肝癌術后輔助治療新進展目錄肝癌外科治療未被滿足的需求肝癌術后輔助治療現狀肝癌術后輔助治療的臨床探索男性患者中肝癌發病率位第5位，死亡率位第2位（2018年）1女性患者中肝癌發病率位第9位，死亡率位第6位（2018年）

11.BrayF,etal.CACancerJClin.2018Sep12.肝細胞癌發病率、死亡率高肺癌前列腺癌結直腸癌胃癌肝癌食管癌膀胱癌口、唇癌非霍奇金淋巴瘤白血病腎癌胰腺癌腦癌喉癌甲狀腺癌乳腺癌宮頸癌結直腸癌肺癌甲狀腺癌宮體癌卵巢癌胃癌肝癌非霍奇金淋巴瘤白血病食管癌胰腺癌腦癌腎癌高/非常高人類發展指數低/中人類發展指數高/非常高人類發展指數低/中人類發展指數年齡標化的率（每100000人）男性年齡標化的率（每100000人）女性發病率死亡率

全球47%

新發肝癌來自中國（2018年）1.WHO.Globocan2018:Availableat:http://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-populations中國是肝癌大國

全球近一半新發肝癌患者來自中國肝癌是中國第3大常見腫瘤,年死亡人數居惡性腫瘤第3

位（2018）

http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf39.3萬36.9萬新發人數（2018）死亡人數（2018）中國肝癌形勢嚴峻、死亡率高手術是肝癌治療的重要手段，肝癌術后復發率高肝癌術后5年復發率高達70%

1-31.NCCN臨床實踐指南：肝膽腫瘤（2020.v4）2.KulikL,etal.Gastroenterology.2019Jan;156(2):477-491.e1.3.MoranA,etal.JSurgOncol.2018Dec21.2年內復發的患者2/3為肝內擴散2年作者基本情況是否早期高危因素2003Imamura肝內復發≤2年非解剖性切除，微血管侵犯，血清AFP≥32ng/ml2015Yamamoto根治術≤17mAFP≥100ng/ml，多發腫瘤，漿膜侵犯，微血管侵犯2009Kim根治術6m微血管侵犯，低分化肝癌2013Horino否腫瘤大小（>35mm），手術時間（>400min），門靜脈癌栓，GPS2006Portolani2年腫瘤血管浸潤，肝硬化，HCV陽性，慢性活動性肝炎和轉氨酶2011Choi4m門脈癌栓2014Du小肝癌（≤3cm）否微血管侵犯2012ChoiHBV相關HCC根治術后否周圍肝組織高HBV-DNA滴度2012ChonHBV相關HCC根治術后否多發腫瘤，術前高AFP（≥20ng/dL），高DCP（≥40mAU/mL）2006Kim根治術6m術前AFP>1000μg/L，腫瘤>6.5cm，微血管侵犯2014Kwon1年肝小葉肝炎活性，浸潤性表型，術前高AFP，Edmondson-Steiner分級差2000Poon根治術1年術前腫瘤破裂，靜脈癌栓2013Shindoh根治術，單發病灶（≤5cm）否HCV感染，DCP>100mAU/ml，肝硬化，微血管癌栓，微轉移灶和非解剖性切除2010Zhou根治術，小肝癌（≤3cm）1年AFP>100ng/ml，微血管侵犯肝癌術后復發高危因素多種因素導致肝癌術后易復發手術因素非解剖型肝切除手術切緣殘留較大量的出血和輸血手術擠壓腫瘤臨床病理因素腫瘤低分化較晚的腫瘤分期腫瘤破裂無完整包膜腫瘤直徑大于5cm腫瘤數目≥3個脈管侵犯（包括脈管癌栓或膽管癌栓）淋巴結轉移衛星灶鄰近器官受侵AFP明顯升高AFP術后2個月未降至正常水平術后血管造影殘存陽性病灶背景肝病因素病毒性肝炎活躍肝硬化程度肝細胞癌切除術后復發轉移的防治：華西醫院多學科專家共識（2017）術后復發：尚未解決5年無復發生存率（RFS）復旦大學肝癌研究所，未發表數據目錄肝癌外科治療未被滿足的需求肝癌術后輔助治療現狀肝癌術后輔助治療的臨床探索目前肝癌術后輔助治療

尚無標準方案肝癌術后輔助治療可選方式肝動脈化療栓塞術（TACE）將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當的速度注入適量化療藥物放射治療利用放射線（如X射線、γ射線或β射線）殺死腫瘤組織藥物治療靶向藥物免疫治療中藥治療（槐耳顆粒)保肝抗病毒治療（干擾素，核苷（酸）類似物）其他藥物（維生素K等）1.肝細胞癌切除術后復發轉移的防治：華西醫院多學科專家共識（2017）2.NCCN臨床實踐指南：肝膽腫瘤（2018.v4）ClinCancerRes2018;24:2074-2081TACE輔助治療可改善HCC患者術后生存率研究共納入280例患者1:1接受TACE輔助治療或無輔助治療術后DFS術后OS肝癌術后輔助治療可選方式肝動脈化療栓塞術（TACE）將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當的速度注入適量化療藥物放射治療利用放射線（如X射線、γ射線或β射線）殺死腫瘤組織藥物治療靶向藥物免疫治療中藥治療（槐耳顆粒)保肝抗病毒治療（干擾素，核苷（酸）類似物）其他藥物（維生素K等）1.肝細胞癌切除術后復發轉移的防治：華西醫院多學科專家共識（2017）2.NCCN臨床實踐指南：肝膽腫瘤（2018.v4）術后I131放射輔助治療可顯著提高OS和DFSOS（OR0.5，95%CI0.39–0.64）DFS（OR0.47，95%CI0.37–0.59）2014年的一項薈萃分析，共納入5項關于肝癌術后應用I131輔助治療的研究（2項RCT，3項病例對照研究）334例患者被納入。FurtadoR,etal.AnnSurgOncol.2014Aug;21(8):2700-7.肝癌術后輔助治療可選方式肝動脈化療栓塞術（TACE）將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當的速度注入適量化療藥物放射治療利用放射線（如X射線、γ射線或β射線）殺死腫瘤組織藥物治療靶向藥物中藥治療（槐耳顆粒)保肝抗病毒治療（干擾素，核苷（酸）類似物）其他藥物（維生素K等）1.肝細胞癌切除術后復發轉移的防治：華西醫院多學科專家共識（2017）2.NCCN臨床實踐指南：肝膽腫瘤（2018.v4）STORM研究：索拉非尼在術后輔助治療中生存獲益的探討JordiBruix,etal.LancetOncol2015;16:1344–54索拉非尼組，400mgBid（n=556）安慰劑組（n=558）確診肝細胞癌，并適合進行治愈性治療（切除或局部消融）術后3-7周后進行影像學檢查確定已無靶病灶手術前至少有一處大于5cm的病灶或2-3處3cm以下病灶ChildPugh評分5-7分（7分僅限無腹水狀態下）ECOGPS評分0分AFP＜400ng/mlN=1114R次要終點：OS主要終點：RFS未選擇復發高風險患者

或許是STORM研究失敗原因之一STORM研究基線特征：90%以上ChildPughA級99%以上PS評分0分91%以上腫瘤病灶數為1個68%以上無微血管侵犯91%以上無衛星結節STORM研究并未區分術后復發高危患者STORM失敗原因分析和評價：機制上復發高風險患者對索拉非尼更敏感，對于索拉非尼輔助治療的臨床試驗設計應選擇術后高危人群，結果更具有臨床價值和意義JordiBruix,etal.LancetOncol2015;16:1344–54BouattourM,etal.[J].Trials,2016,17(1):563.核苷（酸）類似物

術后輔助治療乙肝相關性肝癌可顯著改善預后LiuGM,etal.HepatolRes.2016Jan;46(1):100-10.2016年的一項薈萃分析，共納入17項使用核苷（酸）類似物術后輔助治療乙肝相關性肝癌的研究（2項RCT研究，15項隊列研究）。薈萃分析2項RCT研究RFS和OS均顯著提高RFS(HR=0.87,95%CI=0.70–1.09,P=0.23)OS(HR=0.65,95%CI=0.37–1.15,P=0.14)薈萃分析15項隊列研究RFS和OS均顯著提高RFS(HR=0.63,95%CI=0.54–0.74,P<0.00001)OS(HR=0.62,95%CI=0.50–0.76,P<0.00001)核苷（酸）類似物術后輔助治療

乙肝相關性肝癌1、3、5年OS均顯著提高2015年的一項薈萃分析，共納入12個隊列研究共6682例乙肝相關性肝癌患者，接受核苷（酸）類似物術后輔助治療術后1年OS、RFS顯著提高OS(RR:0.64,95%CI:0.51-0.80,P=0.0001)(8項研究)RFS(RR:0.77,95%CI:0.64-0.93,P=0.006)(9項研究)術后3年OS、RFS顯著提高OS(RR:0.56,95%CI:0.43-0.74,P<0.0001)(7項研究)RFS(RR:0.81,95%CI:0.71-0.93,P=0.002)(8項研究)術后5年OS顯著提高，RFS無顯著提高OS(RR:0.58,95%CI:0.47-0.72,P<0.00001)(5項研究)RFS(RR:0.94,95%CI:0.76-1.16,P=0.55)(5項研究)XiaBW,etal.ClinResHepatolGastroenterol.2015Sep;39(4):458-68.肝癌術后輔助治療模式原發性肝癌診療規范(2019年版)肝切除術后治療(轉移復發的防治)肝切除術是肝癌病人獲得長期生存的重要手段肝癌手術切除后5年腫瘤復發轉移率高達40%~70%,故所有病人術后需要接受密切隨訪一旦發現腫瘤復發,可以選擇再次手術切除、局部消融、TACE、放療或系統治療等,延長病人生存期。對于高危復發者,有臨床研究證實術后TACE治療有一定的效果,能發現并控制術后肝內微小殘癌(證據等級4),但該結論需要進一步證實大規模臨床研究顯示，索拉非尼治療并未改善早期肝癌病人的術后生存肝移植術后復發的預防肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌病人危險因素包括腫瘤分期、血管侵犯、AFP水平、免疫抑制劑累積用藥劑量等減少移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復發率(證據等級2)肝癌肝移植采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案亦可能預防腫瘤復發,提高生存率(證據等級2),但尚需多中心隨機臨床研究的進一步證實目錄肝癌外科治療未被滿足的需求肝癌術后輔助治療現狀肝癌術后輔助治療的臨床探索肝癌術后輔助單藥臨床研究臨床試驗登記編號研究名稱研究藥物(劑量)研究設計研究人群樣本量主要研究終點CTR20131653STORMSorafenib(400mg,bid)隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究接受過根治性的手術切除或消融術后仍有中/高復發風險的HCC患者（BCLC-A期）556vs558RFS（33.3vs33.7mos）NCT03261791-Apatinib

（500mg,qd）單臂、開放、研究者發起、單中心II期研究肝細胞癌合并門靜脈癌栓切除術后患者30RFS臨床試驗登記編號研究名稱研究藥物(劑量)研究設計研究人群樣本量主要研究終點NCT03383458CTR20180927CheckMate-9DXNivolumab（480mg，q4w）隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究接受過根治性切除或消融治療后仍有高復發風險的HCC患者計劃入組530例1:1隨機分組(2017.12.18啟動)RFSNCT03867084CTR20191629KEYNOTE-937Pembrolizumab（200mg,q3w）隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究接受過根治性切除或局部消融治療后仍有高復發風險的HCC患者計劃入組950例1:1隨機分組(2019.5.28啟動)RFS、OSCTR20182326JUPITER04JS001(240mg,q3w)隨機、雙盲、安慰劑對照、II/III期研究根治術后具有高危復發風險的局部晚期HCC患者計劃入組402例1:1隨機分組RFSBruixJ,etal.LancetOncol.2015;16:1344-54.STORM研究未達預期目標STORM研究納入根治術后或消融術后有中/高危復發風險的A期HCC患者，其中96%以上為肝功能Child-PughA級、99%以上PS評分為0分、91%以上的腫瘤病灶數為1個、80%以上接受手術、54%以上無微血管侵犯，約53%~55%為中復發風險根據基線特征，這些早期肝癌患者的復發和轉移率就很低，血管侵犯等比較少，可能為STORM研究得出陰性結果的主要原因中期肝癌的轉移和復發風險較大，若STORM研究選擇中期肝癌而非早期，或許會得出不同的結果Pembrolizumab、Nivolumanb和JS001肝癌輔助治療均入組高復發風險HCC（具體高復發風險定義未報道）肝細胞癌合并門靜脈癌栓根治術后應用阿帕替尼

輔助治療的探索性研究一項單臂、開放標簽、單中心、探索性II期臨床研究樊嘉，孫惠川，朱小東，等復旦大學附屬中山醫院肝臟外科，復旦大學肝癌研究所NCT03261791樊嘉，孫惠川等,2020ASCOGIposter阿帕替尼，口服500mg/d主要入組標準

入組前4-6周接受了根治性手術切除；手術切除標本病理學證實為肝細胞癌（HCC）；術前影像學檢查或術中探查證實為門靜脈大體癌栓。N=30最長用藥1年或至出現不可接受的毒性或腫瘤復發主要研究終點無復發生存期(RFS)主要研究終點總生存期（OS)藥物安全性（基于CTCAEV4.0評估）肝細胞癌合并門靜脈癌栓根治術后應用阿帕替尼

輔助治療的探索性研究基線檢查N=49簽署知情同意書N=49合格N=30不合格N=19入組患者

N=30基線檢查不合格AFP未降至正常（3）HBV-DNA陽性（1）血小板低于80（4）腫瘤復發（3）接受方案外的治療（TACE4）混合型肝癌（2）未按時基線檢查（2）門靜脈癌栓分型n(%)Vp17(23.3%)Vp211(36.7%)Vp312(40.0%)自2017年8月至2019年12月，共篩選了49例患者，入組了30例患者。中位治療時間為4.8月，中位隨訪時間為14.3月，隨訪期間，20例患者復發，2例死亡。NCT03261791樊嘉，孫惠川等,2020ASCOGIposterRFS定義：接受手術的時間至任何有記錄的腫瘤復發或死亡之間的時間（方案）阿帕替尼肝癌術后輔助治療Baselinecharacteristicn(%)Medianfollow-up14.3mo(IQR12.3-19.3)Mediandurationoftreatment4.8mo(IQR2.0–8.8).MedianRFS7.6mo(95%CI,3.7-11.5)1-yearRFSrate36.1%1-yearOSrate93.3%Treatment-relatedadverseevents29(96.7%)Grade3or4adverseevents14(46.7%)

中位RFS7.6個月，1年OS率達93.3%NCT03261791樊嘉，孫惠川等,2020ASCOGIposterNCT03261791樊嘉，孫惠川等,2020ASCOGIposter

研究小結該研究的mRFS優于既往報道，后續需要通過隨機對照研究來評估其預防腫瘤復發的療效阿帕替尼在接受根治性切除的肉眼癌栓患者中安全可耐受January23

–

25,2020經過近十年的沉默期，免疫時代到來2007年，索拉非尼開啟肝細胞癌（肝癌）靶向治療時代2010年，EACH研究表明OXA系統化療有效，在中國獲得批準肝癌新適應證2017年，納武利尤單抗獲得美國FDA批準二線治療肝癌，開啟免疫治療的新時代2017年以后開啟肝癌的二線治療：瑞戈非尼、Cabozantinib、Ramucirumab…2019年，羅氏宣布IMbrave150(免疫+抗血管靶向)達到PFS和OS主要研究終點，打破了靶向治療在晚期一線肝癌治療的格局2020年3月18日，恒瑞艾瑞卡肝癌適應癥獲批上市，是首個在中國獲批肝癌適應癥的免疫檢查點抑制劑一線二線PembrolizumabNivolumab侖伐替尼(非劣效性研究)FOLFOX4(對比阿霉素)索拉非尼Ramucirumab瑞戈非尼CabozantinibAtezo+Bev達到研究終點近十年沉默期這兩年屢獲突破卡瑞利珠單抗2007.112010.062017.042017.062017.092018.112019.012019.052019.102020.03免疫治療開啟晚期肝癌治療新時代艾瑞卡的數據源自二線人群,O藥CheckMate459和K藥KeyNote240均未達到主要研究終點肝癌一線藥物治療可選方案ORR*(%）mPFS*

（月份）mOS*(月份）化療FOLFOX4PhaseIII,EACH

靶向單藥索拉非尼PhaseIII,SHARP侖伐替尼PhaseIII,

REFLECT免疫單藥艾瑞卡*II期2LK藥Phase,KeyNote240,2LO藥PhaseIII,CheckMate459免疫+抗血管T藥+貝伐PhaseIII,IMbrave150,1LK藥+侖伐ASCO2020,1L艾瑞卡+艾坦*1期1L+2L經典的一線標準目前的一線標準

即將的一線標準更高ORR，更長PFS和OS*除FOLFOX4研究使用RECIST1.0標準，索拉非尼研究使用RECIST標準，其余研究均使用RECIST1.1標準進行評估2019版《原發性肝癌診療規范》推薦2019版原發性肝癌診療規范卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼

治療晚期肝癌的I期研究表明：阿帕替尼的最大耐受劑量為250mg，客觀緩解率和疾病控制率分別為50.0%和93.8%，中位緩解時間為3.4個月；治療相關不良反應可控，病人耐受性良好，未觀察到HBV再活化（證據等級3）252艾瑞卡?二線治療中國晚期HCCII期研究主要入組標準

經組織學確認的晚期HCC接受過索拉菲尼和/或奧沙利鉑為主的系統化療治療失敗或不可耐受不適合手術及局部治療Child-Pugh肝功評級：A級或B級（≤7分）；至少有一個可測量病灶ECOG評分0-1卡瑞利珠單抗3mg/kgiv.gttQ2W卡瑞利珠單抗3mg/kgiv.gttQ3W直到疾病進展、出現不可耐受的毒性反應、或撤回知情對于HBV病毒感染者，繼續或開始全程、規范化抗病毒治療主要終點盲態獨立中心評審（BICR）委員會確認的ORR6個月OS率次要終點疾病控制率（DCR）DoR至疾病進展時間（TTP）無進展生存期（PFS）OS安全性R1:1NCT02989922QinS,RenZ,MengZ,etal.TheLancetOncology.2020.6周為一個治療周期全球樣本量最大（220例）、入組人群為HBV感染比例最高（83%）的HCC免疫治療II期臨床研究一項前瞻性、兩種給藥方式、開放標簽的、全國多中心Ⅱ期臨床注冊試驗主要療效終點：ORR和6個月OS率二線及二線以上治療的ORR為14.7%，6個月的OS率為74.4%，12個月的OS率為55.9%所有患者（N=217）q2w組（N=109）q3w組（N=108）ORR*,n

(%)（95%CI）32(14.7)10.3–20.213(11.9)6.5–19.519(17.6)10.9–26.16個月OS率*，(%)（95%CI）74.4(68.0–79.7)75.9(66.6–82.9)73.0(63.6–80.4)9個月OS率*，(%)（95%CI）64·0(57.2–70.1)67·3(57.5–75.3)60·8(50.8–69.3)12個月OS率*，(%)（95%CI）55.9(48.9–62.2)59.6(49.6–68.2)52.2(42.3–61.2)*BICR評估QinS,RenZ,MengZ,etal.TheLancetOncology.2020.次要療效終點：DCR和DoR所有患者(N=217)q2w組(N=109)q3w組(N=108)DCR,n(%)95%CI96(44.2%)37.5–51.152(47.7%)38.1–57.544(40.7%)31.4–50.6中位TTR(范圍),月2.0(1.9–3.4)2.0(1.9–2.0)2.1(2.0–3.5)中位DoR(范圍),月NR(3.7–14.0+)NR(2.9–12.5+)NR(4.1–14.5+)仍在緩解中,n/N(%)18/32(56.3%)7/13(53.8%)11/19(57.9%)中位隨訪時間12.5個月DCR：疾病控制率；TTR：至緩解時間；DoR：緩解持續時間；NR：沒有達到；PR：客觀緩解DCR為44.2%，56.3%獲得緩解的受試者仍在持續緩解中32例獲得PR的患者（基于BICR）QinS,RenZ,MengZ,etal.TheLancetOncology.2020.卡瑞利珠單抗為中國患者帶來更好的獲益1.QinS,RenZ,MengZ,etal.LancetOncol.2020(accepted).2.ChengAL,KangYK,ChenZ,etal.LancetOncol.2009;10:25-34.3.QinS,RenZ,MengZ,etal.TheLancetOncology.2020.艾瑞卡?索拉非尼中位OS(95%CI),月13.8(11.5-16.6)6.5(5.56-7.56)6個月0S率,%74.453.312個月OS率,%55.9約30*選取0-22月數據艾瑞卡?不僅顯著延長患者的總生存期，遠期生存率也獲益卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌,胃癌和食管胃結合部癌的I期臨床研究主要終點:ORR次要終點:

PFS,

OS,安全性XuJ.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.阿帕替尼,125mg/day(N=5)卡瑞利珠單抗(SHR-1210),200mgQ2W(N=15)1a期劑量爬坡n=15主要入組標準：

年齡:≥18歲組織學證實的肝癌,GC或EGJ,至少經過標準一線治療失敗至少有1個可評估病灶(根據RECIST1.1)ECOG評分:0-1分,有足夠的器官功能晚期肝癌患者,Child-Pugh肝功能評級:A級或B級(≤7分)晚期原發性肝癌(N=18)晚期胃癌和食管胃結合部癌

(N=25)N=43＋＝阿帕替尼