基因診斷第一人——簡悅威主講：彭臻菲2023年福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》課程思政第一節(jié)分子病分子病是由遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。包括血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。一、血紅蛋白病血紅蛋白病即血紅蛋白（Hb）分子異常所導(dǎo)致的疾病統(tǒng)稱。血紅蛋白病可分為Hb變異體和地中海貧血兩類。最常見的Hb變異體為鐮狀細(xì)胞貧血，是一種常見于非洲和地中海地區(qū)的常染色體隱性遺傳病，分子病因是組成Hb的β-珠蛋白基因的第6位密碼子發(fā)生了單堿基置換突變，使β-多肽鏈該位置的谷氨酸突變?yōu)槔i氨酸，患者的正常橢圓形紅細(xì)胞變形為異常的鐮刀狀。鐮狀細(xì)胞引起血液黏性增加，易使毛細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至環(huán)死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時，鐮狀細(xì)胞在通過狹窄的毛細(xì)血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，從而造成溶血性貧血。一、血紅蛋白病血紅蛋白病即血紅蛋白（Hb）分子異常所導(dǎo)致的疾病統(tǒng)稱。血紅蛋白病可分為Hb變異體和地中海貧血兩類。地中海貧血的特征是α-或β-珠蛋白肽鏈合成量的降低，導(dǎo)致Hb四聚體的不平衡，在臨床上表現(xiàn)為溶血性貧血。α-地中海貧血主要見于熱帶和亞熱帶地區(qū)，β-地中海貧血則高發(fā)于地中海沿岸國家，在我國主要見于長江以南。二、分子診斷基因診斷也可稱為分子診斷，是利用分子生物學(xué)技術(shù)，檢測體內(nèi)DNA或RNA在結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平上的變化，從而對疾病做出診斷。基因診斷可以直接從基因型推斷表型，越過產(chǎn)物（酶或者蛋白質(zhì)）直接檢測基因最終做出診斷。基因診斷可以對遺傳病患者做出臨癥診斷，可以在發(fā)病前做出癥狀前診斷，還可以對有遺傳病風(fēng)險的胎兒/胚胎做出產(chǎn)前/植入前診斷。二、分子診斷分子診斷分析的方法已發(fā)展多達(dá)數(shù)類，包括：①DNA雜交；②基因限制酶酶譜分析；③RFLP連鎖分析；④RNA雜交；⑤PCR體外擴(kuò)增；⑥qPCR；⑦FISH；⑧DNA測序；⑨生物芯片技術(shù)；⑩蛋白質(zhì)印跡等。傳統(tǒng)的基因診斷（DNA診斷）發(fā)展到更全面的分子診斷（DNA診斷、RNA診斷和蛋白質(zhì)診斷），并產(chǎn)生了從源頭上阻斷疾病基因遺傳的植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）技術(shù)。知識鏈接：簡悅威簡悅威，基因診斷的第一人，1936年6月11日出生于香港。1964年，簡悅威到加拿大的麥吉爾大學(xué)附屬醫(yī)院深造，遇到了他的第1個地中海貧血癥患者。知識鏈接：簡悅威1970年，簡悅威成為哈佛醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)的助理教授，同時還進(jìn)入波士頓兒童醫(yī)院，開始了對地中海貧血的系統(tǒng)研究。簡悅威的研究確定了地中海貧血的各種類型，推動了該病的研究進(jìn)展。1974年，簡悅威發(fā)現(xiàn)在地中海貧血新生兒患者血液中存在α-珠蛋白的缺失，他推測可能是基因的結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致的。于是他們應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄酶獲得了α-珠蛋白的cDNA，并使用該cDNA對地中海貧血患者的DNA進(jìn)行雜交，發(fā)現(xiàn)其基因確實存在缺失。知識鏈接：簡悅威1976年，簡悅威等揭示了鐮狀細(xì)胞貧血的限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性（RFLP）現(xiàn)象，并將此DNA檢測技術(shù)應(yīng)用于基因診斷與產(chǎn)前診斷。這些原創(chuàng)性的研究工作促進(jìn)了基因診斷學(xué)這一新領(lǐng)域的誕生，簡悅威成為分子診斷的第一人，榮獲了僅次于諾貝爾獎的拉斯克獎（1991），這是當(dāng)年全球唯一的獲獎人。簡悅威也是細(xì)胞特異性基因轉(zhuǎn)移的創(chuàng)始人，他的實驗室采用紅細(xì)胞生成素多肽與反轉(zhuǎn)錄病毒載體外殼蛋白組成嵌合蛋白，從而首先實現(xiàn)了紅細(xì)胞特異性基因轉(zhuǎn)移，受到國際基因治療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。知識鏈接：簡悅威1991年，拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎對其的頒獎詞是：簡悅威對遺傳病認(rèn)識有杰出貢獻(xiàn)，特別是他將重組DNA技術(shù)應(yīng)用于產(chǎn)前和預(yù)測性診斷方面。然而他本人多年后在回顧奮斗過程時，輕描淡寫地說：“路，就是這么走過來了，沒什么特別。”簡悅威心無旁騖、專心致志，將科研種種艱辛視作平常，當(dāng)成樂趣，終成一代大家。知識鏈接：簡悅威啟示錄1、華人科學(xué)家簡悅威在基因診斷方面作出杰出的貢獻(xiàn)鼓勵同學(xué)們在學(xué)習(xí)《單基因病》的同時，學(xué)習(xí)基因診斷的發(fā)展歷史，增強(qiáng)同學(xué)們的民族自豪感。知識鏈接：簡悅威啟示錄2、努力不懈、不言放棄正是成功之道簡悅威至今依然活躍在基因