兒科獲得性凝血障礙的診治華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒童血液科胡群兒科獲得性凝血障礙的診治一、獲得性凝血障礙的病因DIC感染創傷和大量輸液VitK缺乏肝病噬血細胞綜合征腫瘤性疾病獲得性抑制物體外循環兒科獲得性凝血障礙的診治1.DICDIC是由多種病因引起、發生于許多疾病過程中的一種獲得性出血綜合征，其特征是凝血系統被激活，發生彌散性血管內纖維蛋白沉積和血小板聚集，導致繼發性凝血因子、血小板消耗及纖維蛋白溶解亢進。兒科獲得性凝血障礙的診治2.感染感染是兒科疾病導致凝血障礙的重要原因，包括細菌、病毒、立克次體、真菌、鉤端螺旋體及瘧疾等感染，如敗血癥并休克、流行性腦膜炎、重癥肺炎、中毒性痢疾、麻疹等均可引起凝血功能障礙。感染可致血管內皮損傷，大量組織因子釋放進入血液，促進凝血。革蘭陰性桿菌產生的內毒素接觸血管內皮，導致內皮損傷，也是凝血異常的重要原因。兒科獲得性凝血障礙的診治3.創傷和大量輸注創傷性凝血異常發生在嚴重創傷病人，以及在外科手術后，或非創傷出血后的大量輸注的病人。在嚴重創傷時，許多凝血因子參與了凝血異常的發生。最初的原因是組織損傷和休克、低灌注導致的抗凝，隨后伴隨著高容量的晶體和膠體的輸注，凝血因子被稀釋，以及炎癥反應和內皮的激活，凝血異常會越來越重已有研究證實，在嚴重創傷早期凝血因子的補充，能夠減輕凝血異常的發生，改善預后。兒科獲得性凝血障礙的診治4.維生素K缺乏VitK缺乏在正常兒童并不多見，因為正常的飲食能夠提供足量的VitK，小腸粘膜可以產生額外的VitK，嬰幼兒配方奶粉中也提供VitK。慢性營養不良，特別是口服廣譜抗生素的兒童仍可能發生VitK缺乏。新生兒—6個月以內的嬰兒均有VitK缺乏的危險，若出生時沒有給于VitK預防，則危險性更大。VitK缺乏也見于膽汁淤積性肝病、胰腺異常、吸收障礙綜合征、惡性疾病和長期應用抗生素者。VitK缺乏者主要表現是出血，尤其是注射針孔出血不止，在單純的VitK缺乏者內臟出血少見，但嬰兒期VitK缺乏常伴顱內出血，甚至以顱內出血為首發表現。VitK缺乏常常是早期PT延長，隨后APTT也延長。兒科獲得性凝血障礙的診治5.肝病肝病是合成凝血因子的主要部位，肝臟疾病可導致多種凝血因子合成障礙及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。肝功能衰竭導致的凝血異常應進行凝血因子的替代治療，同時常規給予VitK的治療。兒科獲得性凝血障礙的診治6.噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征是由多種病因引起的一種過度炎癥反應綜合征。該病病情進展迅速，病死率高。其中凝血功能障礙與該病的高病死率密切相關，因此及時發現并糾正凝血障礙至關重要。噬血細胞綜合征患者血小板的明顯減少直接導致了患者凝血功能障礙及出血傾向。正常情況下，促凝與抗凝處于平衡狀態，噬血細胞綜合征常伴肝功能異常，肝功能受損后，肝臟合成凝血因子的能力下降，同時清除活化的凝血因子及纖溶酶功能受損，平衡狀態被打破后可導致低凝或高凝狀態，故噬血細胞綜合征患者可出現嚴重的凝血功能障礙表現。兒科獲得性凝血障礙的診治7.腫瘤性疾病惡性腫瘤患者存在高凝狀態，其凝血功能異常已受到廣泛的關注。研究表明止凝血功能在急性白血病以及食管癌、肺癌、結腸癌、胃癌等實體瘤的浸潤、轉移過程中起重要作用。腫瘤細胞可以直接激活凝血系統，也能間接刺激單核細胞合成和表達各種促凝血因子，導致凝血酶原的活化、纖維蛋白的生成，產生血栓。手術、長期臥床、感染、血管介入性操作與抗癌藥的使用等，均可導致惡性腫瘤的患者呈高凝狀態和血栓形成。諸多研究表明，95%的腫瘤患者有一項或多項凝血功能異常。腫瘤的凝血異常治療很困難，應積極控制原發病，并預防嚴重出血發生。兒科獲得性凝血障礙的診治8.獲得性抑制物凝血因子抑制物常發生在血友病，或其他接受了凝血因子治療的患兒。一些自身免疫性疾病和腫瘤患兒也可存在獲得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗體、SLE病人中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。感染后、體外循環或外科大手術后均可出現凝血因子抑制物。故在這些情況下，若病人出現不能解釋的出血，而又排除DIC或其他可以明確的病因，要考慮到該病。兒科獲得性凝血障礙的診治9.體外循環接受體外循環是兒童血栓和出血的高位因素。大多數經歷體外循環的兒童在手術前凝血功能是正常的，體外循環的初期，常有血液稀釋，但這種狀態可以通過使用合適體積的、低容量的循環而減輕。在體外循環中，普通肝素常用于防止血栓形成，而APTT和血栓彈力圖可用于調整肝素的劑量。氧合器膜刺激了組織因子釋放和進一步的炎癥化。在體外循環過程中，纖維蛋白溶解系統被激活，D-二聚體增加，過度的纖溶也與出血并發癥有關。抗纖溶藥物常規可能增加血栓形成的風險。兒科獲得性凝血障礙的診治二、凝血障礙的實驗室檢查1、外周血涂片DIC患者的外周血涂片可見紅細胞碎片且其比例很少超過紅細胞總數的10%。對于某些伴有D-二聚體升高但凝血功能正常的慢性DIC患者，外周血出現紅細胞碎片具有確診意義。但在溶血性貧血或一些血栓性疾病同樣能觀察到紅細胞碎片，因此外周血涂片缺乏特異性。2、血小板計數血小板計數的減少或進行性下降時DIC的敏感指標，但是缺乏特異性。約98%的DIC患者存在血小板減少，其中50%的患者血小板計數＜50×109/L，但由于DIC早期血小板計數可在正常范圍內，因此需動態觀察是否進行性下降。凝血酶誘導的血小板聚集反應消耗大量的血小板，因此血小板減少與凝血酶密切相關。需注意的是，免疫性血小板減少性癥（ITP）、急性白血病、再生障礙性貧血等血液系統疾病也存在血小板下降現象。兒科獲得性凝血障礙的診治3、PT與APTT由于凝血因子被大量消耗，多數DIC患者在疾病發展過程中會出現PT、APTT延長。少數患者PT、APTT時間正常或縮短，主要是DIC早期代償性凝血因子增多或大量活化的Ⅱ因子和X因子繞過了接觸途徑。因此PT、APTT也需連續動態監測。4、纖維蛋白降解產物和D-二聚體纖維蛋白降解產物（FDP）是纖維蛋白溶解酶作用于纖維蛋白或者纖維蛋白酶原分子時的產物，其水平在80%-100%的DIC患者中可增加。D-二聚體是纖維蛋白單體被纖維蛋白溶解酶水解的特異性產物，其水平能反應凝血酶和纖溶酶的高低，因此其特異性較FDP更高，但由于在重大創傷、手術及血栓栓塞性疾病中，FDP和D-二聚體同樣會升高，因此這兩項指標不能作為單獨診斷DIC的標準，需結合臨床表現及其他實驗室檢查數據綜合判斷。

兒科獲得性凝血障礙的診治5、可溶性纖維蛋白單體可溶性纖維蛋白單體（SF）只在血管內產生，不受血管外的炎癥或損傷影響，因此從理論上說能更好地反映纖維蛋白原上的凝血酶活性。許多研究發現其對DIC的診斷具有90%-100%的敏感性，但是特異性非常低，并且到目前為止尚未找到一個從血漿中檢測SF的絕對可靠的方法。6、自然抗凝物質血漿中有多種抗凝物質比如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C，其水平的高低也能反映DIC的進程。40%-60%的危重患者和90%的DIC患者中可檢測出抗凝血酶Ⅲ和蛋白酶C下降。抗凝血酶是主要的凝血酶抑制劑，并且在持續的凝血酶產生過程中不斷消耗，其水平可以作為判斷膿毒血癥和DIC患者預后的有力依據。在嚴重的炎癥反應中，其水平的下降是由于消耗增加且合成下降（類似于急性負反饋現象），并且能被活化的中性粒細胞降解。蛋白C同樣能反映DIC的預后，在腦膜炎球菌敗血癥患者的血漿中亦可檢測到蛋白C水平明顯下降。兒科獲得性凝血障礙的診治7、凝血分子標志物有學者指出，凝血分子標記物的檢測有助于兒童DIC前狀態的診斷，如聯合應用凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物（TAT）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、組織因子（TF）這三項指標其靈敏度為82.1%，特異性為88.2%，陽性預示值為92%，實驗有效率為84.4%。8、血栓彈力圖血栓彈力圖（TEG）是一種動態描記凝血形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖，并且可以在病床邊進行操作。TEG相對于傳統檢測手段的優越性在于可在短時間內提供凝血、纖維蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息，但對于危重患者凝血功能的整體評估是有一定作用的。兒科獲得性凝血障礙的診治凝血異常常用的篩查試驗PTKPTTTT臨床意義正常延長正常FⅧ、FIX、FXI、FXⅡ減少、VWD或抗凝物質存在延長正常正常FⅦ減少、凝血酶原復合物中度減少（如抗凝治療、肝素及VitK缺乏癥）延長延長正常纖維蛋白原、凝血酶原、FV、FX減少，DIC或有抗凝物質延長延長延長先天性纖維蛋白原減少、類肝素物質、纖維蛋白原降解產物兒科獲得性凝血障礙的診治三、凝血障礙的治療新鮮冰凍血漿（FFP）冷沉淀VitK重組Ⅶ因子抗纖溶藥物重組活化蛋白C（aPC）肝素兒科獲得性凝血障礙的診治新鮮冰凍血漿（FFP）FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，可用于：1.多種獲得性凝血因子缺乏：肝臟疾病、稀釋性凝血異常、DIC及快速逆轉華法林作用。2.血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征。3.先天性凝血因子缺乏癥：先天性凝血因子缺乏癥在出血、行擇期手術或侵入性操作時需要補充相應的凝血因子，當不能獲得高純度的凝血因子制劑時可以考慮FFP的輸注。但FFP凝血因子含量不如濃縮制劑高，替代治療時需大量輸注，容易造成循環超負荷，增加心臟負擔，在兒童尤其需要注意。FFP的輸注劑量為10-20ml/kg時，多數凝血因子水平將上升25%-50%。由于大多數凝血因子在較低水平時就能止血，故FFP的應用劑量不必太大，以免發生循環超負荷的危險。通常FFP的首次劑量為10-15ml/kg，維持劑量為5-10ml/kg。兒科獲得性凝血障礙的診治冷沉淀冷沉淀是通過冰凍血漿的融解得到的高分子血漿蛋白，主要含有5種成分：Ⅷ因子、纖維蛋白原、vWF、纖維結合蛋白和XⅢ因子。常用于治療血友病A、vWD、纖維蛋白原缺乏、XⅢ因子缺乏及補充纖維結合蛋白。在兒童，推薦的最初劑量為5ml/kg，隨后的處理依據臨床表現和實驗室檢查而調整。目前，仍有許多國家使用未經病毒滅活的冷沉淀治療不同原因出血傾向的疾病，但由于其純度不高，且在體內的生物半衰期僅10小時，在發達國家，除非無可選擇或緊急情況下，一般不考慮用冷沉淀治療血友病A、vWD等疾病。冷沉淀逐漸被淘汰是一種趨勢，取而代之的是單一凝血因子的濃縮制劑或者基因重組產品，這些制劑的療效普遍好于冷沉淀，但是成本較高，在發達國家已被廣泛應用。隨著醫學科學技術的不斷發展，高純度、高質量的單一凝血因子濃縮制劑和重組產品必將逐步代替冷沉淀應用于臨床。兒科獲得性凝血障礙的診治VitKVitK缺乏的病人需要接受VitK的治療，緊急情況可肌注，隨后靜脈用藥。使用VitK后凝血異常糾正很快（胃腸外2-6小時，口服6-8小時）。在腹瀉、營養不良、肝功能異常、腹部外科手術，以及廣譜抗生素使用的情況下，VitK可以作為一線用藥。單純母乳喂養的嬰兒，尤其是不能確定在新生兒期是否做過VitK預防者，也應常規使用VitK。此外，VitK也有助于減輕凝血異常和減少出血發生時的輸注。英國指南推薦在ICU的患兒靜脈給予VitK0.3mg/kg（最大10mg），每周三次，以預防VitK的缺乏。兒科獲得性凝血障礙的診治重組Ⅶ因子重組Ⅶ因子最初僅用于治療產生Ⅷ因子或IX因子抑制物的血友病人，也有報道重組Ⅶ因子可以作為難治性的威脅生命的出血的搶救性治療，如彌漫性腹腔內出血、顱內出血，或血制品不能及時供應的快速止血。血栓栓塞的危險與Ⅶ因子增加明顯相關。成人的指南推薦：當出血大于300ml/h（大約相當于兒童4-5ml/kg/h）時，而又對適當的凝血因子及血小板的替代治療反應不佳、外科性止血無效的情況下可以使用。兒科獲得性凝血障礙的診治抗纖溶藥物抗纖溶藥物減少了纖維蛋白的溶解，常用于大的外科手術后預防手術后出血，也可在這個過程中降低輸注。但不建議在凝血病和部分DIC中使用，因為在這些情況下，停止纖溶是有害的。在伴有纖溶亢進的DIC中使用抗纖溶藥物，需在血液專科