細菌性腦膜炎治療指南

PracticeGuidelinesfortheManagement

ofBacterialMeningitis美國感染性疾病協會（IDSA）制訂2004年發表目的OBJECTIVES：制訂本指南的目的是為臨床醫師提供診斷和治療細菌性腦膜炎的建議。Theobjectiveofthesepracticeguidelinesistoprovideclinicianswithrecommendationsforthediagnosisandtreatmentofbacterialmeningitis.出現如下癥狀和體征時要警惕腦膜炎病史：有上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、顱腦外傷或神經外科手術等病史。癥狀：頭痛、發熱、惡心、嘔吐、頸項強直、逐漸出現意識障礙，新生兒及嬰幼兒癲癇。體征：神經系統體檢表現為頸項強直、視盤水腫。但局灶性神經癥狀較少見。懷疑細菌性腦膜炎嬰幼兒患者處理步驟懷疑細菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經功能缺陷、CSF分流、腦積水、創傷等有關的疾病，神經外科術后并發癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養和立即腰穿立即血培養地塞米松+經驗抗菌治療地塞米松+經驗抗菌治療頭部CT檢查結果陰性CSF結果支持細菌性腦膜炎做腰穿是根據培養及藥敏結果繼續治療懷疑細菌性腦膜炎成人患者處理步驟懷疑細菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經功能缺陷、CSF分流、腦積水、創傷等有關的疾病，神經外科術后并發癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養和立即腰穿立即血培養地塞米松+經驗抗菌治療地塞米松+經驗抗菌治療頭部CT檢查結果陰性CSF結果支持細菌性腦膜炎做腰穿是CSF革蘭染色陽性地塞米松+經驗抗菌治療地塞米松+針對性抗菌治療否是一旦懷疑是急性細菌性腦膜炎，必須及時采血送細菌培養，同時立即做腰穿，看CSF檢查結果是否支持臨床診斷。部分病人，懷疑細菌性腦膜炎，但無法立即執行腰穿以幫助診斷（不能取得CSF），醫生考慮其臨床癥狀與中樞神經系統器質性損傷或者引起顱內壓升高的其他原因相關，因此腰穿前先做頭部CT檢查。那些先做CT檢查或因其它原因而推遲腰穿的病人，可能會經過較長時間才能確診細菌性腦膜炎并開始適當的治療。這些病人，在做腰穿前或送去做CT檢查前，應先取血做細菌培養并立即給予抗菌藥物和其它輔助治療。如果病人確實是急性細菌性腦膜炎，延誤治療會使發生后遺癥和死亡的可能性增加。經驗抗菌治療可根據患者的年齡及其它各種易感因素選擇。腰穿前給予抗菌治療使CSF細菌培養和革蘭氏染色結果陽性率降低，但是治療前的血培養和CSF結果（如升高的白細胞數，降低的糖濃度，升高的蛋白濃度）將為診斷細菌性腦膜炎提供依據。當CSF檢查進行后，如果CSF革蘭染色為陽性，那么成年患者即可開始針對性抗感染治療。1月齡以上的細菌性腦膜炎患兒，在等待檢驗結果期間，可經驗給予萬古霉素聯合頭孢曲松或頭孢噻肟；因為CSF革蘭染色的結果有賴于看涂片的實驗員的專業經驗，有些專家也將這一方案用于成年細菌性腦膜炎患者的經驗治療。CSF革蘭染色結果陽性時可能需修改方案，在這2種藥物基礎上聯合其它藥物，例如，CSF涂片發現革蘭陰性桿菌時可聯合氨芐西林。如果革蘭染色結果是陰性的，則根據患者的年齡和易感因素選擇給予經驗抗菌治療。CSF送檢的建議和好的做法

Recommendationsandgoodpracticepoints腦脊液應當在采集后立即分析（即<1h）。如果需要存放用于以后檢測，要保存于4–8℃（短期）或－20℃（長期）。只有蛋白成分和RNA（經過適當的制備）可以在儲存的腦脊液中檢測。腦脊液分裝和儲存的建議是：12ml腦脊液應當分裝到3－4個無菌管中。分裝前腦脊液不能沉淀，這很重要。某些病原體，如結核分枝桿菌、真菌或寄生蟲的檢測需要更多腦脊液（10–15ml）。常用腦脊液的檢查項目：進行白細胞計數、生化檢查、蛋白濃度、CSF抗菌藥物濃度測定。FrequentsamplingofCSFpermitsmeasurementofleukocytesandchemicalparametersandprotectionandquantitationoftherelativepenetrationofantimicrobialagentsintoCSF哪些特定的CSF診斷試驗可用于確定細菌性腦膜炎致病菌

WhatSpecificCSFDiagnosticTestsShouldBeUsed

toDeterminetheBacterialEtiologyofMeningitis?細菌性腦膜炎的診斷依賴于腰穿后CSF的各項檢查。開放的顱內壓一般在200~500mm水柱之間，患急性細菌性腦膜炎的新生兒、嬰幼兒和兒童則略低一些。CSF渾濁，與其含有WBC、RBC、細菌及（或）蛋白質相關。未經治療的細菌性腦膜炎患者，WBC計數升高，一般在1000~5000個/mm3范圍內，有時這個范圍可能更廣（低于100或高于10000個/mm3）。細菌性腦膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒細胞為主，占80%~95%之間，急性細菌性腦膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴細胞為主（淋巴細胞或單核細胞>50%）。大約50%~60%的病人CSF中糖濃度<40mg/dl；年齡>2個月患兒，其CSF糖濃度與血糖濃度之比≤0.4，診斷細菌性腦膜炎的敏感性為80%，診斷特異性為98%。因為新生兒期CSF糖濃度與血糖濃度比值較高，因此在這組人群中比率≤0.6時定為異常。幾乎所有細菌性腦膜炎患者CSF蛋白濃度都是升高的。未給予抗菌治療的患者其CSF細菌培養結果陽性率為70%~85%，培養鑒定致病菌常需48小時。因此，可以考慮其它快速診斷致病菌的檢測方法。WhatLaboratoryTestingMayBeHelpfulinDistinguishing

BacterialfromViralMeningitis?在一項422例急性細菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎分析研究中，當CSF糖濃度<34mg/dl，與血糖之比＜0.23，CSF蛋白濃度>220mg/dl，白細胞計數＞2000個/mm3或中性粒細胞＞1180個/mm3時，細菌性腦膜炎比病毒性腦膜炎的可能性更大，有≥99%的肯定性。HowQuicklyShouldAntimicrobialTherapyBeAdministered

toPatientswithSuspectedBacterialMeningitis?關于細菌性腦膜炎患者抗菌藥物的應用時間與臨床預后的關系，沒有前瞻性臨床研究。倫理不允許在臨床研究中設計這樣的試驗——故意延誤患者的抗菌治療而評估其預后。一些研究結果表明，不良預后與開始抗菌治療前CSF中存在大量抗原或大量微生物有關，給予抗菌治療24小時后CSF中細菌仍未清除是產生神經系統后遺癥的一個高危因素。延誤抗菌治療可能與臨床轉歸差有直接關系，在此基礎上，如果醫生對細菌性腦膜炎患者未能及時診治，可認為醫生治療失當。多項資料表明，給予抗菌治療阻止病情進一步惡化可改善預后。對于懷疑或已證實的細菌性腦膜炎患者，什么時機給予抗菌治療呢？關鍵在于在患者臨床癥狀惡化到非常嚴重的程度之前給予抗菌治療，否則，即使患者得到了適當的抗菌治療也很難完全康復。總體來講，細菌性腦膜炎是神經病學急癥，一旦診斷考慮是這種疾病，應盡早給予適當的治療。WhatSpecificAntimicrobialAgentsShouldBeUsed

inPatientswithSuspectedorProvenBacterialMeningitis?一旦CSF檢查結果支持細菌性腦膜炎，就應開始抗菌治療。CSF革蘭染色確定出致病菌后，給予針對性抗菌治療（見表3）。如前所述，萬古霉素聯合頭孢曲松或頭孢噻肟的經驗治療，常用于疑為細菌性腦膜炎的嬰幼兒患者，也有些專家推薦用于成人。當腰穿延遲時（如送去做頭部CT的患者），或當革蘭氏染色陰性時，給予經驗抗菌治療（見表4）

。不論是針對性治療還是經驗治療，當前病原菌對抗菌藥物的敏感性為選擇用藥的重要依據。開始治療前，必須考慮細菌的耐藥的問題。針對性抗菌藥物和劑量分別見表5和表6。萬古霉素Vancomycin：有人評估過萬古霉素用于治療耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎的療效。一項致病菌均為對青霉素中敏的肺炎鏈球菌腦膜炎研究中，用萬古霉素治療后有4例失敗。然而在這項研究中萬古霉素的用量（15mg/kg/d）低于標準推薦用量。在此項研究中，其它14例用頭孢曲松治療者無一失敗。同時應用地塞米松使炎癥反應減輕，從而使萬古霉素進入CSF的量減少，可能與治療效果差有關。在這些結果的基礎上，如果致病菌對其它藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等），則不推薦應用萬古霉素。即使對青霉素和頭孢菌素高度耐藥的細菌，應用萬古霉素時要聯合一個三代頭孢，不能單獨應用萬古霉素。用萬古霉素治療細菌性腦膜炎時，血漿谷濃度應維持在15～20ng/ml。如果靜脈給藥效果不好，可考慮使用萬古霉素鞘內注射。利福平Rifampin：利福平有很好的CSF穿透性，體外對多種腦膜炎致病菌有活性，使其成為治療細菌性腦膜炎的一個重要選擇。但是，利福平單獨應用時會很快產生耐藥性，因此必須和其它抗菌藥聯合應用。目前，應用利福平治療細菌性腦膜炎的臨床資料很少，但一些權威會應用利福平聯合三代頭孢，±萬古霉素，來治療對青霉素或頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎。只有當應用其它抗菌藥臨床效果不好或殺菌速度慢，而且致病菌對利福平敏感時，才聯合利福平。CSF分流術后葡萄球菌感染患者可使用萬古霉素聯合利福平，尤其是不能拔管的患者。氟喹諾酮類Fluoroquinolones：這些藥物（如加替沙星或莫西沙星）只能做為細菌性腦膜炎的替代治療藥物。僅當患兒對標準治療無效時可考慮應用。新生兒Neonates僅1篇已發表的試驗評估了地塞米松對新生兒細菌性腦膜炎的作用。這個隨機的（但不是安慰劑對照的）試驗對象是52例足月新生兒，在應用第一劑抗菌藥物前10～15分鐘給予地塞米松。治療組死亡率為22%，對照組為28%（P=0.87）。在以后的2年隨訪檢查中，地塞米松治療組出現中樞后遺癥為30%，對照組為39%。這項研究規模小且說服力不足。目前，新生兒細菌性腦膜炎是否應用地塞米松的資料尚不充分。（C-Ⅰ）嬰幼兒Infantsandchildren強烈建議B型流感嗜血桿菌腦膜炎患兒應用地塞米松（A-Ⅰ）。地塞米松應在給抗菌藥前10～20分鐘應用，或者至少同時應用，用量為0.15mg/kg，q6h，2～4d。對已應用抗菌藥的患兒則不必給予地塞米松，因為此時用藥未必能改善預后（A-1）。肺炎球菌腦膜炎患兒，是否使用地塞米松尚有爭議。成人adults推薦懷疑或證實有肺炎球菌腦膜炎的成年患者應使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，2～4d，在抗菌藥第1次給藥前10～20分鐘用藥，或者至少同時應用）（A-1）。我們推薦所有肺炎鏈球菌腦膜炎患者均使用地塞米松。但已接受抗菌治療的成年患者則不必再用地塞米松，因為此時應用地塞米松未必改善預后。其它致病菌引起的腦膜炎是否使用地塞米松的資料尚不充分。CSF分流術后繼發細菌性腦膜炎，是否需要腦室內注射給藥？CSF分流術后感染的治療方法報道了很多種，但還沒有一項隨機、回顧性研究。CSF分流術后感染的抗菌治療原則一般與治療急性細菌性腦膜炎是一樣的。然而，對分流術后感染難于徹底清除或不宜拔管的患者，有必要通過腦室穿刺或分流器儲液池直接把抗菌藥注入腦室。美國食品藥品監管局未批準任何抗菌藥物用于腦室內注射，適應癥也無法確切定義。腦室內注射抗菌藥經驗使用劑量見表7，劑量和給藥間隔根據藥物CSF濃度調整。如果患者分流術后的感染來自分流器（而非細菌的血性傳播），拔管是否是最佳治療方法？何時重新植管？CSF分流術后感染的最佳治療方法應是拔管（包括顱內和部分皮下引流管），同時給予適當的抗菌治療。分流術后感染引起的腦室炎在置外引流管后好轉得更快些，并且引流管的存在可繼續治療腦積水，直至清除感染。如果體內引流管不拔除則治愈率很低，因為許多致病菌都可以粘附在這些假體上，從而在抗菌治療中存活下來。分流管再植入的時間取決于致病菌的種類、置外引流管后CSF細菌培養結果并據此確定的感染嚴重程度，有時也取決于CSF生化結果。如果患者致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌，CSF常規正常，置外引流管后CS