本資料僅供內(nèi)部人員學(xué)習(xí)使用小兒法羅培南鈉研究報(bào)告目錄兒童抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模及現(xiàn)狀010203細(xì)菌耐藥形勢(shì)分析小兒法羅培南鈉兒童抗菌藥

市場(chǎng)規(guī)模及現(xiàn)狀PARTONE2022年中國(guó)抗生素市場(chǎng)規(guī)模約為460億元人民幣，其中兒科用抗生素的市場(chǎng)份額約占15%。2023年中國(guó)兒童口服抗生素市場(chǎng)規(guī)模約80億元人民幣，注射用抗生素市場(chǎng)規(guī)模約為60億元人民幣。兒童藥品的種類占藥物總量的比例不足10%，國(guó)內(nèi)90%以上的兒童用藥為非兒童專用藥。存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏、藥品說明書不規(guī)范或缺失、兒童用藥不合理，兒童藥品短缺的現(xiàn)狀。規(guī)模及現(xiàn)狀兒童抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模及現(xiàn)狀兒童抗菌藥物臨床可使用種類少兒童抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模及現(xiàn)狀基于安全性問題，臨床兒童抗菌藥物主要使用頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類及部分青霉素類。兒童抗菌藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)磺胺類2個(gè)月以下嬰兒、新生兒禁用,主要引起黃疸和粒細(xì)胞減少;氨基糖苷類不推薦兒童使用,引起腎毒性和耳毒性,以耳毒性更為嚴(yán)重,造成兒童永久性失聰;氯霉素類早產(chǎn)兒、新生兒禁用,主要引起灰嬰綜合征,即新生兒循環(huán)系統(tǒng)衰竭;四環(huán)素類不推薦兒童使用,主要引起四環(huán)素牙和兒童骨骼發(fā)育影響;喹諾酮類18歲以下未成年人均不推薦使用,主要引起骨骼受損,限制身高,骨關(guān)節(jié)軟化變形等;林可霉素類因其在骨骼中濃度高,所以對(duì)常見細(xì)菌感染的效果一般。兒童不推薦使用抗生素類型細(xì)菌

耐藥形勢(shì)分析PARTTWO《2023年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告》監(jiān)測(cè)覆蓋全國(guó)1941所醫(yī)院（三級(jí)醫(yī)院占70.9%，二級(jí)醫(yī)院占29.1%），共分析550.8萬(wàn)株細(xì)菌，其中革蘭陽(yáng)性菌占27.6%，革蘭陰性菌占72.4%。細(xì)菌耐藥形勢(shì)分析細(xì)菌耐藥形勢(shì)分析革蘭陽(yáng)性菌耐藥?MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）?：全國(guó)平均檢出率29.1%，較2022年上升0.2%；上海市最高（44.6%），遼寧省最低（15.4%）?VRE（耐萬(wàn)古霉素腸球菌）?：糞腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率僅0.2%（北京最高為1.1%），屎腸球菌耐藥率為0.7%細(xì)菌耐藥形勢(shì)分析革蘭陰性菌耐藥?肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率10.8%（較2022年上升0.8%），上海市最高（26.2%），青海最低（0.6%）鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率55.5%（較2022年上升2.1%），河南省最高（74.2%），青海最低（28.7%）銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率16.3%（較2022年下降0.3%），北京最高（24.7%），寧夏最低（5.7%）細(xì)菌耐藥形勢(shì)分析兒童耐藥情況2023年ISPED單位共分離到58335株臨床有效菌株，革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌分別占40%和60%。前5位分離株分別是：大腸埃希菌（14.5%）、肺炎鏈球菌（12.4%）、金黃色葡萄球菌（11.8%）、流感嗜血桿菌（10.2%）和卡他莫拉菌（6.4%）?MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）?：兒童中檢出率為31.2%，高于全國(guó)平均水平（29.1%），且上海市最高達(dá)44.6%?碳青霉烯類耐藥菌：腸桿菌目細(xì)菌（CRE）：3.7%（新生兒組與非新生兒組無顯著差異）銅綠假單胞菌（CR-PA）：8.1%，新生兒組顯著高于非新生兒組（19.7%vs7.4%）鮑曼不動(dòng)桿菌（CR-AB）：30.8%，非新生兒組更高（32.1%vs23.2%）重點(diǎn)耐藥菌檢出率兒童細(xì)菌性呼吸道感染病菌：肺炎鏈球菌的占比最高流血嗜血桿菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌次之。兒童呼吸道細(xì)菌感染主要病原體2023年ISPED監(jiān)測(cè)主要鏈球菌屬細(xì)菌耐藥情況(%）小兒法羅培南PARTTHREE小兒法羅培南發(fā)展歷程2024年12月10日

濟(jì)川藥業(yè)

小兒法羅培南鈉顆粒

獲批上市，為國(guó)內(nèi)首仿國(guó)內(nèi)上市情況?仿制藥研發(fā)與BE試驗(yàn)：原研1家（菲若姆）已批1家（濟(jì)川藥業(yè)）在研1家（普洛藥業(yè)）?醫(yī)保與市場(chǎng)表現(xiàn)：該藥于2020年納入中國(guó)醫(yī)保目錄，限制用于頭孢菌素耐藥或重癥感染患兒，2024年醫(yī)保續(xù)約中進(jìn)一步明確其兒童專用藥地位2021年全國(guó)0-14歲人口為2.53億人，占全國(guó)人口17.95%。但兒童藥品目前存在品種、規(guī)格、劑型少，用藥需求未被滿足。臨床上由于缺乏兒童專用藥而不得不共用成人藥品，成人藥直接應(yīng)用于兒童，劑量不準(zhǔn)確、生物利用度改變等造成不良反應(yīng)發(fā)生率高法羅培南的藥理作用法羅培南是具青霉烯基本骨架的青霉烯類口服抗生素。它通過阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌、殺菌作用。對(duì)各種青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）具有高親和性，特別是對(duì)細(xì)菌增殖所必需的高分子PBP呈現(xiàn)高親和性。對(duì)需氧性革蘭陽(yáng)性菌、需氧性革蘭陰性菌及厭氧菌具有廣泛抗菌譜。尤其對(duì)需氧性革蘭陽(yáng)性菌中的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌，需氧性革蘭陰性菌中的枸櫞酸桿菌、腸桿菌、百日咳菌及厭氧菌中的消化鏈球菌、擬桿菌、普雷沃菌等顯示較強(qiáng)殺菌作用。對(duì)不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌抗菌活性差。臨床用于敏感菌引起的兒童下列感染淺表皮膚及皮膚組織感染、深層皮膚及皮膚組織感染、淋巴管炎、淋巴結(jié)炎、慢性皮膚化膿性疾病、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、膀胱炎、腎盂腎炎、中耳炎、鼻竇炎、牙周組織炎、猩紅熱、百日咳。青霉烯類和碳青霉烯類抗生素都具有：母核結(jié)構(gòu)是青霉烷和頭孢烯組合——決定了其有類似青霉素的強(qiáng)抗菌活性和頭孢菌素的廣泛抗菌譜。都具有共軛雙鍵——對(duì)β內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，6位α-羥乙基能提升耐β-內(nèi)酰胺酶特性。青霉烯類分組單列，不受碳青霉烯類限制；法羅培南母核是青霉素和頭孢菌素母核的組合兼具青霉素的強(qiáng)效和頭孢的廣譜，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，耐藥率更低研究證實(shí)法羅培南對(duì)許多β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，包括TEM-1、SHV-1、廣譜β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶ESBL如TEM-3和TEM-9，以及金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶（NCTC11561）。法羅培南和青霉素結(jié)合蛋白PBP相結(jié)合發(fā)揮抗菌作用，同時(shí)還具備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用。細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶能夠高效水解進(jìn)入活性口袋的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗菌藥失活。法羅培南與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合后，因其特征性結(jié)構(gòu)而難以發(fā)生水解，最終反而會(huì)滅活β-內(nèi)酰胺酶。法羅培南法羅培南難以水解Β-內(nèi)酰胺酶失活法羅培南獨(dú)特立體結(jié)構(gòu)讓水解需要的水分子無法侵入法羅培南對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、且能抑制β-內(nèi)酰胺酶，因此耐藥率低。法羅培南耐藥發(fā)生率低主要臨床分離菌種分布（前20位）（n=236510）2014H1

16種對(duì)對(duì)法羅培南敏感敏感耐藥菌排名前5位分離菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌和鮑曼不動(dòng)桿菌均對(duì)法羅培南敏感。耐藥菌排名前20位：16種菌種對(duì)法羅培南敏感。法羅培南對(duì)臨床前20位耐藥菌中有16種敏感（兒童<14歲中最流行的19A血清型中分離出的）肺炎鏈球菌的抗菌藥物敏感性分離株百分比抗菌藥MIC90(μg/ml)敏感中介耐藥法羅培南1阿莫西林/克拉維酸862335頭孢地尼>846253頭孢呋辛1646252盤尼西林4133650阿奇霉素>1636064磺胺甲唑-甲氧芐啶>822573泰利霉素19910左氧氟沙星110000在口服β-內(nèi)酰胺類藥物中，法羅培南對(duì)肺炎鏈球菌MIC90，比阿莫西林克拉維酸（35%分離株耐藥）低8倍；頭孢地尼、頭孢呋辛、阿奇霉素和磺胺甲唑-甲氧芐啶MIC90較高，耐藥發(fā)生率分別為67%、67%、71%、53%。法羅培南對(duì)肺炎鏈球菌有較高敏感性法羅培南對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA)、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌都具有良好的抗菌活性；抗菌活性高于對(duì)照品，頭孢類、喹諾酮等、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物；法羅培南對(duì)粘膜炎莫拉菌（粘膜炎布蘭漢球菌）埃希氏大腸桿菌、肺炎桿菌（肺炎克雷伯桿菌）流感嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。法羅培南對(duì)G+、G-均有較好抗菌活性瓊脂平板稀釋法（接種菌量：106CFU/spot）脆弱擬桿菌（75株*1）多形擬桿菌（64株*2）普雷沃菌屬※（74株*3）厭氧型革蘭氏陽(yáng)性球菌（75株*4）痤瘡丙酸桿菌（75株*4）法羅培南對(duì)厭氧菌如擬桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌等具有良好的抗菌活性。耐青霉素肺炎球菌（PRSP）（40株）微量液體稀釋法（接種菌量：約5×104CFU/孔）法羅培南對(duì)耐青霉素肺炎球菌（PRSP）抗菌活性優(yōu)于其他包括頭孢類等藥物。對(duì)厭氧菌、以及耐青霉素肺炎球菌活性均較好MSSA:甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；CNS:凝固酶陰性葡萄球菌；PSSP:青霉素敏感肺炎鏈球菌；PRSP:青霉素耐藥肺炎鏈球菌。

*為靜脈給藥MIC:++++=0.008~0.015mg/l；+++=0.03~0.06mg/L；++=0.12~0.25mg/l；+=0.5~1.0mg/L；+/-=2~8mg/L；-=16~64mg/l。與常見口服β-內(nèi)酰胺類抗菌藥相比，法羅培南抗菌作用更強(qiáng)在獲得批準(zhǔn)時(shí)的臨床試驗(yàn)中，共計(jì)587例中48例（8.2%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉35例（6.0%）、稀便9例（1.5%）。上市后的使用調(diào)查結(jié)果：在共計(jì)3613例中367例（10.2%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉、稀便349例（9.7%）、皮疹10例（0.3%）、嘔吐4例（0.1%），蕁麻疹3例（0.1%）。在試驗(yàn)中，未見因?yàn)榘l(fā)生腹瀉、軟便而導(dǎo)致必須終止服用本制劑的病例，在使用本制劑過程中多數(shù)情況下均可見大便性狀的改善，給藥結(jié)束后沒有出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)腹瀉的情況，所有的病例癥狀均得以恢復(fù)。另外，沒有出現(xiàn)脫水等影響到全身狀態(tài)的病例或懷疑為假膜性結(jié)腸炎的病例。數(shù)據(jù)來源：說明書上市前臨床試驗(yàn)48/587例（8.2%）上市后使用調(diào)查367/3613例（10.2%）小兒法羅培南鈉顆粒安全性優(yōu)【血藥濃度】：兒童患者于飯后口服５、10mg/kg，約1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰，半衰期約為1小時(shí)，體內(nèi)無蓄積，安全性好。【體內(nèi)分布】：口服以原型吸收，可分布于痰液、皮膚組織、扁桃體組織、上頜竇黏膜組織、女性生殖系統(tǒng)組織、眼瞼皮下組織和前列腺組織等。【血漿蛋白結(jié)合率】：89.1%，高【排泄】：主要經(jīng)腎臟排泄，其中部分以原型隨尿排泄。注意：食物不影響吸收，可以隨餐服用1藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)小兒法羅培南鈉顆粒半衰期短，體內(nèi)無蓄積，安全性好《優(yōu)先審評(píng)審批的兒童用藥品種目錄（第一批）》醫(yī)保乙類，2020年國(guó)談品種已轉(zhuǎn)常規(guī)目錄《中國(guó)兒童合理使用抗菌藥物行動(dòng)計(jì)劃2017-2020》指出，可供兒童使用的安全、有效的抗菌藥物品種較