌變的免疫監(jiān)視學(xué)說1、機(jī)體免疫活化性細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞、K細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）有識(shí)別腫瘤細(xì)胞的作用，在早期殺滅異常細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤的發(fā)生率高。2、腫瘤細(xì)胞有逃脫免疫監(jiān)視的能力，妨礙機(jī)體的免疫監(jiān)視的功能。

9體液腫瘤標(biāo)志物二、腫瘤標(biāo)志物的概念

（一）腫瘤標(biāo)志物定義（TumorMarkers，TM）TM是指由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的或特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)，或是宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)。當(dāng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展時(shí)，這些物質(zhì)明顯異常，標(biāo)志腫瘤的存在。

◆TM或是大分子的蛋白質(zhì)（包括肽類激素和酶），或是小分子的脂類或氨基酸衍生物。

◆存在于腫瘤細(xì)胞和組織中，存在于血液和其它體液。

◆能利用免疫化學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行定性或定量的檢測(cè)。10體液腫瘤標(biāo)志物（二）理想的腫瘤標(biāo)志物條件①敏感性高；②特異性高；③腫瘤標(biāo)志物的濃度和腫瘤大小相關(guān)；④腫瘤標(biāo)志物濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度有關(guān)，能協(xié)助腫瘤分期和預(yù)后判斷；⑤存在于體液特別血液中易于檢測(cè)。11體液腫瘤標(biāo)志物（三）腫瘤標(biāo)志物的研究概況①1846年—1928年，本周氏蛋白的發(fā)現(xiàn)（第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，現(xiàn)已被確認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)志）。②1929年—1962年，發(fā)現(xiàn)一些激素、酶及同工酶等在惡性腫瘤的應(yīng)用價(jià)值。1930年Zondek發(fā)現(xiàn)人絨毛膜促性腺激素（HCG）可輔助診斷絨毛膜癌等。1932年Cushing等報(bào)道了促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）對(duì)惡性腫瘤的輔助診斷價(jià)值。40年代報(bào)道了一些酶在腫瘤病人的血清中增高，成骨肉瘤血清中有堿性磷酸酶的升高。1959年Markert等發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者體液中可出現(xiàn)異常變化的同工酶譜

。12體液腫瘤標(biāo)志物③

1963年—1975年，現(xiàn)代腫瘤標(biāo)志物研究以發(fā)現(xiàn)胚胎蛋白為標(biāo)志物。1963年Abelev發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（AFP）1965年Glod和Freeman發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）。④1976年至今，其研究進(jìn)展及應(yīng)用主要表現(xiàn)以下三方面：第一，1975年Kohler和Milstein成功地創(chuàng)建了淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，1979年Koprowski用結(jié)腸癌細(xì)胞制備單克隆抗體，識(shí)別糖類抗原，建立了一系列特異性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志和CA系列。

第二，發(fā)現(xiàn)腫瘤的基因標(biāo)志，1976年Bishop和Varmug等發(fā)現(xiàn)癌基因與腫瘤的發(fā)生關(guān)系，是使腫瘤標(biāo)志的研究從分子水平提高到基因水平。第三，腫瘤標(biāo)志的檢測(cè)技術(shù)的靈敏度和特異性大為提高。免疫定量技術(shù)由半定量或靈敏度較低的過渡到高靈敏度并能準(zhǔn)確定量的放射免疫測(cè)定或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定單克隆抗體技術(shù)的廣泛應(yīng)用。13體液腫瘤標(biāo)志物（四）腫瘤標(biāo)志物的分類按腫瘤標(biāo)志物本身的化學(xué)特性可分為以下7類：①腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物；②酶類標(biāo)志物；③糖類標(biāo)志物；④激素類標(biāo)志物；⑤微球蛋白類標(biāo)志物；⑥基因類標(biāo)志物；⑦其它類標(biāo)志物。14體液腫瘤標(biāo)志物三、腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用范圍

（一）腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)

腫瘤是單克隆的產(chǎn)物，由單一腫瘤細(xì)胞分化而來。根據(jù)腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，大部分腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間約40～140天，平均60天，轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)速度較原發(fā)瘤快1.5～2倍。直徑1cm的腫瘤，大約含有109個(gè)腫瘤細(xì)胞，是原始腫瘤細(xì)胞倍增30次的結(jié)果。一個(gè)實(shí)體瘤從1個(gè)腫瘤細(xì)胞到109細(xì)胞約需8～18年。物理儀器的最低檢測(cè)限是1cm（109個(gè)腫瘤細(xì)胞）,生物化學(xué)標(biāo)志最低檢測(cè)限為108細(xì)胞。在所有的標(biāo)志中，能用于普查無癥狀腫瘤病人的標(biāo)志只有兩個(gè)，前列腺特異抗原（PSA）和甲胎蛋白（AFP）。15體液腫瘤標(biāo)志物（二）腫瘤的鑒別診斷與分期腫瘤標(biāo)志物常用于鑒別良、惡性腫瘤，此時(shí)臨床已獲得足夠證據(jù)證明患者可能患某臟器腫瘤，腫瘤標(biāo)志物往往能提供有用的信息幫助區(qū)分良、惡性腫瘤。由于血清標(biāo)志的升高水平常和腫瘤的大小和惡性程度有關(guān)，腫瘤標(biāo)志物的定量檢測(cè)可以有助于臨床分期，能判斷疾病處于穩(wěn)定期、進(jìn)展期或惡化期。

16體液腫瘤標(biāo)志物（三）腫瘤的預(yù)后判斷治療前腫瘤標(biāo)志物濃度明顯異常，表明腫瘤較大，患病較長(zhǎng)可能已有轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。一些指標(biāo)專用于觀察預(yù)后，如乳腺癌的雌激素受體和孕激素受體，如兩者陰性，即使CA153不太高，預(yù)后也差，復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)較高，治療效果不好。類似的指標(biāo)還有上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、癌基因c-erB-2編碼蛋白(c-erB-2)異常，這些指標(biāo)陽性都預(yù)示較差的預(yù)后。

17體液腫瘤標(biāo)志物（四）腫瘤的療效監(jiān)測(cè)大部分腫瘤標(biāo)志物的測(cè)值和腫瘤治療效果相關(guān)。標(biāo)志物下降程度反映了治療成功程度。下降至正常或治療前水平的95％認(rèn)為治療成功。如手術(shù)或放、化療后腫瘤標(biāo)志物未能如預(yù)期的下降，說明治療失敗。腫瘤標(biāo)志物下降的速度取決于標(biāo)志的半壽期，腫瘤標(biāo)志從高濃度降至正常，大約需要5～7個(gè)半壽期。

腫瘤標(biāo)志物半壽期參考范圍CEA3～4天＜2.5～5mg/LCA19-98.5天<37kU/LAFP4～5天<10μg/LPSA2.3～3.2天<2.5～6.5μg/LhCG12～20小時(shí)<5～10U/LCA15-38～15天<25～35kU/LCA1254.8天<35kU/LSCC20分<1.5μg/LCYFRA21-14天<1.8μg/LTPA7天<95U/L18體液腫瘤標(biāo)志物（五）腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)關(guān)于直腸癌和乳腺癌腫瘤標(biāo)志應(yīng)用中建議：手術(shù)后的病人應(yīng)每隔2～3個(gè)月測(cè)定一次腫瘤標(biāo)志，連續(xù)至少兩年。在未再給予治療時(shí)，至少連續(xù)二次（兩個(gè)時(shí)間間期）腫瘤標(biāo)志物呈直線上升，可認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)。正在治療的病人，腫瘤標(biāo)志物的升高，意味疾病惡化。惡化定義為腫瘤標(biāo)志物測(cè)定值增加25％，為了可靠，2～4周應(yīng)再復(fù)查一次。19體液腫瘤標(biāo)志物一些腫瘤標(biāo)志物及其主要應(yīng)用范圍腫瘤標(biāo)志物主要應(yīng)用范圍甲胎蛋白AFP肝癌和精原細(xì)胞瘤CA125卵巢癌CA19-9胰腺癌CA15-3乳腺癌CA72-4胃癌降鈣素(Calcitonin)髓性甲狀腺癌癌胚抗原CEA直結(jié)腸癌絨毛膜促性激素hCG非精原細(xì)胞瘤,絨毛膜上皮細(xì)胞癌,葡萄胎,精原細(xì)胞癌雌激素受體乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計(jì)和預(yù)后判斷孕激素受體乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計(jì)和預(yù)后判斷前列腺特異抗原PSA前列腺癌鱗狀細(xì)胞癌抗原SCCA鱗狀細(xì)胞癌組織多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌20體液腫瘤標(biāo)志物第三節(jié)

腫瘤標(biāo)志物生物化學(xué)特性

及臨床應(yīng)用21體液腫瘤標(biāo)志物

一、腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物

腫瘤胚胎性抗原：指癌瘤細(xì)胞重新表達(dá)某些在胚胎細(xì)胞才有的而在成人后逐漸下降、消失的蛋白質(zhì)成分。最常見的是：AFPCEA

22體液腫瘤標(biāo)志物

（一）甲胎蛋白（α-fetoportein，AFP）

生物化學(xué)特性AFP是胎兒血中的主要蛋白質(zhì)成分，主要由胚胎期的肝細(xì)胞和卵黃囊產(chǎn)生。妊娠6周開始合成；12～14周合成達(dá)高峰（血清濃度為1～3g/L）；出生后下降，出生時(shí)的臍帶血含量約10～100mg/L，一年后約為5.8μg/L。MW：70KD，由590氨基酸組成，含糖量為4%，23體液腫瘤標(biāo)志物

臨床應(yīng)用1.AFP與肝癌⑴診斷原發(fā)性肝癌；是目前公認(rèn)早期診斷的主要標(biāo)志物；（以血清含量>400μg/L作為診斷閾值）肝癌普查（但需注意AFP陰性不能排除HCC

）。AFP超過500μg／L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）基本正常，意味著存在肝癌。

⑵判斷分化程度；⑶用于病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷；AFP含量與腫瘤的大小呈正相關(guān)⑷動(dòng)態(tài)觀察AFP含量和ALT酶活性的變化鑒別診斷良性肝臟疾病。

2.AFP與生殖細(xì)胞瘤AFP與HCG同時(shí)檢測(cè)有利于生殖細(xì)胞瘤的分型和分期。24體液腫瘤標(biāo)志物

（二）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）

生物化學(xué)特性1、于結(jié)腸癌的提取物中發(fā)現(xiàn)，也出現(xiàn)在胚胎細(xì)胞上，故稱癌胚抗原。2、CEA是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性酸性糖蛋白，含糖量約為45%～55%；和免疫球蛋白lgG的γ重鏈結(jié)構(gòu)極相似。分子量150～300kD，由64l個(gè)氨基酸組成。3.CEA屬細(xì)胞表面糖蛋白家族，胎兒在妊娠兩個(gè)月后由消化道分泌CEA，出生后消失。正常組織分泌CEA的有：支氣管，唾液腺，小腸，膽管，胰管，尿道，前列腺。成人CEA主要是由結(jié)腸粘膜細(xì)胞分泌到糞便中，少量重吸收入血。4.參考值上限：健康人CEA＜3μg/L,吸煙者＜5μg/L。

25體液腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用CEA是一種低器官特異性腫瘤標(biāo)志物。不適合作某種惡性腫瘤的診斷和篩查，但對(duì)預(yù)后判斷、療效觀察及輔助診斷是一個(gè)有效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，也是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)。1、用于輔助診斷：當(dāng)CEA比正常持續(xù)升高5～10倍，強(qiáng)烈提示惡性腫瘤特別是腸癌的存在。

腫瘤名稱陽性率結(jié)腸癌70%～90%（70%）胰腺癌（中晚期）88%～91%，（55%）肺癌76%，（45%）乳腺癌70%（40%）2、檢測(cè)胃液中的CEA對(duì)胃癌（50%）有一定的診斷意義。26體液腫瘤標(biāo)志物3.在直腸癌，CEA濃度和Duke分期有關(guān)，28%的A期和45％的B期CEA都異常。4.高水平的CEA＞80μg/L，腫瘤已有轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，CEA是一種細(xì)胞粘附分子，極易浸潤和轉(zhuǎn)移。在早期和局部的乳腺癌，CEA常在正常參考值范圍，一旦CEA升高，往往意味有轉(zhuǎn)移。5.CEA是一個(gè)有效的治療監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo).腫瘤治療有效，CEA即行下降。如CEA水平又升高往往意味腫瘤的復(fù)發(fā)。6.注意排除非癌性CEA升高。

良性疾病如吸煙者、酒精性肝硬化、肺氣腫、結(jié)腸息肉、非特異性結(jié)腸炎、胰腺炎、良性乳腺疾病等也可引起CEA的上升.27體液腫瘤標(biāo)志物

二、酶類腫瘤標(biāo)志物

酶類標(biāo)志物特點(diǎn)①酶類存在廣泛，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及全身多種酶類；②許多臟器在其損傷、炎癥和功能改變時(shí)都能引起酶的異常——酶類標(biāo)志物特異性不高；③主要用于腫瘤治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)。正常時(shí)，組織中酶的濃度是血清中的許多倍，酶類標(biāo)志物的敏感性較高，但其低特異性限制了酶類標(biāo)志物的應(yīng)用；④同功酶分析的應(yīng)用提高了酶標(biāo)志物的敏感性和臟器特異性；28體液腫瘤標(biāo)志物

（一）前列腺特異性抗原

（prostatespecificantigen,PSA）

生物化學(xué)特性1、PAS是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的單鏈糖蛋白。由238個(gè)氨基酸組成，分子量28.4kD。2、具有酶活性，與精液液化有關(guān)。29體液腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物①前列腺癌的篩查和早期診斷；一般以4.0μg/L作為參考值的上限，t-PSA>4μg/L判斷為陽性②病情、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷PSA和前列腺癌的惡性程度及轉(zhuǎn)移有關(guān)。③監(jiān)測(cè)前列腺癌的復(fù)發(fā)臨床發(fā)現(xiàn)前列腺手術(shù)后，即使沒有癥狀，PSA＞0.5μg／L,其復(fù)發(fā)比例遠(yuǎn)高于PSA＜0.5μg／L者。

30體液腫瘤標(biāo)志物（二）神經(jīng)元特異性烯醇化酶

(neuronspecificenolase,NSE)

生物化學(xué)特性又稱磷酸烯醇轉(zhuǎn)化酶。是糖酵解中的關(guān)鍵酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。有5種形式，即αα、ββ、γγ、αβ、αγ。二聚體是該酶的活性形式。α亞基主要存在于肝、腎等組織；β亞基主要存在于骨骼肌和心肌組織中；γ亞基組成的同工酶γγ和αγ存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，故稱為NSE。31體液腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用放免和酶免都可以用來測(cè)定NSE，血清NSE正常參考值上限為12.5mg/L。①NSE是小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物。NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌敏感度為80%，特異性為80%～90%，NSE對(duì)兒童型的神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90%。②應(yīng)用于療效觀察、預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)及預(yù)后判斷NSE和病情的發(fā)展相關(guān)，其值越高，疾病惡性程度越高。患者血清NSE初始化水平低于100mg/L者預(yù)后良好，存活率高。

③NSE水平升高還可見于某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如嗜鉻細(xì)胞瘤、黑色素瘤、胰島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣瘤等32體液腫瘤標(biāo)志物AFU存在于多種細(xì)胞的溶酶體及體液中，為一種酸性糖蛋白，是水解糖蛋白或糖脂中α-L巖藻糖苷鍵的酶，參與糖脂、糖蛋白、糖的代謝

臨床意義

1、主要用于遺傳性AFU缺乏引起的巖藻糖貯積病的診斷2、作為原發(fā)性肝癌又一敏感、特異的新標(biāo)志物。生化特性

（三）α-L巖藻糖苷酶（AFU）33體液腫瘤標(biāo)志物（四）堿性磷酸酶（AlkalinePhosphatase,ALP）生物化學(xué)特性：在堿性條件下，水解各種磷酸酯鍵釋放出無機(jī)磷，在磷酸基的轉(zhuǎn)移中起重要作用。ALP來自肝臟、胎盤和骨組織。臨床意義：①ALP升高最常見于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌。ALP特別肝型同工酶判斷肝癌轉(zhuǎn)移好于其他生物化學(xué)指標(biāo)；②懷孕的婦女血清胎盤型ALP(PALP)升高。PALP在正常人幾乎為0，其升高見于各種癌癥，如卵巢癌、胃腸道癌、精原細(xì)胞癌和霍奇金氏病；③ALP骨同功酶(BALP)是判斷癌癥骨轉(zhuǎn)移的很好標(biāo)志。④動(dòng)態(tài)觀察ALP及其同功酶的變化可以有助于判斷預(yù)后。34體液腫瘤標(biāo)志物定義：是當(dāng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞表面糖蛋白發(fā)生變異而形成的一種與正常細(xì)胞不同的特殊抗原物質(zhì)，或是由腫瘤細(xì)胞分泌的含糖的復(fù)合物。命名：CA后面的數(shù)字代表的是制造該抗原的腫瘤細(xì)胞株的編號(hào)分類：

CA125、CA15-3、是哺乳動(dòng)上皮細(xì)胞分泌的大分子量粘蛋白，其中CA15-3，是乳癌的腫瘤標(biāo)志物；CA19-9、CA50、CA72-2、CA242是唾液酸巖藻糖的衍生物，常是消化道腫瘤的標(biāo)志物。三、糖類抗原（Carbohydrateantigen，CA）35體液腫瘤標(biāo)志物生化特性

CA125是一種分子量>200KD的高分子糖蛋白。主要存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，健康人群血清中CA125的含量很低，其上限為35KU/L。（一）卵巢、乳腺腫瘤標(biāo)志物

1、CA12536體液腫瘤標(biāo)志物臨床意義

★鑒定良性和惡性骨盆腫塊較好的標(biāo)志物，敏感度78％、特異性95％、陽性預(yù)測(cè)價(jià)值82%、陰性預(yù)測(cè)價(jià)值91%。某些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥，盆腔炎、卵巢囊腫等疾病也有不同程度升高，但陽性率較低，★其他惡性腫瘤及其他婦科腫瘤CA125也可升高，胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌及子宮內(nèi)膜癌等。★主要作為卵巢癌腫瘤標(biāo)志——早期診斷、監(jiān)查已診斷病人、評(píng)價(jià)療效果及預(yù)報(bào)腫瘤復(fù)發(fā)。37體液腫瘤標(biāo)志物CA15–3是1984年發(fā)現(xiàn)，分子量300～500kD。血清CAl5–3參考值上限為25kU／L。CA15–3是一種在乳腺癌細(xì)胞表面含量較高的細(xì)胞表面糖蛋白，是監(jiān)測(cè)乳腺癌的重要抗原。對(duì)乳腺癌具有較高特異性，但靈敏度較差，不適用于早期診斷和腫瘤篩查，主要用于治療評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷和轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。被認(rèn)為是診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選指標(biāo)。當(dāng)CAl5-3比原來水平升高25％預(yù)示病情進(jìn)展或惡化。無變化意味病情穩(wěn)定。

其他多種腺癌也有CA15-3升高，包括有胰腺癌、肺腺癌、卵巢癌、直腸癌、肝癌等。2、CA15-338體液腫瘤標(biāo)志物

CA19-9是一種大分子量(200～1000kD)的低聚糖類粘蛋白抗原。CA19-9分布于正常胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織中及正常人胰、膽管上皮處，在血清中以唾液粘蛋白的形式存在。用人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW-1116制備的單克隆抗體116-NS-19-9識(shí)別糖類抗原。

參考值上限為37kU/L，99％正常人＜37kU/L。CAl9-9臟器特異性不強(qiáng)，是一種與胰腺癌、膽囊膽管癌、結(jié)腸癌、胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，又稱為胃腸癌相關(guān)抗原。消化系癌腫患者血清CA19-9明顯增高。（二）消化道腫瘤標(biāo)志物

1、CA19-9

39體液腫瘤標(biāo)志物CA50是一種與CA19-9密切相關(guān)，以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白為主要成分的糖類抗原。遍布于結(jié)腸、胃腸道、肺、胰腺、肝臟、膽囊、腦膜等惡性腫瘤組織中；細(xì)胞正常代謝過程中不分泌CA50成分。可用結(jié)腸、直腸癌COCO205細(xì)胞制成的單克隆抗體CA50來進(jìn)行檢測(cè)，不同的方法測(cè)得血清CA50的正常參值不同（14kU/L～20kU/L）。

臨床應(yīng)用與CA19-9有良好的相關(guān)性，診斷胰腺癌、膽管癌。肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌等亦有較高的價(jià)值。

CA50和其它腫瘤標(biāo)志物如CA19-9、CA242、CEA、AFP等聯(lián)合測(cè)定，可有效提高惡性腫瘤檢測(cè)的特異性和敏感性。2、CA5040體液腫瘤標(biāo)志物常用糖類抗原標(biāo)志物一覽表標(biāo)志名性質(zhì)抗體癌癥CA125糖蛋白，>200KDOC125卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌CA153糖蛋白，400KDDF3,115D3乳腺癌、卵巢癌CA549高分子量糖蛋白BC4E549,BC4N154乳腺癌、卵巢癌CA27-29高分子量糖蛋白B27.29乳腺癌MCA

b-12乳腺癌、卵巢癌DU-PAN-2

Du-PAN-2胰腺癌、卵巢癌、胃腸道癌、肺癌CA19-9唾液酸化Lexa116NS19-9胰腺癌、肝癌、胃腸道癌、CA19-5唾液酸化Lea和Leag116NS19-5胰腺癌、卵巢癌、胃腸道癌、CA50唾液酸化LeaColo50胰腺癌、直腸癌、胃腸道癌、CA72-4唾液酸化TnB27.3,CC49胃腸道癌、胰腺癌、卵巢癌、CA242唾液酸化CHOC242胃腸道癌、胰腺癌41體液腫瘤標(biāo)志物

①原位激素（eutopicdhormone）：具有分泌激素功能的細(xì)胞癌變導(dǎo)致其所分泌的激素量發(fā)生異常。這些異常的原位激素具有高度的腺體特異性，有助于該內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤的診斷。②異位激素（ectopichormone）：是指在正常情況下，不產(chǎn)生激素的細(xì)胞癌變后所生成的激素。這些激素幾乎都是肽類激素，具有與原位激素相同或相似的結(jié)構(gòu)，和天然激素有相同的免疫原性，可用天然激素的抗體檢測(cè)出來。四、激素腫瘤標(biāo)志物

激素類腫瘤標(biāo)志物分類42體液腫瘤標(biāo)志物1、大部分腫瘤和激素關(guān)系并不固定，許多產(chǎn)生異位激素的惡性腫瘤能分泌一種或多種激素或類激素，或者幾種腫瘤可分泌同一種異位激素。2、惡性腫瘤異位激素分泌量少且不恒定的，激素類標(biāo)志很少用于惡性腫瘤的診斷。3、最易產(chǎn)生異位激素的腫瘤是肺癌，特別是小細(xì)胞癌，最常見的異位激素是ACTH及其衍生物。

異位激素作為腫瘤標(biāo)志物特點(diǎn)43體液腫瘤標(biāo)志物生化特性

HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌的糖蛋白激素，由a和?兩個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基上有兩條N-糖鏈。

a亞基的生物特性與促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、促甲狀腺激素（TSH）的a亞基氨基酸排列順序基本相同，

?亞基決定了各類激素的免疫學(xué)性質(zhì)和激素的特異性，現(xiàn)行的許多測(cè)定HCG的分析方法都是專為檢驗(yàn)HCG分子的?鏈而設(shè)計(jì)。（一）人絨毛膜促性腺激素

（humanchorionicgonadotrophin,HCG）44體液腫瘤標(biāo)志物臨床意義

1、用于早孕診斷及用于了解胚胎生長(zhǎng)情況及隨訪觀察。2、是睪丸腫瘤和胎盤腫瘤最基本的標(biāo)志物。良性葡萄胎、惡性葡萄胎、絨癌患者血清HCG有不同程度增高。腺癌、前列腺癌、肺非小細(xì)胞癌、肝癌、白血病及淋巴瘤等其他腫瘤患者HCG也可見升高。45體液腫瘤標(biāo)志物（二）降鈣素(Calcitonin,CT)生物化學(xué)特性：降鈣素是由甲狀腺C型細(xì)胞分泌的一種由32個(gè)氨基酸組成單鏈多肽激素，分于量約為3.5kD，半壽期4～12min。它在血清鈣升高時(shí)分泌，抑制鈣自骨中釋放，增加尿磷，降低血鈣和血磷。正常參考值上限為100ng/L。臨床意義：CT常用于篩查甲狀髓樣瘤病人的無癥狀家族成員。用于監(jiān)測(cè)甲狀髓樣瘤的治療。肺癌病人也常見CT升高，乳腺癌、消化道癌癥病人偶見CT升高。

46體液腫瘤標(biāo)志物激素與腫瘤關(guān)系一覽表

激素相關(guān)腫瘤兒茶酚胺類（CA）嗜鉻細(xì)胞瘤

促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）肺小細(xì)胞癌、胰島癌、胸腺癌生長(zhǎng)激素（GH）垂體腺瘤、肺癌、腎癌抗利尿素（ADH）肺小細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)瘤、胰腺癌5-羥色胺（5-HT）原發(fā)性類癌降鈣素（CT）甲狀腺髓樣癌、肺小細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤絨毛膜促性腺激素（hCG）絨毛膜癌、睪丸癌、肺癌、乳腺癌、肝母細(xì)胞瘤人胎盤催乳素（HPL）滋養(yǎng)層細(xì)胞癌、性腺腺瘤、肺癌、乳腺癌甲狀旁腺素（PTH）肺癌、腎癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌促紅細(xì)胞生成素肝癌、子宮癌胰高血糖素腎癌47體液腫瘤標(biāo)志物結(jié)構(gòu)：核心（結(jié)晶狀的氫氧化高鐵）外殼（去鐵蛋白，呈球狀，由24亞基組成）作用：貯鐵和供鐵，五、特殊蛋白類腫瘤標(biāo)志物

（一）鐵蛋白（Ferritin，F(xiàn)t）48體液腫瘤標(biāo)志物1、衡量有無嚴(yán)重鐵代謝失調(diào)和體內(nèi)鐵貯存水平，正常人鐵蛋白<250μg/L。成人<15μg/L作為缺鐵指標(biāo)，>300μg/L為增多指標(biāo)，SF是診斷體內(nèi)缺鐵最敏感、最特異的指標(biāo)，也是鐵負(fù)荷過多性疾病的診斷和鑒別診斷2、是一種新的腫瘤標(biāo)志物急性白血病患者SF顯著升高，其它的惡性腫瘤的患者如霍奇金病、肝癌、胰腺癌、乳腺癌肺癌、卵巢癌等SF含量升高，升高的程度與腫瘤的活動(dòng)及臨床床分期有關(guān)。應(yīng)用：49體液腫瘤標(biāo)志物β2-M是一種分子量為11.8KD的單鏈多肽，為HLA輕鏈部分.存在于除成熟紅細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以外的幾乎所有有核細(xì)胞表面，特別是淋巴細(xì)胞表面尤其豐富。

血清β2-M〈2.5mg/L，尿平均值為98μg/L，上限為320μg/L。

應(yīng)用：1、評(píng)估腎功能2、監(jiān)測(cè)腫瘤病情變化淋巴細(xì)胞增生性腫瘤如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病等病人血清中β2-M濃度可明顯增高，在確診的肝癌病人血清β2-M與AFP有良好的相關(guān)性。（二）β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-M）50體液腫瘤標(biāo)志物在成年期關(guān)閉的基因（原癌基因，proto-oncogene）由于種種原因發(fā)生了突變，變成了有活性的癌基因（oncogene），在一些癌基因（至少3種～4種）共同作用下，正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，異常生長(zhǎng)、分化，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。癌基因的激活實(shí)質(zhì)：結(jié)構(gòu)異常；表達(dá)異常抑癌基因的失活：一是抑癌基因的缺失或突變二是抑癌基因產(chǎn)物失活。六、腫瘤基因標(biāo)志51體液腫瘤標(biāo)志物癌基因的激活52體液腫瘤標(biāo)志物常見癌基因類腫瘤標(biāo)志物癌基因相關(guān)腫瘤C-myc乳腺癌、胃癌、肺癌（巨細(xì)胞型）、急性粒細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌N-myc神經(jīng)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌（小細(xì)胞）C-erb-2胃癌、腎癌、乳腺癌N-ras胃腺癌H-ras黑色瘤、膀胱癌、皮膚鱗癌K-ras結(jié)腸癌、骨肉瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌53體液腫瘤標(biāo)志物常見抑癌基因類腫瘤標(biāo)志物抑癌基因相關(guān)腫瘤RB視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌P53肺癌、結(jié)腸癌、胃癌WT1Wilms腫瘤NF-1神經(jīng)纖維瘤Erb-B-2乳腺癌54體液腫瘤標(biāo)志物1、定量病理學(xué)：原位圖像分析（確定細(xì)胞中總DNA含量）細(xì)胞測(cè)量學(xué)方法（用于研究小腫瘤）2、免疫組織化學(xué)法（利用單克隆抗體檢測(cè)其相關(guān)的蛋白質(zhì)以檢測(cè)癌基因和抑癌基因的產(chǎn)物）3、分子生物學(xué)方法：聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)：PCR-ASO法；PCR-SSCP；PCR-RFLP；直接測(cè)序法。

腫瘤基因標(biāo)志檢測(cè)方法55體液腫瘤標(biāo)志物（一）癌基因腫瘤標(biāo)志物

1.ras基因家族2、myc基因家族成員（二）抑癌基因

1．RB基因2、P53基因腫瘤基因標(biāo)志分類56體液腫瘤標(biāo)志物（一）ras基因蛋白ras族基因編碼酪氨酸激酶，位于人類1號(hào)染色體短臂。它的表達(dá)產(chǎn)物為188個(gè)氨基酸，分子量21kD組成的p21蛋白。它由K-ras、H-ras和N-ras組成，在DNA水平上三者高度同源，均有4個(gè)外顯子，相互間同源性達(dá)85％。當(dāng)ras基因的第12位、第13位、第61位堿基發(fā)生點(diǎn)突變，編碼產(chǎn)物發(fā)生變化這是癌癥形成的關(guān)鍵一步，又稱啟動(dòng)基因。臨床上ras基因突變多見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌，在上述疾病時(shí)ras基因突變后的表達(dá)產(chǎn)物-p21蛋白增加并且和腫瘤的浸潤度、轉(zhuǎn)移相關(guān)。57體液腫瘤標(biāo)志物

ras基因家族與腫瘤的關(guān)系

腫瘤類型臨床意義乳腺癌c-Ha-ras基因mRNA水平升高結(jié)直腸癌50%的腫瘤出現(xiàn)c-Ki-ras基因點(diǎn)突變肺癌20%～30%腫瘤出現(xiàn)ras基因家族成員點(diǎn)突變，其中c-Ki-ras基因突變與預(yù)后不良相關(guān)胰腺癌90%左右的腫瘤出現(xiàn)c-Ki-ras基因點(diǎn)突變胃癌p21表達(dá)水平明顯升高，c-Ha-ras基因編碼的。12位氨基酸突變與腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān)髓性白血病10%～50%的腫瘤出現(xiàn)c-N-ras基因突變膀胱癌部分病例可出現(xiàn)c-Ha-ras基因點(diǎn)突變及P21，蛋白表達(dá)過度58體液腫瘤標(biāo)志物（二）myc基因蛋白myc基因是從白血病病毒中發(fā)現(xiàn)的，它和轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)有關(guān)，myc家族也有4個(gè)：c-myc．N-myc，L-myc，R-myc。c-myc由三個(gè)外顯子組成，其表達(dá)蛋白是64kD的磷酸蛋白p42。myc基因和DNA合成、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化相關(guān)，尤其在G1和S期myc表達(dá)最強(qiáng)。myc基因蛋白標(biāo)志主要用在判斷腫瘤和復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移上。59體液腫瘤標(biāo)志物myc基因家族成員與腫瘤的關(guān)系腫瘤類型