1兒童顱咽管瘤診療規范一、概述顱咽管瘤（Craniopharyngioma，CP）是由Rathke囊或顱咽管殘存的胚胎上皮細胞化生而來，是兒童常見的顱內腫瘤，占兒童顱內腫瘤的5.6%～15%，占兒童鞍區腫瘤的54%。雖然其細胞學上為良性病變，WHOI級，但其位置深在，毗鄰視神經、垂體、下丘腦及頸內動脈系統等重要結構，全切除手術難度大，且術后可造成患者終生神經內分泌功能障礙，嚴重影響生活質量，因此稱其為“生物學惡性”腫瘤。兒童病例的發病高峰為5～15歲。病理上顱咽管瘤分為造釉細胞型和鱗狀乳頭型，兒童患者以前者為主。目前研究認為，造釉細胞型顱咽管瘤主要是由殘存于Rathke囊的上皮細胞CTNNB1基因外顯子3發生突變，導致其編碼的β-catenin不能被降解，激活經典WNT通路導致腫瘤發生；鱗狀乳頭型顱咽管瘤可能是由于殘存于結節漏斗部的Rathke囊的上皮細胞發生鱗狀化生導致，近年來BRAF基因的p.V600E突變被發現廣泛存在于鱗狀乳頭型顱咽管瘤中。二、適用范圍本規范主要適用于經臨床影像檢查及病理結果證實為2顱咽管瘤的兒童患者。三、診斷（一）臨床表現及體格檢查1.高顱壓癥狀：低齡患兒因自述困難，往往因腫瘤長期生長體積巨大或梗阻腦脊液循環引起腦積水而導致高顱壓起病，表現為頭痛、嘔吐，查體可見視乳頭水腫。2.內分泌功能障礙：表現為身材矮小、精神萎靡、面色晦暗、營養狀態差，查體可發現心率偏慢，發育落后，男童可見外生殖器發育障礙（小陰莖）；部分患兒可因垂體后葉功能障礙而出現多飲多尿。體格檢查時應詳細記錄患兒升高、體質量、精神及營養狀態、外生殖器發育情況。3.視力受損：腫瘤壓迫視覺通路可導致視野缺損、視力下降甚至完全失明，因此需進行眼科專業檢查，低齡患兒若不能配合，可囑家長粗測。4.其他：肥胖、行為變化、精神心理異常等，少有患兒因其他原因如頭部外傷行頭部影像檢查而意外發現病變。（二）輔助檢查臨床考慮顱咽管瘤的診斷時除常規術前檢查外，需完善下列內容。1.實驗室檢查（1）垂體前葉激素水平測定：皮質醇（F，上午8：00采血）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、甲狀腺功能[游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺3激素（TSH）等]、生長激素（GH）水平、胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平、性激素6項[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、孕激素（P）及18mg/L時需要進行ACTH激發實驗。（2）多飲多尿癥狀明顯患者：監測血離子水平（鉀鈉氯）、血漿滲透壓，24h尿量，24h尿游離皮質醇，尿比重、尿滲透壓及尿電解質情況。對于確診中樞性尿崩困難的患者，應行加壓素試驗，以明確是否存在中樞性尿崩癥（3）查血（必要時查腦脊液）腫瘤標記物，如甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG），以供鑒別診斷。2.影像學檢查（1）腕關節X線正位片：測骨齡，進一步了解患兒生長發育情況。（2）頭顱CT：顱咽管瘤位于鞍區，可向各個方向生長，個體差異較大。影像學上呈類圓形或分葉狀。腫瘤為囊性、實性、混合性。囊液在CT上多為低密度影。實性成分在CT上為不均勻、等或稍高密度。典型的顱咽管瘤在CT上表現為“蛋殼樣”鈣化。囊性病變T2WI大多數為高信號，部分為低信號（有角蛋白或鈣鹽結晶T1WI因其成分不同而表現為低信號（含正鐵血紅蛋白）或高信號（其他蛋白含量高）；增強后實性部分4可呈現不同程度強化。（4）其他影像檢查：如CTA、MRA、數字減影血管造影（DSA）等，評價腫瘤與血管的關系。四、鑒別診斷（一）生殖細胞腫瘤畸胎瘤、混合性生殖細胞腫瘤等于CT上亦可見鈣化，成熟性畸胎瘤其血AFP、HCG等腫瘤標記物為陰性，但其內常有脂肪等組織呈混雜密度可供鑒別；混合性生殖細胞瘤因其成分比例不同相應標記物不同程度增高，可與顱咽管瘤相（二）視路膠質瘤臨床上可表現為視力損傷，但CT上多為低密度病變，無明確鈣化；MR上T1WI為等或高信號，T2WI為高信號，增強后多均勻強化；可與顱咽管瘤相鑒別。五、治療(一)高顱壓的治療對于高顱壓癥狀明顯、精神差的患兒，需嚴密監測生命體征，積極給予甘露醇脫水治療，維持水電解質及出入量平衡，若有高顱壓腦疝征象，宜及時采取腦室或囊腫穿刺減壓，挽救生命。如能盡早手術切除病變，且患兒一般狀態較好，不提倡腫瘤切除前行腦室腹腔分流術，盡可能減少終身帶管及術后繼發感染幾率，減輕患者痛苦、減輕家庭經濟負擔。腫瘤切除術后腦積水不緩解、持續高顱壓患者，被迫選擇腦5室腹腔分流術。即使顱咽管瘤毗鄰關系復雜，完全切除手術難度大、創傷大、并發癥發生率高，手術仍是顱咽管瘤最主要的治療手段，在充分保護垂體－下丘腦功能及視路結構的前提下積極追求全切除，是保證患者長期生存的基礎。1.顯微外科手術隨著神經影像技術的不斷完善，顱咽管瘤的術前評估亦取得巨大進步。然而多數腫瘤定位及分界不清，或患者術前已存在內分泌及視功能障礙者，是否應追求腫瘤全切亦或部分切除后輔助放療尚無統一意見?；诖?，國內外學者根據腫瘤解剖位置、與視交叉關系、對三腦室底推擠的程度等對顱咽管瘤進行分型，以解釋腫瘤的位置、推測其生長模式，經顱入路（經翼點、擴大翼點等）、經顱經腦入路（經終板、胼胝體、側腦室等）均被用于腫瘤切除。顱咽管瘤手術的關鍵是腫瘤與下丘腦－垂體柄及下丘腦組織之間關系的明確與辨識。腫瘤與顱內正常結構之間存在蛛網膜、軟腦膜以及膠質反應層界面。在這些界面分離腫瘤不容易損傷正常神經組織及Willis環的細小分支血管。腫瘤的鈣化需要經過仔細的銳性分離，多數情況下只要在直視下銳性分離就能安全地全切除。盡量識別和保留垂體柄，垂體柄的保留程度直接影響到術后內分泌紊亂的發生率和6嚴重程度，術中垂體柄的辨認與保護可以作為下丘腦保護的標志性結構，應積極尋找和保護。根據術前影像學表現判斷垂體柄的位置，術中根據垂體柄與不同類型腫瘤的關系，盡可能多地或完整地保留垂體柄，可減少和減輕術后尿崩癥。2.經鼻內鏡手術近年，隨著技術的進步以及微創理念的廣泛深入，經鼻內鏡手術逐漸被推廣。鞍內型顱咽管瘤為經鼻內鏡手術（endoscopicendonasalsurgery,EES）的最佳適應證，鞍內型突破鞍隔向鞍上生長的顱咽管瘤，可采用擴大經鼻蝶入路（expandedendonasalapproach,EEA）。內鏡經鼻手術具有如下優勢：①鏡像清晰，角度廣，無死角，便于垂體–垂體柄暴露和保護，利于腫瘤全切；②神經血管結構牽拉小，術后視功能障礙、下丘腦缺血性損傷等發生率低；③鏡下直視腫瘤及毗鄰重要結構，便于及時調整手術策略?，F有多數研究表明手術切除程度與生存率存在顯著相關性，倡導初次患者進行根除切除，避免反復手術，降低手術風險；術后殘留病灶推薦輔助放療。瘤體巨大、鼻腔狹窄等患者，不能盲目追求微創而致使手術失敗、瘤體殘留。手術醫生應該根據不同分型的顱咽管瘤，在不同手術方式的優勢與代價之間進行權衡，選擇最佳預后的入路。（三）圍手術期水電解質紊亂的治療顱咽管瘤術后發生尿崩癥比例較高，兒童尿崩癥診斷標準為：尿量或飲水量＞3000mL/（m2·d）。典型過程分為73個階段：術后癥期（術后1～3d），低血鈉期（術后3～9d），長期尿崩癥期（術后7～9d之后）。應該在嚴密監測出入量和電解質的前提下，及時調整輸入量以及輸入液體的電解質比例，保持患者在手術后急性期內基本的水電解質平衡狀態。可口服或靜脈應用去氨加壓素控制尿崩癥，從小劑量起始，0.025～0.05mg/次，q8h或q12h，根據學電解質及尿量酌情調整去氨加壓素的劑量，至維持尿量及血電解質正常為宜。對于高鈉血癥，限制鈉鹽和含鈉液體輸入；動態監測血鈉水平，如果血鈉水平繼續上升，可以胃管定期注入白開水，并注意糖皮質激素的補充，必要時血液濾過；注意如果開始限尿治療，謹慎使用降血鈉治療，防止血鈉水平迅速下降導致嚴重后果。同時應監測血糖水平，若存在血糖升高，加重患者高滲狀態，可以泵入胰島素降糖。對于嚴重低鈉血癥，如血鈉低于120mmol/L,可予3%NaCl6mL/（kg·次），預期提高5mmol/L（5mEq/L）血鈉濃度。原則上第1個24h內限制血鈉上升＜10mmol/L，隨后每日血鈉上升＜8mmol/L，達到目標血鈉130～135mmol/L。（四）圍手術期內分泌替代治療顱咽管瘤圍手術期應該重點關注糖皮質激素的應用，術前應該根據皮質醇檢測結果決定是否進行替代治療,具體實g/dL）提示腎上腺皮質功能減退（adrenalinsufficiency，8），或60min時峰值血皮質醇水平＜180μg/L（18μg/dLnmoL/L）時提示AI。手術當天至術后3d，考慮應激狀態，可予氫化可的松，每日劑量為50mg/m2，分兩次靜脈輸注，監測尿量和電解質水平。術后第3～5d，根據患者的一般狀態、食欲、血壓、血鈉，靜脈輸注或口服氫化可的松減量至每日25mg/m210mg/（m2·d）。手術當天或術后第1d，可給予甲狀腺激素12.5～25μg/d，3d后根據復查甲狀腺功能調整替代補充用量，此后，至少每周復查1次以調整用藥。（五）顱咽管瘤的其他治療由于顱咽管瘤常常累及三腦室前部，周邊下丘腦等結構功能重要，部分腫瘤與周邊重要結構關系密切，為保護重要結構，可能導致部分腫瘤殘存，這部分患者近期復發率高達50%，遠期復發難免。因此，放射治療（三維適形分割放療、以及博來霉素等）、干擾素治療等可作為延緩復發的治療手段。但是這些姑息性治療方法的遠期療效仍需進一步研究與放療可延緩顱咽管瘤的復發，短期內控制腫瘤具有一定的療效。對于多次復發、不能根治或難以耐受手術的患者可進行放射治療。放射治療可能引起腫瘤周圍的下丘腦、視交9叉、腺垂體、垂體柄等相鄰部位及額葉的損傷，故治療后患者可出現垂體功能低下表現以及記憶力減退等癥狀，同時會加重腫瘤與周圍組織結構粘連，給再次手術帶來困難。兒童顱咽管瘤患者，在充分告知家長不良反應的前提下，放療可以作為一種延長生存期的治療手段。Ommaya囊置入并同位素放療是一種治療囊性顱咽管瘤的方法，對于一些不愿意接受手術的兒童患者，可以通過置入Ommaya囊來推遲接受手術治療。接受Ommaya囊植入并不影響遠期的預后，但可以有效推遲手術時間。要注意的是囊液會刺激周圍組織形成肉芽，這樣會導致引流管的各個洞口周圍有很多組織包繞引流管生長，有的甚至長入引流管的引流口內，加大了手術切除的難度，術者需要特別注意這種情六、長期激素替代治療及隨訪顱咽管瘤存在內分泌障礙是普遍現象，兒童患者的生長發育問題更加復雜，應該重視術后的長期激素替代治療及隨可依照上述內容應用靜脈或口服去氨加壓素。但長期過量不恰當使用ADH藥物會導致稀釋性低鈉血癥，應注意定期復查血電解質。術后1個月內每周檢查血電解質水平。術后1～6個月每個月檢查電解質和肌酐水平（必要時加強監測頻率）。根據血漿滲透壓和血鈉濃度以調整合適的劑量和給藥（二）糖皮質激素的補充對于腎上腺皮質激素分泌不足的患者首選氫化可的松進行替代治療，劑量為5～10mg/（m2·d分2～3次服藥。應該使用最小劑量的糖皮質激素模擬皮質醇生理分泌節律進行用藥，50%～60%劑量在白天給藥，使患者皮質醇水平達到正常值。劑量調整主要依據臨床經驗及調整后患者是否出現新發或癥狀緩解，不合理的提升糖皮質激素劑量也容易導致腎上腺危象的發生。建議對甲狀腺激素缺乏的患者使用左旋甲狀腺素（L-T4）治療。應先排除中樞性腎上腺低能癥后再使用，以免出現腎上腺危象。甲狀腺素補充建議從低劑量12.5μg開始，根據甲功結果酌情調整用量，使FT4逐漸升高到正常范圍的中值水平。不應根據TSH水平調整藥量。（四）生長激素補充生理劑量的生長激素，不會促進腫瘤復發，但過程中應定期（3～6個月）復查鞍區MRI。對于骨骺未閉合的兒童，生理劑量0.07IU/（kg·d）～0.1IU/（kg·d）的生長激素，有助于身高增加，同時改善機體物質代謝，減少腹部脂肪，治療效果良好。治療期間，應監測身高增長幅度、甲狀腺激素、血糖、IGF-1水平和骨齡，注意監測顱內高壓、股骨頭骨骺滑脫、脊柱側凸等副反應。在替代治療的過程中，甲狀腺激素的劑量往往需要增加。IGF-1的水平升高到相應生物年齡（最好是骨齡）階段的正常值范圍內為宜。（五）性激素的補充為推遲患兒骨骺閉合而獲得更好的最終身高，應該在女童12～13歲，男童14～15歲開始補充少量性激素。男童在除外禁忌證（紅細胞增多癥、嚴重睡眠呼吸暫停、前列腺癌）后，應根據年齡、癥狀和可能的合并癥調整睪酮劑量，使血漿睪酮水平盡量接近正常值。我國常應用十一酸睪酮口服制劑，從40mg/d劑量開始誘導發育，以后逐漸加量至120mg/d。睪酮替代治療期間，應通過檢測男性胡須生長，肌肉質量及力量，血紅蛋白，紅細胞計數及血細胞比容，血脂，前列腺特異性抗原PSA水平及前列腺體積，骨量來評估療效。乳腺癌與前列腺癌患者，血細胞比容＞50%，未經治療的嚴重的呼吸睡眠暫停綜合征，嚴重的下尿道梗阻以及嚴重的心功能衰竭是睪酮替代治療的禁忌證。除睪酮替代以外，利用GnRH輸注泵進行皮下脈沖式給藥模擬生理分泌，或人絨毛膜促性腺激素（HCG）及FSH聯合應用，對于促進睪丸發育及生精均有較好的效果。女性可用雌孕激素序貫替代治療，保持女性體態和月經來潮，最常用的替代療法為口服雌二醇（2mg/d）。對于子宮結構完整的患者，還需要在每月初的10～12d內加用甲孕酮10mg/d，避免子宮內膜過度增生增加子宮癌變風險。雌