關于藥物對免疫系統的毒性作用第1頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日一、免疫反應生物學

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的一個重要系統。第2頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監視功能；3）免疫耐受；4）免疫調節功能。第3頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日免疫系統免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞外周粘膜相關淋巴組織T淋巴細胞自然殺傷細胞單核吞噬細胞細胞因子抗體補體B淋巴細胞骨髓胸腺脾淋巴結第4頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

（胸腺：T細胞發育成熟）外周免疫器官：淋巴結、脾、粘膜相關淋巴組織

第5頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日（二）免疫細胞分類：固有免疫的組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、NKT細胞適應性免疫應答細胞：T細胞、B細胞第6頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第7頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第8頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第9頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第10頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日T細胞：胸腺依賴性淋巴細胞表面標志T細胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

第11頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第12頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第13頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日T細胞是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。第14頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日T細胞產生的免疫應答是細胞免疫，細胞免疫的效應形式主要有兩種：一種是與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。

第15頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日T細胞亞群輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－細胞毒性T細胞（TC）：CD4－/CD8＋調節性T細胞初始T細胞

效應T細胞記憶性T細胞第16頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日B細胞：骨髓依賴性淋巴細胞功能：產生抗體、主導體液免疫第17頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日（三）細胞因子（cytokines）概念：

是一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等第18頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日免疫應答概念抗原物質進入機體，激發免疫系統發生一系列反應以排除抗原的過程，即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產生免疫效應的過程。第19頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應性免疫（特異性免疫）細胞免疫（cell-mediatedimmunity）第20頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日適應性免疫應答的基本特征1）特異性：針對某種抗原產生的抗體或效應細胞，發生的免疫應答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統可長期保留對該抗原的“記憶性”，發生再次免疫應答。3）識別“自己”和“非己”：個體發育過中產生。第21頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日體液免疫——B細胞活化產生特異性抗體發揮免疫效應細胞免疫

——T細胞活化發揮免疫效應第22頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第23頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第24頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日二、藥源性免疫介導疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實質藥物對免疫系統的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）第25頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日穩態免疫抑制免疫增強可以導致對疾病的易感性增強可以導致免疫介導的疾病（自身免疫、超敏反應）免疫調節的可能結果第26頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日（一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下。2.毒性表現感染性疾病發生增加；腫瘤發生。第27頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環磷酰胺（CYP）糖皮質激素硫唑嘌呤（AZA）環孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）第28頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日環磷酰胺（CYP）臨床應用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預處理，與DNA烷化作用而阻斷細胞復制。免疫毒理學研究應用：免疫抑制實驗的陽性對照藥。抑制體液免疫和細胞介導的免疫應答。第29頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第30頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日糖皮質激素（俗稱美國仙丹）

淋巴細胞減少抑制T細胞功能硫唑嘌呤應用于同種異體移植排斥反應抑制嘌呤生物合成第31頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日環孢素骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；自身免疫性疾病第32頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大大麻素類臨床應用：青光眼；癌癥患者化療時止吐第33頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日第34頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日4.免疫抑制的毒物工業污染毒物（TCDD、多氯聯苯、苯并（a)芘等）農藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）第35頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日TCDD四氯二苯并-p-二惡英化學性質相當穩定,在超過700℃的溫度下才發生化學分解.TCDD具有親脂性,與土壤中的固體及其他物質緊密結合.痤瘡樣皮疹第36頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日免疫介導疾病：超敏反應自身免疫第37頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日（二）超敏反應分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要預先接觸抗原，以激發初次反應各型特點：第38頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日各型超敏反應的生物學特點類型作用類別反應性T細胞相關Ig常見實例作用部位和表現Ⅰ速發型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學試劑引起過敏反應癥狀和過敏癥胃腸變態反應；尋麻疹；特應性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學物誘導貧血、血小板減少癥和粒細胞減少癥溶血性貧血；輸血反應；血小板減少癥和粒細胞減少癥Ⅲ免疫復合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風濕性關節炎Ⅳ遲發型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學物后出現的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應第39頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達引起自身免疫反應的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征第40頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日藥物狼瘡與特發性系統性紅斑狼瘡的異同相同點：都以關節痛和血中出現抗核抗體為特征不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發性系統性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經系統并發癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。第41頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日系統性紅斑狼瘡第42頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日藥物狼瘡青霉素，磺胺類，保太松，金制劑肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封第43頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日三、如何評價藥物免疫毒性第44頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日評價藥物免疫毒性的內容（1）免疫球蛋白濃度（2）T細胞和B細胞濃度（3）皮膚無變態反應性（4）體外試驗（5）免疫抗核抗體分析第45頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日評價藥物免疫毒性的試驗第46頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日動物免疫毒性分層研究標準化試驗：第一層，對體液和細胞介導的免疫系統完整性、及免疫系統病理學進行評價；第二層，根據第一層實驗結果，有選擇地進行更特異的試驗。第47頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日免疫毒性第一層和第二層評價內容試驗層次檢測指標第一層血液學，包括細胞分化抗原分類和細胞分類計數體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學檢查，包括脾、胸腺和淋巴結體液免疫，測試IgM斑塊－形成細胞反應細胞介導免疫，T、B淋巴細胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細胞的反應性非特異性免疫，測定NK細胞活性血和脾中T細胞和B細胞群定量第二層體液免疫，測試IgG斑塊－形成細胞反應細胞介導免疫，測定T細胞活性，以及遲發過敏反應宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力第48頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統方法：宿主抵抗力模型第49頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日用于宿主抵抗力試驗免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內細菌小棒狀桿菌單核細胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內注射靜脈內注射靜脈內注射靜脈內注射寄生蟲瘧原蟲旋毛形線蟲靜脈或腹腔內注射感染血胃內腫瘤細胞B16-F10黑色素瘤PYB6纖維肉瘤靜脈內注射細胞皮下注射細胞第50頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日一、免疫反應生物學免疫系統免疫應答二、藥源性免疫介導疾病免疫抑制超敏反應（分型、機制、生物學特點）自身免疫三、評價免疫功能的方法本章小結第51頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日2011年度諾貝爾醫學生理獎

10月3日，諾貝爾獎委員會宣布，美國科學家布魯斯·巴特勒、盧森堡科學家朱爾斯·霍夫曼和加拿大科學家拉爾夫·斯坦曼獲得今年諾貝爾醫學生理學獎。

第52頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日

諾貝爾生理學或醫學獎獎金共1000萬瑞典克朗（約合146萬美元），博伊特勒和霍夫曼將分享其中的一半獎金，斯坦曼則獨享另外一半。第53頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日美國科學家巴特勒和盧森堡科學家霍夫曼的獲獎理由是因為其在“先天性免疫系統的活性作用方面的發現”，而加拿大科學家斯坦曼則是因為他在“樹狀細胞及其在適應性免疫系統方面作用的發現”而得獎。第54頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日諾貝爾獎評選委員會在聲明中說，人類及其他動物依靠免疫系統抵抗細菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼發現了關鍵受體蛋白質，它們能夠識別微生物對動物機體的攻擊并激活免疫系統，這是免疫反應的第一步。斯坦曼則發現了能夠激活并調節適應性免疫的樹突細胞，這種細胞促使免疫反應進入下一階段并將微生物清除出機體。第55頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日基礎性貢獻博伊特勒和霍夫曼發現,人體許多細胞中都有一種重要蛋白質,這就是“toll樣受體(TLR)”。這種蛋白質可識別不同病原體,并在細菌入侵時快速激活先天免疫反應,從而啟動第一道防線。

第56頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日斯坦曼則發現了免疫系統的樹突細胞,這些細胞有著激活并調節適應性免疫系統的本領。它們會激發T淋巴細胞,從而啟動適應性免疫系統,引起一系列反應,如制造出抗體和“殺手”細胞等“武器”,殺死被感染的細胞以及“入侵者”。

第57頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日首次頒給已故人士斯坦曼已于9月30日病故，享年68歲。洛克菲勒大學稱：“他4年前被診斷患胰腺癌，利用他自己發現的免疫療法，他通過一個樹狀細胞延長了生命?！?974年，諾貝爾委員會決定，諾獎不再頒發給已經去世的人，除非獲獎者在頒獎決定發布后去世。諾貝爾基金會委員會3日下午臨時召開會議，決定不取消斯坦曼所獲獎項。第58頁，共65頁，星期日，2025年，2月5日胰腺癌

在美國和日本其病死率占全部腫瘤病死率的第4位。我國胰腺癌的年發病率為5.1／10萬，較20年前大幅升高。中國協和醫科大學的研究表明，胰腺癌的死亡和發病之比為0.99∶1，即患胰癌后99%的患者