1藥用輔料注冊申報使用要點

西安萬隆制藥股份有限公司王震2013-2-281.藥品（新藥+仿制藥）注冊+補充申請+再注冊2.輔料（新輔料+已有國家標準的輔料）注冊+補充申請+再注冊3.（I+II+III類）藥包材注冊+補充申請+再注冊+包材相容性研究4.保健食品注冊+補充申請+再注冊5.（I+II+III類）醫療器械注冊+補充申請+再注冊6.化妝品注冊+補充申請+再注冊7.藥品技術轉讓+商品名+商標+OTC+中保8.專利申請2025/4/92項目工作內容責任人成員藥品中藥（新藥+仿制藥）注冊+補充申請+再注冊+藥理毒理研究+臨床研究、立項賈偉郭潔芬、師白梅姚宏、王麗麗化藥於長權馬麗娟、溫錦榮、鄧博輔料新輔料注冊+補充申請+再注冊+藥理毒理研究+臨床研究楊朝福秦麗君、李博濤張國榮、王瀟已有國家標準輔料藥包材I類注冊+補充申請+再注冊+包材相容性研究周小圓屈炎君、張軍偉胡大麗、王昕II,III類保健食品注冊+補充申請+再注冊馮志強王麗麗、稽慧醫療器械I注冊+補充申請+再注冊李成利曹州、李明智張曼玲、張曉IIIII化妝品注冊+補充申請+再注冊李昭娟劉昭、陳潤花專利研究專利撰寫、申報、審批鄧紅麗王偉、張樂徐艷、孫濤對外貿易網站、銷售、退稅、海關王震孟慶華、常換換工程管理招標、安裝、驗收張吉駱杰、陳康紅3《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創新的意見》：

加速審批藥包括，一是市場急需用藥、臨床供應不足、市場競爭不充分，影響到公眾用藥可及性的藥品；二是原研藥市場價格高，影響個人用藥支付能力（可負擔性）；三是特殊人群用藥，如兒童用藥、孤兒藥、罕見病用藥等特殊人群用藥等；四是具有國際水平的尖端藥品；五是其他經上市價值評估確認為臨床急需的藥品

2025/4/94以臨床價值為導向的藥品審評觀是指，審評的藥品臨床上要有使用價值，概括地講體現“新、優、同”。所謂新，是指新藥一定要有新療效，沒有療效就沒有價值。所謂優，是指改劑型的藥也要有臨床療效的優越性，而不是簡單地變化形式。所謂同，是指仿制藥與原研藥比較，不僅物質基礎一致，還要生物等效、療效一樣。2025/4/95《關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規范促進醫藥產業升級有關問題的通知》

符合藥品技術轉讓的具體情形有：1.藥品生產企業整體搬遷或被兼并后整體搬遷的，原址藥品生產企業的藥品生產技術可轉讓至新址藥品生產企業；2.兼并重組中，藥品生產企業一方持有另一方50%以上股權或股份的，或者雙方均為同一企業控股50%以上股權或股份的藥品生產企業，雙方可進行藥品技術轉讓；3.放棄全廠或部分劑型生產改造的藥品生產企業，可將相應品種生產技術轉讓給已通過新版GMP認證的企業，但同一劑型所有品種的生產技術僅限于一次性轉讓給一家藥品生產企業。時間規定:注射劑等無菌藥品生產企業應在2014年12月31日前，其他類別藥品生產企業應在2016年12月31日前，提出藥品品種轉移注冊申請。2025/4/962025/4/97主要內容一.概述二.藥用輔料注冊管理三.藥用輔料生產管理四.制劑中對藥用輔料的要求五.注射劑用輔料六.改劑型過程中藥用輔料使用需要注意的問題七.處方中輔料變更的基本原則八.小結2025/4/98一.概述1.藥用輔料概念：是指生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑。是除主藥外，在安全性方面已進行合理評估的一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。2.輔料作用：賦予產品的主要特性、形成了制劑的物理形態、特征、穩定性、嗅味和所有其他的外觀特性。2025/4/99一.概述3.輔料特點：安全性得已確證的生理惰性物質，生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。4.輔料的分類：按照用途分，可分為溶媒、增溶劑、助懸劑、乳化劑、著色劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料等。一.概述5.最新藥用輔料標準《中國藥典》2010版（Ch.P2010）《歐洲藥典》（EP7.5）《英國藥典》（BP2012,BP2013）《日本藥局方》JP16）《美國藥典》（USP35,USP36）.注冊標準（部/局頒標準）.地方標準.其他標準2025/4/910《中國藥典》2010年版藥用輔料概況1、收載特點2025/4/911序號項目內容1收載數量大幅增加--2005年版藥典收載輔料72個品種--2010年版藥典收載輔料132個品種其中：新增62個1個品種（三氯甲烷）2010年版藥典不再收載1個品種轉收2010年版藥典正文第一部分品種中2標準體例更為規范--在品種正文中增加CAS號項目--對“類別”項目進行規范--盡可能收載“來源與制法”內容3標準水平明顯提高---檢測技術和分析方法不斷提高--注重同系列品種的協調與統一--質量控制項目大幅增加4注重加強安全控制eg1.2005年版收載的藥用輔料三氯甲烷因毒性有機溶劑，肝毒性非常強，從安全角度考慮，2010年版未繼續收載Eg2.明膠空心膠囊增加了安全性指標5總體要求藥用輔料---適應藥品監督管理的需要，附錄首次收載藥用輔料單章；---新增了對藥用輔料的總體要求；---對藥用輔料進行定義、分類；---對藥用輔料生產、貯存、應用等作原則性要求。2025/4/912中國藥典2010版中收載輔料2.收載品種：132種，具體為預膠化淀粉、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯（S-3,S-7,S-11,S-17）、明膠、糊精、聚丙烯樹脂（II,III,IV）、聚山梨酯80、聚維酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精鈉、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、二氧化鈦等。2025/4/9132025/4/914美國藥典34版中收載情況

種類和規格上都較全面，基本覆蓋了近四十多類輔料。例如卡波姆除收載其共聚物外，還收載其六種不同規格（910，934，934P，940，941，1342）。泊羅沙姆也有五種規格收載（124，188，237，338，407）。收載了聚乙二醇（PEG）分子量從200到8000的45種規格，聚山梨酯20，60，80。二.藥用輔料注冊管理1.管理方式目前輔料管理方式：注冊管理+標準管理+目錄管理2.注冊相關法規2-1.《藥品管理法》的有關規定:《藥品管理法》第十一條明確要求“生產藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”。2-2.《中國藥典》的有關規定2-3.《藥品注冊管理辦法》:現行的《藥品注冊管理辦法》規定：輔料尚未取得國家藥品監督管理局的批準，則應當報送有關的生產工藝、質量指標和檢驗方法等研究資料。一九八八年一月二十日發布的《新藥審批管理的若干補充規定》明確要求：生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求，對新輔料均需進行審批。2025/4/915二.藥用輔料注冊管理2-4.《藥用輔料注冊申報資料要求》食藥監注函[2005]61號

(2005-06-21).2-5.

《藥用輔料生產質量管理規范》國食藥監安[2006]120號

(2006-03-23).2-6.2005年7月13日

國家食品藥品監督管理局藥品注冊司關于《藥用輔料管理辦法》（征求意見稿）2-6.各省局輔料注冊規定

2-7.《加強藥用輔料監督管理有關規定》國食藥監辦〔2012〕212號2012-08-022025/4/916二.藥用輔料注冊管理3.注冊類型3-1.新輔料注冊3-2.已有國家標準的輔料注冊3-3.輔料再注冊3-4.進口輔料注冊3-5.補充申請2025/4/917二.藥用輔料注冊管理項目概念新的藥用輔料申請是指未曾在中國境內使用的藥用輔料的注冊申請。注射劑、滴眼劑、體內植入制劑用的輔料和特殊藥用輔料，比照新的藥用輔料申請程序辦理。已有國家標準的藥用輔料申請是指生產國家食品藥品監督管理局已經頒布正式標準的藥用輔料的申請。進口藥用輔料申請是指在境外生產藥用輔料擬在中國使用的注冊申請。境外申請人應當是境外合法藥用輔料生產廠商，境外申請人辦理進口申請注冊，應當由其駐中國境內的辦事機構或者由其委托的中國境內代理機構辦理。補充申請是指新的藥用輔料申請、已有國家標準的藥用輔料和進口藥用輔料申請經批準后，改變、增加或取消原批準事項或內容的注冊申請。新的藥用輔料技術轉讓、藥用輔料試行標準轉正按補充申請程序辦理。2025/4/918藥用輔料補充申請注冊（一）報國家食品藥品監督管理局批準的事項：1．藥用輔料試行標準轉正2．新的藥輔料技術轉讓3．修改藥用輔料國家標準4．變更藥用輔料處方5．變更藥用輔料生產工藝6．變更藥用輔料有效期7．變更進口藥用輔料的注冊證登記項目：如生產企業名稱、注冊地址等8．改變進口藥用輔料的生產地址9．新的藥用輔料生產企業內部變更生產場地10．新的藥用輔料變更生產企業名稱

（二）報省級食品藥品監督管理局審批的事項：

11．已有國家標準的藥用輔料生產企業變更生產企業名稱12．已有國家標準的藥用輔料生產企業內部變更生產場地2025/4/9192025/4/9202025/4/9212025/4/922國家食品藥品監督管理局對藥用輔料實行分級注冊、分類管理制度。

新的藥用輔料、進口藥用輔料由國家食品藥品監督管理局批準注冊。

已有國家標準的藥用輔料（除按標準管理的藥用輔料外）由省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理部門批準注冊。

色素、添加劑、香精和試劑類藥用輔料實行標準管理。

2025/4/923新的藥用輔料注冊（初審）辦事指南2025/4/9244、藥用輔料技術評價的基本要求：按照《藥品注冊管理辦法》的規定，對輔料的技術資料的整理和技術審評參照原料藥的要求執行.2025/4/925新的藥用輔料注冊申報資料要求

A綜述資料

1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據。

2、證明性文件：

（1）申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》復印件；

（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。

3、立題目的與依據。包括國內外有關該品研發、上市銷售及相關文獻資料、生產及在制劑中應用情況綜述。4、對主要研究結果的總結及評價。包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括藥用輔料名稱、化學結構式或分子式、用途、注意事項、包裝（規格、含量）等，須注明有效期，并應明顯標注“藥用輔料”的字樣。

6、包裝、標簽設計樣稿。2025/4/926(二)新的藥用輔料注冊申報資料要求

B.藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等的試驗和國內外文獻資料的綜述。

8、生產工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據累計結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，提供所用化學原料的規格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應提出修改的依據。9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等。

11、與藥物相關的配伍試驗資料及文獻資料。12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。

標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。

13、連續3批樣品的檢驗報告書。指申報樣品的自檢報告。

14、穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。

15、直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

2025/4/927(二)新的藥用輔料注冊申報資料要求

C.藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。17、對擬應用藥物的藥效學影響試驗資料及文獻資料。18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

22、致突變試驗資料及文獻資料。

23、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

24、致癌試驗資料及文獻資料。

2025/4/928(二)新的藥用輔料注冊申報資料要求

D.臨床研究資料

25、國內外相關的臨床研究資料綜述。

26、臨床研究計劃及研究方案。

27、臨床研究者手冊。

28、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

29、臨床研究報告。2025/4/929三.藥用輔料生產質量管理

1.國際藥用輔料委員會《藥用輔料生產質量管理規范指南》（2001）。2.WHO《藥用輔料生產質量管理規范》。3.2006年3月，SFDA發布《藥用輔料生產質量管理規范》。4.2010年3月，SFDA發布《藥品生產質量管理規范》。2025/4/9302025/4/9311.比較成功的申報資料（舉例）----某輔料已收載于BP，USP和JP----申報資料提供了較為全面的生產工藝，提供了起始原料的質量標準、詳細的投料量和投料比；對各步反應的反應溫度、時間、壓力均有明確的數據；提供了主要設備的技術參數；所有試劑的質量標準，對主要中間步驟有一定的控制2025/4/9322、美國藥典關于對輔料所需要的安全性數據----結合不同的給藥途徑（即口服、粘膜給藥、皮膚給藥、注射、吸入或鼻腔給藥、眼用），需要進行急性毒性試驗（包括口服、皮膚急性毒性試驗）、刺激試驗（包括眼睛、皮膚刺激試驗）和光敏/光毒性試驗。對于吸入給藥需進行急性吸入毒性試驗和肺部的敏感試驗，對于注射用途徑的輔料必須進行急性注射毒性試驗。---對于新輔料必須結合上述給藥途徑進行遺傳毒性分析、輔料的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）分析等。同時按照不同給藥時間（短期和中長期）需要進行胚胎毒性、免疫抑制分析、生殖毒性、致癌性以及光毒性試驗。2025/4/9333.

FDACDER對藥用輔料開發的非臨床研究指導原則---急性毒性試驗。---按臨床相應的給藥途徑進行吸收、分布、代謝和排泄研究。---按ICHS2B指導原則，輔料進行遺傳毒性研究。---按臨床擬用途徑，進行周期為一個月到六個月的重復給藥毒性研究。----應根據ICHS5A指導原則評價輔料的生殖毒性。2025/4/934----對于最長用藥周期超過3個月的藥物的輔料，按照相應的給藥途徑，在兩種適當的動物中進行周期為2年的致癌性試驗。----對于肺部吸入制劑或局部用藥制劑的輔料還應進行必要的過敏試驗和局部刺激性試驗。----對擬局部使用的輔料,可能還需進行最大暴露量下的臨床藥代動力學研究。2025/4/935四.制劑研發對輔料的基本要求-----明確各輔料的作用以及適用范圍；處方中的所有輔料不應與主藥有任何不良的相互作用；輔料不干擾主藥的有關物質和含量測定。-----使用要求※已收在于國外藥典（國內無）的輔料（eg.L-蘋果酸、氯化鋅），新藥申報時不需要單獨做安全性評價（文獻即可）。※未收在于藥典的輔料，新藥申報時必需要應用量等安全性數據。※國外已有使用但未收載于藥典的輔料(eg.卡地申酸鈉），可參照其他標準在新藥申報時一起申報。※對于輔料仿制藥的申請，所有成分必須列于CDE輔料數據庫中，使用量不得高于安全劑量。2025/4/936五.注射劑輔料(一）.注射劑中輔料選擇應注意的幾個問題

1.輔料應該是惰性的，不應選擇有藥理作用的輔料。2.主藥與輔料不得存在的相互作用,不得與主藥有配伍禁忌。輔料應對主藥含量測定及有關物質檢查等質量控制方法無干擾。3.輔料應有較好的安全性，不得造成不良反應。4.輔料應滿足注射用的要求。應結合具體藥物的適應癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據。2025/4/937(二).注射劑中常用的輔料：

主要分為溶劑（注射用水和非水溶劑）、增溶劑、助溶劑、等滲調節劑、pH值調節劑、抗氧劑、乳化劑、吸附劑、絡合劑、緩沖劑、賦形劑等。1、注射用溶劑1）注射用水：大容量注射劑必用的輔料，中國藥典、英、美、法、德、日等各國藥典都有收載。制備和使用注射用水最大的問題是熱源問題。特別是用地下水制備注射用水時，隨著季節的變更，水質變化很大，夏季時情況突出，比較容易出現熱源問題，須引起大家高度警惕。2）非水溶劑：生產脂肪乳注射液時常用大豆油（Intralipid瑞典）、紅花油（Lyposyn美國）、芝麻油（Fatgen日本）、棉子油（Lipomul美國）、魚油（SMOF德國）等作為油相溶劑。國內一般只用大豆油。科倫公司生產脂肪乳注射液時就是采用國產大豆油。2025/4/9382.增溶劑：通過降低液體表面的張力作用，使有效成分在溶酶中的溶解度得以增大的過程，稱之為增溶。增溶劑屬于表面活性劑，具有降低液體表面張力的作用。陽離子型和陰離子型增溶劑因為毒性較大，不用于注射劑中；非離子型的增溶劑如吐溫８０、吐溫６０等較常使用，科倫公司生產莪術油葡萄糖注射液時也和國內其他制藥企業一樣，使用吐溫８０作為增溶劑和乳化劑。近年來，逐漸使用泊洛沙姆作為增溶劑。吐溫類增溶劑的毒性小，用量一般為０.５～１%。４％的吐溫有輕微的溶血作用。因此，在臨床靜脈注射使用時應慎重。

現在新開發的大容量注射液中已不允許加入吐溫80作增溶劑。泊洛沙姆作為藥用輔料已經被中國藥典和國外藥典收載，中國藥典標準的泊洛沙姆僅用于口服給藥；在國外，泊洛沙姆6８可用于注射劑。例如：脂肪乳注射劑的處方中就用了泊洛沙姆6８。存在的問題：國內增溶劑可供選擇品種單一，且泊洛沙姆還缺乏供注射用輔料標準。2025/4/939

3.助溶劑：是能增加有效成分溶解度的物質。----助溶劑可分為兩類，一類是有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；另一類是酰胺與胺類，如烏拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等。-----助溶劑對有效成分的助溶機理十分復雜。在大多數情況下，助溶劑與有效成分發生絡合反應，生成易溶于水的復鹽式絡合物，使溶解度增大。----助溶劑大多具有一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，選用時要充分考慮各方面的影響。實際應用時經常聯合使用兩種助溶劑，效果更好。----目前，在大容量注射劑生產中經常使用的助溶劑是葡甲胺，有機酸、氨基酸和維生素類，如蘋果酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、煙酰胺和維生素Ｂ６等。例如：a阿奇霉素氯化鈉注射液使用蘋果酸作為助溶劑；b.穿琥寧氯化鈉注射液用碳酸氫鈉作為助溶劑；c.阿昔洛韋氯化鈉注射液中就使用了煙酰胺、苯丙氨酸和維生素Ｂ６作為助溶劑。存在的問題是：有些助溶劑國內無供注射用的輔料標準。如蘋果酸等。

2025/4/9404.等滲調節劑：常用的有氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘油（用于脂肪乳中）、山梨醇（多用于氨基酸注射液中）、木糖醇（用于脂肪乳中）等，也有用氯化鎂、磷酸鹽、枸櫞酸鈉和甘露醇等作為等滲調節劑的。

鑒于山梨醇和甘露醇等自身的生理活性問題，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心已經發出通知，建議禁止在大容量注射劑中使用山梨醇和甘露醇等作為等滲調節劑。2025/4/9415.pH值調節劑：常用的有鹽酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

例如：a.諾氟沙星氯化鈉注射液：用檸檬酸鈉；

b.阿奇霉素氯化鈉注射液：用精氨酸；

c.穿琥寧氯化鈉注射液：用檸檬酸鈉；

d.鹽酸奈福泮氯化鈉注射液、鹽酸奈福泮葡萄糖注射液：用磷酸二氫鈉等。2025/4/9426.抗氧劑：常用的有Ｌ－半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、硫脲、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、維生素E等。例如：a.復方氨基酸（9AA）注射液、維生素Ｃ葡萄糖注射液、維生素Ｃ氯化鈉注射液：用鹽酸半胱氨酸和焦亞硫酸鈉；b.復方氨基酸注射液（14AA）（15AA）、（17AA）、（18AA）、（17AA-I）：用亞硫酸氫鈉；c.諾氟沙星葡萄糖注射液：用亞硫酸氫鈉和蛋氨酸；d.鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液：用鹽酸半胱氨酸；e.氟羅沙星葡萄糖注射液：用Ｎ－乙酰半胱氨酸；f.穿琥寧氯化鈉注射液：用甘氨酸等。g.脂肪乳注射液中采用油酸作為膜穩定劑。存在的問題是：其中有些抗氧劑在我國都沒有供注射用的輔料標準，如沒食子酸丙酯、谷胱甘肽等。2025/4/9437.乳化劑：國外在生產大容量的脂肪乳注射劑中常用的乳化劑有卵磷脂（Intralipid瑞典）、豆磷脂（Lipofundin德國）、泊洛沙姆６８（SR695美國）、膽固醇（Lipovenos德國）、甘油單油酸酯（SR695美國）等。國內一般只用卵磷脂。存在的問題是：國內卵磷脂只有衛生部部頒附發標準（附于脂肪乳注射液后），且僅有一家擁有生產批文（黑龍江鑫威格藥業有限公司），還不能滿足大批量生產。因此，目前國內生產脂肪乳注射劑的企業全部依賴進口卵磷脂。科倫公司生產脂肪乳注射液就是采用德國生產的蛋黃卵磷脂作為乳化劑。2025/4/944

8.吸附劑：常用的吸附劑就是針用活性炭。

9.絡合劑：常用的絡合劑有依地酸二鈉和依地酸鈣鈉

。由于前者可以絡合血液中的鈣離子，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心建議慎用依地酸二鈉，依地酸鈣鈉可以安全使用。國內實際情況是多數輸液品種中均加有乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡合劑。例如：維生素Ｃ葡萄糖注射液、維生素Ｃ氯化鈉注射液、碳酸氫鈉注射液、鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等。

國內目前依地酸鈣鈉批文

1.依地酸鈣鈉

(國藥準字H20113419天津金耀氨基酸有限公司2.依地酸鈣鈉

(國藥準字H20103167湖南爾康制藥股份有限公司)3.依地酸鈣鈉

(國藥準字H20094142四川科倫藥業股份有限公司)4.依地酸鈣鈉片

(國藥準字H11021931北京雙鶴藥業股份有限公司)5.依地酸鈣鈉注射液

(國藥準字H12020890天津金耀氨基酸有限公司)6.依地酸鈣鈉注射液

(國藥準字H11022372北京雙鶴藥業股份有限公司)7.依地酸鈣鈉注射液

(國藥準字H11021376北京紫竹藥業有限公司)2025/4/9452025/4/946注射用溶劑輔料使用頻率濃度（％）實例乙醇240.6～80滕澤公司；Prograf，80％丙二醇250.2～75.2Roerig公司；Terramycin，75.2％聚乙二醇PEGPEG300PEG400PEG335042250.15～5050～650.3～3惠氏制藥；司可巴比妥鈉，50％施貴寶，Vepesid，50％惠氏制藥，Ativan普強公司；Depo2.95％甘油91.6～70Connaught公司，70％2025/4/947助溶劑、乳化劑、潤濕劑輔料使用頻率濃度實例聚氧乙烯蓖麻油（Cremophore）350～65山道士公司，山地明65％卵磷脂100.4～1.2ZenecaDiprivan1.2％吐溫80310.01～12惠氏制藥Cordarone10％吐溫2050.01～0.4雅培公司，Calcijex，0.4％十二烷基硫酸鈉10.0018％Cetus公司，Proleukin，0.018％聚乙烯吡咯烷酮60.5～0.6惠氏制藥，Bicillin0.6％2025/4/948絡合劑輔料使用頻率濃度實例EDTA－CaNa90.01～0.1惠氏制藥，透明質酸酶Wydase，0.1％EDTA－2Na340.01～0.1雅培公司，骨化三醇注射液Calcijex，0.11％EDTA－Na10.20立達公司，Folvite葉酸，0.2％DTPA（二乙烯基三氮基戊乙酸）10.04Berlex公司，Magnetist，0.04％2025/4/949抗氧劑輔料使用頻率濃度實例抗壞血酸及其鈉鹽70.1～4.8Roerig公司，Vibramycin，4.8％亞硫酸氫鈉280.02～0.66施貴寶公司，Amikin，0.66％甲醛次硫酸鈉90.075～0.5Roerig公司，Terramycin0.5％焦亞硫酸鈉290.02～0.1度邦公司，Intropin，0.1％亞硫酸鈉70.05～0.2Ohmeda公司，Enion，0.2％谷氨酸鈉20.1默克公司，Varivas，0.1％2025/4/950抑菌劑輔料使用次數濃度實例苯甲醇740.75～5.0Steris公司，Dimenhydrinate，5.0％尼泊金甲酯500.05～0.18楊森8％尼泊金丙酯400.01～0.1Epinephrine公司，Xylocaine，0.1％苯酚480.2～0.5Rhone－Poulenc公司，Calcimar，0.5％乙基汞硫代水楊酸鈉460.003～0.001普強公司，Atgam，0.01％2025/4/951六.目前國內改劑型過程中藥用輔料使用需要注意的問題注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩定劑的安全性考慮。對于略溶于水、難溶于水、不溶于水的藥物制備成注射劑，處方中需要加入一定的增溶劑、助溶劑或穩定劑，以保證主藥在治療下的溶解性或防止主藥在稀釋、儲存過程中的析晶現象。目前在處方中常用的增溶劑、助溶劑或穩定劑有葡甲胺，羥丙基環糊精，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），吐溫-80，泊羅沙姆188等。羥丙基-β-環糊精英文名Hydroxypropyl-β-cyclodextrin別名HPBCD;HPCD產品名稱羥丙基-β-環糊精;羥丙基倍他環糊精分子結構分子式C42.(H)70-n.O35.(C3H7)nCASNO128446-35-5(94035-02-6)熔點278oC2025/4/9522025/4/953羥丙基-β-環糊精羥丙基-β-環糊精是β－環糊精經羥烷基化的衍生物。水溶性極好（室溫條件下的溶解度大于500mg/ml），對難溶于水的藥物有較顯著的增溶效果國外已將其用于注射劑的增溶劑。該輔料已收載于歐洲藥典（第七版）增補版。2025/4/954羥丙基-β-環糊精的藥動學和安全性概述

1、羥丙基-β-環糊精的藥動學靜脈使用劑量高達10g/kg，口服劑量15g/kg時，均未觀察到不良反應。小鼠、大鼠和狗的藥物代謝動力學研究表明，小鼠、大鼠和狗的口服給藥羥丙基-β-環糊精最大吸收為2％～3％，絕大部分未吸收的部分通過糞便排除。少量的羥丙基-β-環糊精在腸道末端被代謝為二糖。靜脈給藥主要經過腎臟排泄，并且90％在給藥12小時被消除。但在腎功能不全病人，消除時間長達120小時。2025/4/9552、羥丙基β－環糊精的安全性口服給藥的安全性：羥丙基－環糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時間長達1年。上述試驗動物除出現腹瀉增加外，沒有觀察到其它任何不良反應。但給藥時間達2年時，部分大鼠出現胰腺癌。2025/4/956靜脈注射的安全性腎毒性：該輔料的已知雜質β－環糊精，β－環糊精開始先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內出現巨大的溶酶體和明顯的針狀結晶體，現推測該結晶體很有可能是環糊精與膽固醇或脂蛋白的復合物。進而出現細胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內質網基底部的細胞出現細胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種現象直接導致腎功能的損壞甚至喪失。2025/4/957溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會出現溶血現象，濃度在0.04mol/L時出現明顯的溶血。致畸和致癌性：羥丙基-β－環糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基β－環糊精的致癌試驗呈陰性。但在為期2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現胰腺腺泡細胞的過度增生和癌變。2025/4/958羥丙基-β-環糊精在不同給藥途徑下人體的安全性靜脈滴注靜脈注射鼻腔給藥口腔、舌下給藥皮膚給藥總劑量30g3g600mg/天120mg/天單劑量150mg/kg40mg/次120mg/天劑型5％連續滴注4天20％溶液10％溶液片劑45％溶液未見臨床的不良反應2025/4/959國內外的使用情況比利時楊森公司已生產上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為1:40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基-β-環糊精400mg）。到目前為止，FDA僅批準伊曲康唑注射液中使用羥丙基-β-環環糊精。推薦最大用量：靜脈注射劑小于0.4%2025/4/960CDE的幾點擔心現有的動物的藥理毒理試驗及文獻資料表明，該輔料安全性基本可以保證，但對不同的藥物，其適應證、用法用量、治療時間和周期不同，就現有的申報資料難以證明在臨床治療過程中的安全性。2025/4/961目前已上市同品種，使用乙醇或丙二醇為助溶劑溶解藥物，在處方中使用大量的羥丙基-β-環糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基-β-環糊精形成包合物，或藥物與輔料以分子間弱鍵結合形成配位化合物（超分子化合物），致使藥物的溶解性大為改變。但對某些適應癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內分布，進而影響治療效果。產品名稱：磺丁基-β-環糊精鈉鹽英文名：Captisol別名：β-CyclodextrinsulfobutyletherssodiumsaltsCASNO.:182410-00-0肌肉注射凍干粉針劑最大用量：44.14%2025/4/962聚乙烯吡咯烷酮（PVP）2025/4/963交聯聚維酮英文名Polyvinylpyrrolidone別名Polyvinylpyrrolidone;Povidone;PVP產品名稱聚乙烯吡咯烷酮分子結構分子式(C6H9NO)n分子量（C6H9NO）n>1000000CAS登錄號9003-39-8熔點130oC性質本品為白色或類白色粉末；幾乎無臭；有引濕性。本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。本品具有高度的毛細管/水含容量，比表面大，水合能力極強（HK：5.6）,吸水作用高而迅速（58.5%），吸水膨脹能力強，溶脹系數為2.25-2.30，具有聚乙烯吡咯烷酮相同的絡合能力，能絡合多種物質，如酚類、碘等。一般性質酸堿度：pH=5.0～8.0（1%w/v水混懸液）,密度：1.22g/cm3,水分：最大吸水量接近60%溶解度：幾乎不溶于水和常用的有機溶劑包裝25公斤/桶產地德國BASF、美國ISP、中國河南新開源（NKY）等。分別為世界三大PVP生產商。最高用量肌肉注射劑0.02%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）項目CP2010EP7.0USP34/NF29性狀+++鑒別符合規定符合規定符合規定過氧化物≤0.04%A類≤400ppmA類≤1000ppm≤0.04%水可溶物≤1.0%≤1.0%≤1.5%N-乙烯-2-吡咯烷酮≤0.001%≤10ppm≤0.1%重金屬≤0.001%≤10ppm≤0.001%砷鹽≤0.0002%≤0.0002%≤0.0002%干燥失重≤5.0%殘渣≤0.1%≤0.4%硫酸灰分≤0.1%水分≤5.0%≤5.0%PH值(1%W/W分散體)5.0～8.05.0～8.0含氮量11.0%～12.8%11.0%～12.8%11.0%～12.8%2025/4/9642025/4/965聚乙烯吡咯烷酮（PVP）廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。PVP依其分子量和粘度有多種規格，如K15（平均分子量10000），K25、K30（平均分子量25000～40000），K60（平均分子量160000），K90（平均分子量360000）等。該輔料早已收載于BP，USP和CP。靜脈注射劑的處方中加入PVP以達到增溶、穩定，防止藥物結晶析出的目的。并在使用依據中提供了相應的文獻（主要是早期作為血漿代用品）和1972年的美國專利（專利號3674859）。

2025/4/966美國FDA于1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。CDE的建議是：在注射劑中慎用PVP；對已申報品種中使用的，建議修改和調整處方。

在處方設計篩選中，應認真、全面的進行文獻調研，盡量避免導致安全性問題的出現。2025/4/967吐溫－80非離子型表面活性劑，常在注射劑中作為助溶劑、乳化劑和增溶劑使用。在聚山梨酯類表面活性劑中，毒性、刺激性、溶血性最小/低。對難溶于水的藥物具有良好的增溶效果國內沒有注射用級別。處方中用量較大，用量沒有依據。曾有報道，導致兒童死亡的事件CDE建議：盡量降低處方用量。質量標準參考USP34制定相對嚴格的內控質量標準。結合適應癥、用法用量全面考慮。2025/4/968EDTA－2Na作用：防止主藥與金屬離子發生催化反應，提高藥物的穩定性，減少溶液變色。用量的文獻依據：在靜脈給藥輸液中依地酸鈉鈣參考用量為0.01%，靜脈注射小針中參考用量為0.01-0.48%。兩個FDA輔料數據庫，27個靜脈注射小針中依地酸二鈉的參考用量為0.005-0.2%，2個靜脈注射小針中依地酸二鈉（無水物）參考用量為0.01-0.5%，20個靜脈輸注用產品（IVINFUSION）中依地酸二鈉參考用量為0.00368-1.0%。EDTA－2Na英文名Ethylenediaminetetraaceticaciddisodiumsalt通用名

依地酸二鈉產品名稱乙二胺四乙酸二鈉分子結構分子式C10H14N2Na2O8分子量336.21CAS登錄號139-33-3熔點237-245oC2025/4/969依地酸鈣鈉英文名EDTAcalciumdisodium別名Ethylenediaminetetraaceticacidcalciumdisodiumsalt;Edetatecalciumdisodium;Calciumdisodiumethylenediaminetetraacetate;產品名稱乙二胺四乙酸二鈉鈣;乙二胺四乙酸鈣二鈉;EDTA鈣鈉鹽分子結構分子式C10H12CaN2Na2O8分子量374.27CAS登錄號62-33-9EINECS登錄號200-529-92025/4/9702025/4/971CDE提出如下建議：

（1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣（靜脈注射機最大用量0.48%）。

（2）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應的資料進行證明。葡甲胺中文名稱:葡甲胺中文別名:N-甲基-D-葡萄糖胺;葡萄糖甲胺英文名稱:N-Methyl-D-glucamineCAS:6284-40-8分子式:C7H18NO5分子量:196.221物化性質外觀：白色結晶性粉末熔點：128～132℃干燥失重：≤0.5%幾乎無臭，味微甜，帶咸澀。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.10g的溶液，在25℃時，依法測定（附錄ⅥE），比旋度為－15.5°至－17.5°。2025/4/972葡甲胺1.葡甲胺(國藥準字H11020933北京雙鶴藥業股份有限公司)2.葡甲胺(國藥準字H43020819湖南漢森制藥股份有限公司)3.葡甲胺(國藥準字H46020240海南中化聯合制藥工業股份有限公司)4.葡甲胺(國藥準字H20058599蘇州天馬醫藥集團天吉生物制藥有限公司)5.葡甲胺(國藥準字H61020954西安力邦制藥有限公司)6.葡甲胺(國藥準字H31020173上海新華聯制藥有限公司)2025/4/973葡甲胺質量標準藥品名稱

葡甲胺拼音名

Pujia’an英文名

MEGLUMINE本品為1-脫氧－1－（甲氨基）-D-山梨醇。按干燥品計算，含C7H17NO5不得少于99.0％。性狀

本品為白色結晶性粉末；幾乎無臭，味微甜，帶咸澀。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿中幾乎不溶。

熔點：本品的熔點（附錄ⅥC）為128～132℃。

比旋度：取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.10g的溶液，在25℃時，依法測定（附錄ⅥE），比旋度為－15.5°至－17.5°。檢查

溶液的澄清度與顏色：取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液應澄清無色易炭化物

取本品0.25g,依法檢查（附錄ⅧK），與橙紅色2號標準比色液比較，不得更深。干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5％（附錄ⅧL）。鎳鹽：取本品1.0g，熾灼灰化后，殘渣中加硝酸0.5ml，蒸干至氧化亞氮蒸氣除盡后，放冷，加鹽酸2ml，置水浴上蒸干，加水5ml使溶解并移至納氏比色管中，加溴試液1滴，振搖1分鐘，加氨試液使成堿性，加丁二酮肟試液1ml，搖勻，放置5分鐘，如顯色，與標準鎳溶液（取含結晶水的硫酸鎳適量，按干燥品計算，加水制成每1ml中含Ni1.0μg的溶液）5ml，自上述“加溴試液1滴”起，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.0005％）。熾灼殘渣：取本品1.0g，依法檢查（附錄ⅧN），遺留殘渣不得過0.1％。重金屬：取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之十。熱原：取本品，加滅菌注射用水制成每1ml中含0.12g的溶液，依法檢查（附錄ⅪD），劑量按家兔體重每1kg注射5ml，應符合規定。

鑒別

(1)取本品約20mg，置潔凈的試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，搖勻，置水浴中加熱，銀即游離并附在管的內壁成銀鏡。

(2)取本品約10mg，加三氯化鐵試液1ml，滴加20％氫氧化鈉溶液2ml，初顯棕紅色沉淀，隨即溶解成棕紅色溶液。

(3)取本品約50mg，加二硫化碳的飽和水溶液1ml溶解后，加4％硫酸鎳溶液數滴，即顯黃綠色，并生成黃綠色沉淀。

含量測定

取本品約0.4g，精密稱定，加水20ml溶解后，加甲基紅指示液2滴，用鹽酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的鹽酸滴定液（0.1mol/L）相當于19.52mg的C7H17NO5。類別診斷用藥。貯藏遮光，密閉保存。制劑

(1)泛影葡胺注射液(2)膽影葡胺注射液2025/4/974泊羅沙姆188英文名Polyethylene-polypropyleneglycol別名Poloxamer產品名稱聚醚;環氧丙烷與環氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯分子結構分子式HO.(C2H4O)m.(C3H6O)n.HCAS登錄號9003-11-6熔點52~57標準CP2010/EP6.2/USP34-NF29性質白色至微黃色半透明拉狀固體，微有異嗅。易溶于水、乙醇，溶于無水乙醇、乙酸乙酯，幾乎不溶于乙醚、石油醚。密度1.062025/4/9752025/4/976七、處方中輔料變更的基本原則（一）輔料變更的原因在中試放大或生產過程中的條件、工藝等發生變化，需要對處方中的輔料進行變更或調整。2025/4/977（二）輔料變更的主要類型1.II類變更

1-1.輔料的用量的變更

1-2.輔料的種類的變更

1-3.輔料來源、型號或級別的變更2.III類變更---對藥品質量可能產生顯著影響。變更情況（II類變更）前提條件研究驗證工作1.變更輔料來源、型號、級別1，2，31，2，3，42.輔料用量變更1，21，2，3，43.變更輔料種類