ISO17025/ISO9001/ISO14001/HSF程序文件范例文件名稱：實驗室OOS調查程序生效日期：2022-02-21文件編號：頁數/4生效版本：A0文件制修訂記錄NO制/修訂日期修訂編號制/修訂內容版本頁次12022-02-21-新制訂A0核準審核制訂0.目的本SOP規范了調查實驗室OOS檢驗結果的步驟及正確的處理方法。1.范圍1.1本范圍適用于以下相關內容A.任何時候發生的超出質量標準的情況B.原料、成品檢測中發生的OOS情況，這些檢測包括成品、原料的放行，穩定性考察，工藝驗證，產品投訴復查等C.包括任何化學或物理性質的檢查1.2本規程不適用于以下情況,但推薦按OOS情況記錄，不采用隨后的調查流程。研發過程中的加速實驗或破壞性實驗，在這種情況下OOS是可預期和接受的。不適用于生產中的中間過程控制檢驗.2.職責2.1每個部門都有責任參與OOS情況的調查，質量保證部負責批準實驗室OOS的檢查調查過程及結果。2.2分析員的責任：分析員必須關注任何潛在的可能引起OOS情況的問題；分析員必須確保所用的儀器已被正確的校驗并符合實驗要求；分析員應確保所有系統適用性要求能滿足；分析員應盡可能保存原始樣品直到分析結果被認為可以接受；一旦發生OOS檢驗結果應及時填寫“OOS登記表”，并匯報主管經理，同時匯同主管經理進行調查。2.3相應主管責任：負責制定實驗室檢驗過程調查的行動計劃，完成檢驗調查表的相關部分。2.4采購人員及其它相關部門責任：負責擴展性調查3.術語3.1OOS結果：即超規格結果（OOS：Out-Of-Specification），是指在檢驗中產生的不符合現行質量標準中規格要求的結果。3.2原始樣品：首次取樣的用于實驗室檢驗的樣品。它包括原始的測試溶液或初級制備物。3.3原始測定值：未形成檢驗結果之前，按照規定的檢驗方法得到的被檢樣品最初的所有檢驗數據。3.4實驗室誤差：分析過程中一步或多步不正確的操作造成的誤差以及明顯的實驗室問題造成的，如儀器故障。3.5過程誤差：生產過程中不正確的行為或操作造成的誤差，以及生產設備的故障或由于進行設備、工藝等變更造成的過程誤差。3.6“超限趨勢”結果：檢驗結果依然符合質量標準，但與前期大量實驗結果相比較或在穩定性早期考察時間點都呈現出有超出限度的趨勢。4.調查步驟及評估4.1調查的目的：一旦發生OOS結果，相關人員應按規定程序展開調查，調查目的是確認OOS發生的原因。調查應當是全面的、及時的、不帶任何偏見并被完整記錄，書面調查報告應包括調查結果及改進措施。實驗室調查的目的是為了證實或否定原始的OOS實驗結果，對于4.2項的調查應在原始實驗結果產生的24小時內完成。在某些情況下OOS結果是可以預期和接受的，如加速實驗或破壞性實驗，這時并不需要進行調查重新檢驗，但應進行記錄和說明。實驗員在確認分析結果符合質量標準之前不得丟棄樣品原液和標準液，一旦發生不在預期范圍的實驗結果并且沒有明顯的解釋時，實驗員應保留樣品原液和標準液的同時填寫“OOS登記表”并通知主管，針對分析結果準確性的評估應立即開展起來。調查人員應包括相關的實驗員及相關主管，如有必要相關的專業人員亦加入調查。4.2實驗室調查：如果在OOS發生之前已發現有明顯的操作失誤，如樣品濺出或轉移稀釋錯誤，實驗員應立即在檢驗記錄中記錄所發生的情況，并由主管批準后，申請新的原始檢驗記錄填寫復檢結果，兩份檢驗記錄均應附在檢驗批記錄中，此種情況不認為是OOS發生。如果實驗中發現系統適用性實驗或標準進樣精確度實驗以及其它有限度要求的參數失敗的情況，實驗員停止使用此方法同時向主管匯報并保留所有原始數據，主管根據情況進行調查。實驗室主管在收到“OOS登記表”后立即展開調查并應填寫“OOS檢驗結果調查表”，一般可以按以下步驟調查：A、使用的方法來源B、使用的檢驗方法是否驗證并被批準。C、與實驗員討論分析方法，確保實驗員了解并正確執行分析方法。D、檢查所有原始數據，包括計算、色譜圖、光譜圖，確認是否有反?，F象。E、檢查實驗操作步驟，包括樣品的稱重、制備、轉移、測試的各個環節。F、確認儀器的性能及保證處于校驗合格期內。G、檢查使用的對照品、試劑是否符合方法的要求并在有效期內。H、與取樣人員和放行人員進行討論，取樣工具、樣品袋是否有問題，取樣是否有污染的可能性，分析物料均勻性及取樣是否有代表性。I、記錄所有調查和評估結果，并及時提供調查報告給QA。在實驗室調查中對保留的樣品原液的檢查對加快調查的進程有非常大的作用，所以該檢查可作為實驗室調查的一部分。調查中每一過程被完整記錄非常重要。實驗室主管不僅對每個實驗結果進行確認，而且應評估OOS檢驗結果對整個質量保證環節的影響。頻繁的錯誤可能是實驗室缺乏良好管理的表現。如果確認是實驗室誤差導致OOS結果，誤差原因應被清楚的表明。再測試的樣品數應與原測試要求一致，并用再測試結果代替原結果，同時調查也應擴大到其它采用類似條件進行檢驗的其它產品。糾偏措施應及時開展以保證潛在的同樣的錯誤不再發生，糾偏措施應被完整記錄。4.3實驗室調查結果的評估：OOS調查中，可以采取以下幾種方法，包括再測試、再取樣測試、平均化和偏離度測試。4.3.1再測試：如果在以上實驗室調查過程中，沒有發現實驗室誤差和取樣偏差，可以進行再測試。再測試的樣品應當是產生OOS結果的原物質。如果是液體，包括原物質的濃溶液或從濃溶液得到的稀釋液；如果是固體，可以是原物質均勻混合后的另一份稱重的樣品。再測次數至少為5次。再測試由另外的分析人員進行。如果再測試結果明確表明OOS是實驗室誤差造成的，那么再測試結果可以被接受。原測試結果應被保留，并有一份報告對誤差的原因做出解釋，這些資料應一同保存在檢驗批記錄中。在再測試的同時，可以對一個已有明確質量確認的參照樣品進行對比測試，此測試可以用來驗證所用試劑或測試系統是否存在問題。4.3.2再取樣測試：再取樣測試是指在同一批號的產品中重新取樣檢測。再取樣測試必須是在證據證明原取樣沒有代表性或送檢樣品已用完的情況下進行，如原物質或原溶液配制錯誤，不能代表本批產品。再取樣方法必須原取樣方法一致，除非調查顯示原取樣方法有誤，那么要建立一個正確的新的取樣方法，并需要驗證和記錄。如果是取樣錯誤，那么還應考慮錯誤的取樣方法是否對其它按同樣取樣方式取樣的樣品產生影響。再取樣測試一般平行測定六份。如果再取樣測試的確表明OOS是實驗室誤差或取樣誤差造成，那么再取樣測試結果可以被接受。原測試結果被保留，并有一份報告對誤差的原因作出解釋，這些資料都應保存在檢驗批記錄中。4.3.3平均化：平均測試結果是一種有效的方法，但必須根據樣品情況及平均的目的來使用。如果樣品被證明是均勻的，使用平均值可以顯示更準確的結果。盲目平均可能造成單個測試結果的差異性被掩蓋，因此，除非特定的方法要求或有充分的調查證明，所有單個測試結果都應被匯報。平均會減弱樣品不同部分的差異性。在要求測定樣品內部差異性的實驗中，單個測定結果應被匯報。4.3.4偏離度測試：在一個有效的方法獲得的一系列數據中可能會有一個值明顯的不同，這個值被認為統計上的偏離。這個偏離可能是規定的測試方法偏差或樣品間的差異造成的。偏離度測試是利用統計學方法對偏離數據進行判斷。驗證過的化學測試的可變性相對較小，如果同時認為樣品是均勻的話，那么偏離測試只是對測試和再測試的數據進行統計分析，它不能對偏離產生的原因進行判斷因此也不能據此判定數據的無效。偏離度實驗只能和其它數據一起作為評價的一部分。4.4擴展性調查：如果實驗室調查并不能證明是實驗室誤差造成OOS的結果而且測試數據是正確的，那么應該進行一個大規模擴展性的OOS產生根源的調查。調查的目的是發現OOS結果的根源。結果的偏差可能意味著生產，取樣中或未能發現的實驗室偏差的問題。調查應由QA負責批準并有相關人員的參與，包括生產部、研發部、采購部、工程安全部等。所有可能的潛在的問題和相關的記錄、文件都應被全面的調查來尋找OOS產生的原因。調查應在20個工作日內完成，超過此期限應有明確的解釋和記錄。擴展性調查應當是及時、全面，并被完整的記錄，一般應包括以下方面：A.展開調查的原因。B.生產過程中可能導致問題發生的環節。C.批記錄的完整復查，包括配方、生產方法、設備、中控檢驗結果到原材料、內包裝材料等。D.對以前的生產批記錄進行回顧，看是否有同樣問題產生過。E.環境監控結果。F.原料的儲存與供應商的調查。G.糾正措施?；仡櫺园▽ζ渌a品或其它批號同類產品影響性分析，它還包括對正在調查的該批物料之后所生產的物料的糾正措施、包括相關人員的意見、簽名，任何已經被調查的物料的再使用情況.在完成對結果進行評估、對批質量進行判定以及作出放行的決定后，調查可以下結論了。如果該批被判定不合格，需要進一步調查并糾偏。4.5調查的結論：OOS結果并不意味著不合格，而是應認真調查，將各種調查結果匯總后作出放行或報廢的決定。4.5.1如果OOS結果被確認為生產中操作錯誤或工藝問題（即過程誤差）所致，那么必須同時考慮到是否有可能影響其它批號的產品，調查應考慮并決定包括技術培訓，工藝再驗證在內的糾正措施，任何與工藝相關的糾正措施必須考慮變更控制程序，并由相關部門批準。如果證實OOS為工藝錯誤或生產中操作錯誤，只有在考慮了所有關鍵因素，并證明該偏差可以忽略的情況下，才可以做出合格放行的決定。如果OOS調查未能找出問題的原因，OOS的結果應被保留在記錄中并全面考慮該批產品的處理措施。超出質量標準的產品均按不合格處理4.6OOS檢驗結果登記表和調查表的填寫：附錄一和附錄二分別是“OOS登記表”和“OOS檢驗結果調查表”，相關的實驗員與實驗室主管負責按規定程序執行并真實準確的填寫本表，QA&QC負責人或相應的授權人負責批準，所有的表格應編號并隨檢驗批記錄一同保留。4.7穩定性考察中的OOS處理：對于在新產品開發或穩定性測試中（包括長期、加速或破壞性）出現的OOS的情況，首先應對其情況進行記錄