骨髓增生性疾病MyeloproliferativediseasesMPD南方醫科大學第二臨床學院：涂三芳

email:doctortutu@163.com;tel:134302008031掌握要點MPD的概念MPD的分類各種MPD的診斷要點各種MPD的臨床主要表現各種MPD的治療原則2MPD概念MPD是指起源于造血干細胞，分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病。臨床有一種或多種細胞增生，伴肝、脾或淋巴結腫大。3骨髓象NormalMPD4MPD分類真性紅細胞增多癥(polycythemiavera,PV)原發性血小板增多癥(Primarythrombocythemia,ET)原發性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,MF)慢性粒細胞白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病5真性紅細胞增多癥

Polycythemia

vera,PV6病例患者，男，張某，56歲，廣東清遠人，因反復眩暈3月，左側肢體肌力下降1天入院。入院查體：血壓155/94mmHg。神清。皮膚黏膜紅紫，淺表淋巴結未觸及。胸骨無壓痛。心率94次/分，律齊。腹軟，脾肋下5cm可觸及腫大，質軟。左側肢體肌力2級，右側肌力正常，雙側病理征陰性。7病例-血常規WBC：18G/LHB：233g/LPLT：560G/L8病例-骨髓象骨髓增生明顯活躍，以紅系增生明顯為主，粒紅比下降，細胞內外鐵缺乏。9病例-頭顱MR基底節腦梗塞灶10病例-診斷1.真性紅細胞增多癥2.腦梗塞11PV定義一種以克隆性紅細胞增多為主的骨髓增殖性疾病，臨床以紅細胞數量及容量顯著增多為特點，常伴白細胞及血小板增多。臨床表現高粘滯血癥，常伴皮膚紅紫、脾腫大。12

PV概述PV是一種克隆性紅細胞異常增殖為主的MPD。90-95%出現JAK2V617F基因突變。中老年男性發病多見，年發病率為0.4-1.6/10萬人。起病隱襲，進展緩慢，晚期可發生各種轉化。13發病機制-JAK2V617JAK2基因突變，導致基因編碼產物第617位氨基酸由纈氨酸突變為苯丙氨酸。這一變化導致JAK激酶相關的特異性的受體酪氨酸磷酸化活性持續增強，使紅細胞對細胞因子如EPO的反應增強，持續激活JAK-STAT信號途徑，從而使紅細胞過度增殖，發生PV。14

臨床表現

15臨床表現神經癥狀：頭痛、眩暈、肢端麻木、癱瘓等---高粘滯血癥16臨床表現血栓形成或梗死--血小板增多17臨床表現高血壓：超過50%。18臨床表現出血--血流淤滯血小板功能異常19臨床表現皮膚瘙癢-高組胺血癥嗜酸粒細胞釋放組胺20臨床表現痛風、腎結石-高尿酸血癥21多血質表現：皮膚黏膜紅紫、醉酒貌。脾大肝大體征22體征-多血質醉酒貌23皮膚紅紫體征-多血質24體征肝脾腫大251、外周血：血液呈紫色，且粘稠。①Hb：↑

170-240g/L；RBC:↑(6-10)×1012/L；②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP積分升高；③Plt：↑，但功能異常。④缺鐵，呈小細胞低色素PV實驗室檢查26外周血涂片normalPV27實驗室檢查2、骨髓象：三系造血細胞均顯著增生，以紅系增生為主；粒紅比例下降。鐵染色顯示骨髓細胞內外鐵均減少。28PV（BM）：紅系顯著增生PVnormal29PV（BM）：粒紅二系均明顯增生，但以紅系增生顯著。303.紅細胞容量：明顯↑4.血液生化：血清VitB12、血尿酸、LDH↑

；

EPO、葉酸、鐵蛋白常↓；5.血氣分析：pO2正常6.體外培養：自發性CFU-E形成；實驗室檢查31診斷紅細胞及Hb持續增多；高粘滯血癥、多血質表現；脾大；非Ph染色體或非BCR/ABL融合基因存在；排除繼發性紅細胞增多癥。32診斷主要指標1.RBC升高>平均值的25%，或HB男性>185g/L，女性>165g/L2.無繼發性紅細胞增多的原因存在，動脈血PO2≥92%3.脾大4.骨髓無Ph、BCR/ABL異常5.有內源性CFU-E次要指標1.PLT>400G/L2.WBC>12G/L3.骨髓全髓細胞增生，以紅系和巨核系增生為主4.血清EPO減低診斷標準：主要1+2+任一條其他主要；主要1+2+任二條次要331.

繼發性紅細胞增多癥a.慢性缺氧狀態，如高山居住，COPD；b.大量長期吸煙；c.分泌EPO增多，如腎臟疾病或多種腫瘤等。鑒別診斷342.相對性紅細胞增多癥因血漿容量減少，血液濃縮所致，如嚴重腹瀉、大量出汗、大面積燒傷等。鑒別診斷35三種紅細胞增多癥的鑒別鑒別點真性紅細胞增多癥繼發性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥脾腫大有無無WBC、BPC↑NN紅細胞容量↑↑N全血容量↑↑N/↓血漿容量N/↑↓N/↓動脈氧飽和度NN/↓NNAP↑NNEPO↓↑N骨髓各系增生紅系增生N血清VitB12↑NN內源性CFU-E有無無36臨床分期增生期：RBC及HB均

數年

轉化期：骨髓纖維化5-13年

衰竭期：全血細胞減少、貧血、出血加重2-3年37治療治療目的抑制骨髓造血功能，使血容量及紅細胞容量盡快接近正常，減少并發癥，延長生存期。381.靜脈放血每隔2-3天放血200-400ml，直至紅細胞數在6.0T/L以下。不良反應：血細胞反跳性升高；加重缺鐵；血栓形成-需補充血漿或代血漿。注意事項：老年及有心血管患者放血需謹慎。治療方法392.化學治療

羥基脲：

10-20mg/Kg，維持WBC在3.5-5G/L。環磷酰胺、白消安、美法侖等治療方法403.α-干擾素300WU/m2，每周3次，皮下注射。治療方法41預后1.大部分可生存10-15年以上，血栓形成、栓塞和出血是主要死因。2.個別演變為急性白血病，生存期約2-3年。42原發性血小板增多癥（primary

thrombocythemia，PT）43定義：PT為造血干細胞克隆性疾病，特征為巨核細胞系過度增生，血小板計數顯著升高，主要臨床表現為出血、血栓形成。亦稱為特發性、出血性或真性血小板增多癥。50-70%JAK2V617F基因突變。概述44發病機制多能干細胞水平基因突變：引起巨核-血小板系調節因子分泌改變，最后導致巨核細胞系過度增生，血小板計數顯著升高。具體病因機制不明確。45臨床表現-出血出血—血小板功能異常凝血因子減少。46臨床表現-血栓形成血栓形成：因血小板聚集增加引起，以微血管栓塞常見。臨床上常見下肢靜脈血栓、腦血栓，部分可導致缺血壞死。47臨床表現-脾大脾大正常脾48實驗室和特殊檢查血象

Plt數量增多，在1000-3000×109/L，并常有形態異常；WBC可增多，常在10-30×109/L49正常外周血涂片50實驗室和特殊檢查骨髓象：各系明顯增生，以巨核細胞及血小板增生為主。51血小板功能

Plt粘附率降低，ADP誘發的PLt聚集功能異常。染色體檢查多數患者無異常。但有核型異常的報告，如21q-。實驗室和特殊檢查52一、血小板持續大于600×109/L，骨髓增生活躍，以巨核系增生為主。二、可除外其他骨髓增殖性疾病或相關骨髓疾病：排除PV:RBC及Hb正常；骨髓可染鐵正常。排除CML:無Ph染色體，BCR/ABL融合基因陰性。排除MF：無膠原蛋白纖維化；網硬纖維蛋白輕或無。排除MDS:無病態造血；無相關染色體異常。三、排除繼發性血小板增多癥者國內診斷標準53繼發性血小板增多癥：慢性炎癥、急性感染恢復期、腫瘤、大量出血后、脾切除術后、腎上腺素使用后。其他骨髓增生性疾病：PV、MF、AML、MDS。鑒別診斷54原發性PT繼發性PT病因不明明確病期持續性常為暫時性Plt計數常>1000×109/L<1000×109/LPlt生存時間正常或輕度縮短一般正常Plt形態和功能異常正常骨髓巨核細胞顯著↑，可見幼巨輕度增多WBC計數常增多一般正常脾大常有常無血栓和出血常見少見原發性和繼發性血小板增多癥的鑒別55治療措施骨髓抑制藥：白消安、CTX、羥基脲56干擾素α可抑制異常巨核細胞克隆的分化。開始300萬u/d，至plt正常后調整。治療措施57血小板單采術在緊急情況下采用。多與其他方法并用。治療措施58出血和血栓、栓塞的治療

抗血小板粘附和聚集的藥物如雙密達莫、阿司匹林，能改善出血傾向；如發生血栓形成或栓塞，可用纖溶激活劑治療措施59預后進展緩慢，10%數年后可轉變為其他類型MPD。60

原發性骨髓纖維化癥

primarymyelofibrosis

（MF）61定義

MF是全能造血干細胞的獲得性克隆性增殖引起髓內多種生長因子等釋放，刺激原纖維蛋白細胞分裂和增殖，致纖維蛋白和膠原蛋白于髓內沉積，進而產生骨髓纖維化，肝、脾、淋巴結髓樣化生為特征的慢性克隆性骨髓增生性疾病。概述62臨床特點

脾臟顯著增大；外周血常可見到幼紅、幼粒細胞及淚滴樣紅細胞；骨質硬化，骨髓穿刺困難，常呈干抽；骨髓活檢可證實纖維組織增生。概述63發病機制起源于造血干細胞的惡性克隆：G6PD同工酶。增生的血細胞釋放血小板衍化生長因子及轉化生長因子，刺激骨髓原纖維細胞分裂增殖，致骨髓纖維組織增生，導致MF的發生。64臨床表現老年多見，起病隱匿，進展緩慢，多無癥狀或癥狀不典型，偶因脾大就診。（早期）貧血和脾大壓迫所致癥狀：如面色蒼白、乏力、納差、左上腹脹痛、血栓；（早中期）代謝增高所致癥狀：低熱、多汗、體重減輕、心動過速等。（中晚期）骨髓造血衰竭表現：嚴重貧血、出血、感染、骨痛。65體征貧血體征

巨脾肝及門靜脈血栓形成合并肝硬化。66實驗室檢查

血常規正細胞正色素性貧血，成熟紅細胞形態大小不一，常見淚滴形或橢圓形紅細胞，可見幼紅－幼粒細胞。早期白細胞及血小板增多或正常，晚期白細胞及血小板下降。67骨髓象骨質堅硬，易出現“干抽”。早期骨髓增生活躍，特別是粒系或巨核系，晚期骨髓增生低下。骨髓活檢：骨髓纖維化，非均勻一致的纖維組織增生，為確診的重要依據。晚期少量造血組織殘存、血管增殖、靜脈竇擴張68脾穿刺髓外造血的主要證據除淋巴細胞外，粒系、紅系及巨核系均增生，類似骨穿涂片，尤以巨核細胞增多明顯。69X線檢查骨質密度增高，有骨質硬化征象，多見于脊柱骨、盆骨和長骨近端。70診斷國內診斷標準

1.中老年，脾明顯腫大。2.貧血，外周血出現幼粒、幼紅細胞及淚滴狀紅細胞；3.骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。4.脾、肝、淋巴結病理檢查示有造血灶。5.骨髓活檢病理切片顯示膠原纖維或（和）網狀纖維明顯增生。上述第5項為必備條件，加其他任何兩項，并能排除繼發性MF者，可診斷本病。71鑒別診斷繼發性MF

有明確病因，多見于惡性腫瘤、感染、毒物或電離輻射后。纖維化較局限。其他骨髓增生性疾病：PV、ET、CML等

72治療糾正貧血嚴重貧血可輸紅細胞，EPO水平低者可用重組EPO，雄性激素促造血，VitB6。小劑量反應停和糖皮質激素治療反應停抗血管生成及免疫調節劑,糖皮質激素可以升血小板治療3.化學治療當白細胞及血小板明顯增多伴有明顯脾大，而骨髓無明顯造血障礙時，可給予羥基脲、烷化劑或高三尖杉酯堿治療。4.骨化三醇可抑制巨核細胞增殖。73

5.脾切除有可能造成肝臟迅速增大或血小板增多，加重血栓形成，應謹慎。手術指征：①脾大或脾梗死引起的壓迫和疼痛癥狀，患者難以耐受；②藥物無法控制的溶血；③并發食管靜脈曲張破裂出血者。

6.干擾素

IFNα或γ對MF有血小板增多者有效。

7.骨髓移植：可治愈該病，確切療效尚需觀察。

74預后預后差，中位生存期為5年，20%可轉化為AL。75

MPD共同特點76MPD共同特征起源于多能造血干細胞；以骨髓某系惡性增殖為主，同時累及其他系造血細胞；各病之間可共存或相互轉化，最終可進展為骨髓衰竭或轉為AL；細胞增生還可發生于肝脾淋巴結等髓外組織。77MPD間的轉化與轉歸78MPD共同的臨床特點一種或多種血細胞質或量的異常；脾腫大；血栓形成；出血傾向；髓外化生。79ET

PVCMLMFNAP大多↑↑↓↑骨髓象巨系增生為主紅系增生為主粒系增生為主，可見各階段粒細胞增生減低，活檢可見纖維化病程中骨纖常發生常發生少數發生全部發生轉成急粒極少5-30%80%5-20%髓外化生極少或晚期20%少常見Ph染色體或bcr/abl基因陰性陰性陽性陰性中位生存期>10-15年10-15年3-4年5年MPD的鑒別80脾功能亢進

（hypersplenism）8182概述脾亢是一種綜合征臨床表現為脾大一種或多種血細